Samenvatting farmacologie deel 4 - prof. Casteels

DIURETICA

1. KOOLZUURANHYDRASE-INHIBITOREN
Product: acetazolamide (afgeleid van sulfanilamide)


1.1. WERKING
Koolzuuranhydrase (CA) speelt een sleutelrol in de absorptie van NaHCO3
- Aanwezig in nefron, oog, CZS, pancreas, RBC
- Hoogste concentratie CA vinden we thv het luminale membraan in de proximale tubulus
- Basolaterale membraan: Na+-gradiënt door Na+/HCO3-cotransporter (Na+ en HCO3 naar interstitium)
- Apicale membraan: Na+/H+-uitwisselaar (Na+ intracellulair, H+ naar buiten, lumen)
o Lumen: H+ + HCO3- (gefilterd)  H2CO3 (CA) H2O + CO2
o CO2 en H2O diffunderen naar intracellulair (CA) H2CO3-  H+ + HCO3-
o CA zijn essentieel voor bicarbonaatreabsorptie in de PT
Koolzuuranhydrase-inhibitoren (CA-I)
- Inhibitie H2CO3  H2O + CO2 in lumen
- Inhibitie H2O + CO2  H2CO3 intracellulair
 Netto-effect:
- minder transport van NaHCO3 van lumen naar interstitium (minder
totale H2CO3, buffercapaciteit van lichaam daalt)
- minder beweging van H2O naar het interstitium
-  systemische acidose, alkalische urine, diuretische efficiëntie neemt
na enkele dagen af


1.2. FARMACOKINETIEK
- Goede absorptie na PO inname
- Maximaal effect na 2u, therapeutisch effect duurt 12 uur
- Renale excretie
o CAVE: patiënten met nierinsufficiëntie  dosisaanpassing nodig!


1.3. KLINISCH GEBRUIK
CA-I worden niet meer veel als diuretica gebruikt, specifieke indicaties zijn:
- Openhoek-glaucoom (acuut of onderhoudstherapie)
o Minder productie oogvocht  daling oogdruk
- Acetazolamide + lisdiuretica bij patiënten met acuut hartfalen  frequentere succesvolle decongestie
- Metabole alkalose tgv diureticagebruik bij patiënt met ernstig hartfalen
o Acetazolamide kan alkalose corrigeren + bijkomende diurese induceren
- Alkalinisatie van urine
o Zuren lossen beter op in alkalische urine, bv. aspirine, urinezuur, cystine
o Bij langdurig gebruik: bicarbonaat PO
- “acute mountain sickness”
o Productie en pH van CSV verlagen  minder storende symptomen

, 1.4. TOXICITEIT
= gevolg van alkalinisatie van urine en metabole acidose:
- Verergeren van metabole/respiratoire acidose
- Nierstenen: Ca stenen zijn minder oplosbaar in alkalische urine
- Hypokalemie <verlies van K+ via de nier
- Meer kans op encefalopathie <meer ammoniak in de systeemcirculatie (vanuit urine)
o CAVE: levercirrose is een CI!!
- Bij hoge dosis: slaperigheid en paresthesieën



2. THIAZIDEN
Producten: hydrochloorthiazide, chloortalidon, indapamide


2.1. WERKING
- Distale tubulus
- Blokkeren apicale Na+/Cl- cotransporter (NCC)
o Elektroneutrale transporter
o Dit effect treedt op onafh van hun koolzuuranhydrase-
inhiberend effect
- Thiaziden zorgen voor hypokalemie
o Thiaziden werken proximaal van K+ secreterende nefron
o Thiazidenwerking (minder Na+ en water reabsorptie) 
toename in vochtbelasting van distale nefronsegmenten 
meer K+ secretie
- Chronisch thiaziden gebruik: minder Ca+ excretie, hypercalcemie
o Meer Ca+ reabsorptie in PT <volumedepletie
o Meer Ca+ reabsorpie in DCT <effect van thiaziden
Verband tussen alkalose en hypokalemië
2 mechanismen:
- Ernstige K+-depletie  K+ uit de cel, Na+ en H+ in de cel om elektroneutraliteit te
bewaren  extracellulaire alkalose
- Contractie-alkalose
Dus 3 belangrijke effecten van thiaziden: hypokalemie, hypercalcemie en alkalose


2.2. FARMACOKINETIEK
- PO inname
- Thiaziden worden gesecreteerd door secretiemechanisme van organische zuren in renale tubulus 
competitie met urinezuur ( minder secretie urinezuur  hyperuricemie)



2.3. INDICATIES
- Eerstelijnsbehandeling van hypertensie (GFR > 30ml/min)
o Diuretisch en zwak vasodilaterend effect (voldoende effectief bij 2/3 van de patiënten met
matige hypertensie)
o Combinatie met zoutbeperking PO  meer effect vasodilatatie en minder K+-verlies

, o Morbiditeit en mortaliteit↓ bij thiazide behandeling van hypertensie
- Onderhoudsbehandeling van congestief hartfalen
- Nefrolithiase tgv hypercaliurie
o Chronische inname van thiaziden (calciurie↓) + zoutbeperking nodig
- Nefrogene diabetes insipidus: minder polyurie en polydispie (= PARADOXAAL EFFECT)
o Reductie plasmavolume door thiaziden  GFR↓  reabsorptie NaCl en H2O proximaal ↑ 
volume van verdunde urine ↓


2.4. BIJWERKINGEN
- Hypokaliëmische metabole alkalose
- Hyperuricemie en uitlokken jichtaanvallen
- Hyperglycemie (↓ insulinevrijzetting pancreas en ↓ perifeer gebruik van glucose)
o Lage dosis thiaziden is niet tegenaangewezen bij patiënten met DM
- Transiënte hyperlipidemie: cholesterol↑ en LDL↑
- Hyponatremie
o Hypovolemie  ADH ↑
o Nier kan urine minder goed verdunnen
o Dorst ↑  grotere vochtinname
o Behandeling: vochtinname beperken, dosisreductie
- Allergische reacties
o Zeldzaam: fotosensitiviteit, hemolytische anemie, thrombocytopenie, acute necrotiserende
pancreatitis
- Moeheid, paresthesieën
- Erectiele dysfunctie



3. LISDIURETICA
Producten: furosemide, bumetanide, torasemide (afgeleiden van sulfonamiden)


3.1. WERKING
- Stijgende lis van Henle
- Meest krachtige diuretica, owv:
o groot reabsorptievermogen voor NaCl van dit segment
o diurese wordt niet beperkt door ontwikkeling van acidose (zoals bij
CA-I)
- Inhibitie Na+/K+/2Cl- in apicaal membraan
o  verminderde reabsorptie van NaCl
o  verminderde positieve intraluminele K+ potentiaal
 (normaal: positieve luminele K+ potentiaal  paracellulair transport van divalente
positieve ionen ( Mg2+, Ca2+) naar intracellulair)
 Lisdiuretica  vergemakkelijkte excretie van Mg2+ en Ca2+ (blijven in lumen) 
hypomagnesemie (en hypocalcemie)
 Hypocalcemie ontwikkelt zich niet vaak omdat Ca2+ ook nog geabsorbeerd wordt in
de distale kronkelbuisjes (lisdiuretica kunnen wel een indicatie zijn voor
hypercalcemie  meer calciurie)
- Invloed op distributie van bloedflow
o Reductie systeem veneuze retour door transiënte verhoging van veneuze capaciteit

, o Furosemide kan gunstig effect hebben op longoedeem alvorens diuretisch effect


3.2. FARMACOKINETIEK
- Zeer snelle absorptie na PO inname (tenzij bij hartfalen)
o Bij acuut longoedeem: IV toediening (absorptie is vaak slecht PO < minder perfusie)
- Renale eliminatie: glomerulaire filtratie en secretie
o Bij IV toediening: snelle diuretische respons (2-3 uur)
- Furosemide werkt op apicale zijde van de tubulus
o Meer furosemide geëxcreteerd, meer diuretische respons


3.3. INDICATIES
- Hartfalen, acuut longoedeem (IV)
- Nierziekten (retentie water, NaCl en K+)
o GFR < 30ml/min: thiaziden zijn niet meer effectief, lisdiuretica wel
- Levercirrose: combinatie lisdiureticum + spironolacton
o CAVE: te veel gebruik owv encefalopathie en hepatorenaal syndroom
- Hypercalciëmie: lisdiuretica (calciurie + volumecontractie) en zoutoplossing
o Meestal IV furosemide en infuus
- Hyperkalemie


3.4. BIJWERKINGEN
Vooral tgv verstoring water- en zoutbalans
- Hypokaliëmische metabole alkalose (NaCl in verzamelbuis ↑  excretie K+, H+↑)
- Hypomagnesemie bij chronisch gebruik
o R/ orale supplementen Mg
- Dehydratatie
- Eerder zeldzame bijwerkingen:
o Hyponatriëmie
o Ototoxiciteit bij hoge dosis
 Meestal reversiebel, synergetisch effect met andere ototoxische gnm
o Hyperuricemie  jichtaanval
o Allergische reacties (sulfonamiden)



4. KALIUMSPARENDE DIURETICA


4.1. SPIRONOLACTONE EN EPLENERON
= Antagoniserend effect van aldosteron in verzamelbuis en laatste deel van distale tubulus. Zwakke diuretica.


Aldosteron
- Verzamelbuis: absorptie van Na+ en secretie van K+
- Meer K+ secretie < meer activiteit van Na+/K+ ATP-ase en Na+ en K+ kanalen 
Na+ reabsorptie  negatieve potentiaal in lumen  K+ secretie neemt toe