HCO17, neurotoxiciteit (hfst 16)
Hersenen, zijn erg complex en zijn desondanks de bloed-hersen barrière een kwetsbaar doelwit voor
toxische stoffen doordat ze op veel punten aan kunnen grijpen.
Neurotoxiciteit, kent een vage definitie ‘substantie geïnduceerde disfunctie van het zenuwstelsel’.
Alles wat het zenuwstelsel nadelig beïnvloed behoort dus tot neurotoxische stoffen. Er zit echter een
vage grens tussen neuro-actief/neuromodulerend en neurotoxiciteit. Wanneer de functie van het
brein dermate wordt verstoord dat het niet meer terug kan naar zijn oorspronkelijke niveau spreken
we van neurotoxiciteit. Cafeïne is dus wel neuromodulerend in het aspect dat het je alerter maakt,
maar niet neurotoxisch. Neurotoxische stoffen verstoren over het algemeen de communicatie tussen
je hersencellen (intercellular communication).
Presynaptische cel, zendt een signaal uit naar neuronen, endocriene cellen, spiercellen of
immuuncellen.
Postsynaptische cel, ontvangen een signaal. Dit signaal kan bijvoorbeeld neuronaal of endocrien zijn,
maar kan ook van immuun of spiercellen afkomen.
Neuron, elke neuron een post- en presynaptische kant. Aan de ene kant
ontvangt die dus allerlei signalen en aan de andere kant verstuurd die ze. Bij
zo’n presynaptisch einde, dat rechts is weergegeven, wordt een elektrisch
signaal omgezet in een chemisch signaal en vervolgens weer in een chemisch
signaal. Hierbij zijn o.a. ionpoorten en neurotransmitters betrokken. Als
gevolg van het elektrische signaal (1) gaan calciumkanalen open (2).
Hierdoor komt calcium binnen en zullen de synaptische blaasjes fuseren met
het terminale einde (3). De neurotransmitters komen dan vrij in de
synaptische speelt en kunnen aan receptoren van de postsynaptische cel
binden (4). Binding van de neurotransmitters zorgt dat de ligand-gated ion
channels open gaan en er een gegradeerd potentiaal ontstaat (5). Tot slot
zorgt heropname, enzymatische afbraak en diffusie voor een afname aan
neurotransmitters in de synaptische spleet waardoor het signaal opgeheven
wordt (6). Er vinden dus veel processen plaats voor de doorgifte van een
signaal en toxische stoffen kunnen op al deze processen ingrijpen.
Kwetsbaarheid hersenen, je hersenen zijn zo veel vatbaarder voor toxische stoffen dan andere
organen doordat er o.a. geen regeneratie plaatsvindt als er cellen kapotgaan. Zo kunnen kleine
schades langzaamaan ophopen, terwijl je huid bijvoorbeeld herstelt. Er is wel sprake van
(synaptische) plasticiteit in de hersenen, maar dus niet van regeneratie. Verder is je brein altijd
actief, want het stuurt eigenlijk alle lichaamsfuncties aan. Voor deze constante behoefte aan energie
is veel zuurstof nodig en bij de productie van energie kunnen dan ook radicalen (ROS) ontstaan. Als je
oxidatieve stress krijgt en de radicalen niet weggevangen worden, levert dat schade op. Daarnaast
hebben alle hersengebieden verschillende functies en alle cellen hebben dus hun eigen specialiteit,
waardoor ze niet gemakkelijk elkaars functie over kunnen nemen. Gecombineerd met deze
specialisatie hebben ze ook allemaal hun eigen morfologie en zo
zijn er dus veel targets aanwezig. Je brein is dus vatbaar door de
hoge energiebehoefte, complexe morfologie, mate van
specialisatie en slechte regeneratie. Tot slot is je brein extra
gevoelig tijdens de ontwikkeling.
Bescherming hersenen, de belangrijkste bescherming van je
hersenen wordt gevormd door de bloed-hersen barrière (BHB).
Normaal gesproken bestaat een bloedvat uit een vrij poreus
buisje van cellen waar bloed doorheen stroomt. Dit is vrij logisch
want je wilt voedingstoffen af kunnen geven aan de
verschillende weefsels en afvalstoffen op kunnen nemen voor
afvoer. In de hersenen is de structuur veel hechter en zit er zelfs
, nog een rand cellen omheen. Je moet de BHB niet verwarren met je hersenvlies dat als een zak om je
brein zit. De BHB is eigenlijk een extra cellaag om de bloedvaten heen. Deze laag gaat de uitwisseling
met (wateroplosbare) stoffen uit het bloed tegen en probeert op die manier de hersenen te
beschermen tegen lichaamsvreemde stoffen. Het nadeel hiervan is dat de stoffen die hersenen wel
nodig hebben actief getransporteerd moeten worden, waardoor de hersenen nog meer energie
nodig hebben. Op deze manier draagt de bescherming dus eigenlijk bij aan de vatbaarheid. De BHB is
bij de geboorte nog niet volledig ontwikkelt en is ook niet in alle hersengebieden aanwezig. Daarbij
kan elke lipofiele stof gewoon over de verschillende celmembranen heen om alsnog de neuronen en
cerebrospinale vloeistof te bereiken. Verder zijn er veel transporters aanwezig in de BHB en elke stof
die lijkt op een stof die normaal (actief) getransporteerd wordt, kan dus over de barrière heen. Dit
kan er soms zelfs voor zorgen dat de concentratie van een toxische stof het hoogst is in de hersenen,
omdat het actief getransporteerd wordt.
Ontwikkelend zenuwstelsel, tijdens de ontwikkeling is het zenuwstelsel nog gevoeliger. In de vroege
ontwikkeling moeten bepaalde contacten gevormd en verwijderd worden. In deze periode zijn dan
ook specifieke targets aanwezig voor het vormen en verwijderen van deze connecties die later in je
leven niet meer aanwezig zijn. Het komt er op neer dat je in je vroege ontwikkeling meer targets hebt
vergeleken met later. Daarnaast is de BHB ook nog niet volledig ontwikkeld.
Verder is middels een voetbalvoorbeeld uit te leggen waarom effecten vroeg in
de ontwikkeling schadelijker zijn dan late effecten. Rechts zijn twee ballen
weergegeven. Bal 1 ligt verder van ‘t goal dan 2. Stel je voor dat ze beide tijdens
hun reis in een rechte lijn naar het goal lichtjes aangetikt worden. Bal 2 kan dan
nog steeds in het goal terechtkomen, maar bal 1 ligt er ver naast. Hoe verder je ontwikkeld bent, hoe
minder een klein ‘tikje’ dus effect heeft. Ook is het immuunsysteem minder goed ontwikkeld
waardoor stoffen misschien minder goed opgeruimd worden. Niet alleen je immuunsysteem is
minder ontwikkeld, maar je lever ook en deze is belangrijk voor detoxificatie. Het helpt ook niet echt
dat baby’s over de grond kruipen en daardoor veel meer in blootstelling komen met alles wat op de
grond ligt dan wij. Een baby is dus al heel veel kleiner, heeft een heel efficiënt systeem om dingen op
te nemen en wordt dan ook nog eens meer blootgesteld. Als we alles dan even op een rijtje zetten
met een paar aanvullingen erbij krijgen we: hoge blootstelling (stof, borstmelk, efficiënte absorptie),
poor metabolisme & makkelijke accumulatie, incomplete BHB, klein volume met een hoge voedsel
inname, niet volledig ontwikkelt immuunsysteem en nog in ontwikkeling (voetbal voorbeeld).
Moedermelk, lipofiele schadelijke stoffen uit het lichaam van een moeder komen in de moedermelk
terecht. Dit kan dus gevaarlijk zijn.
Axonaal transport, sommige axonen in ons lichaam zijn heel
erg lang, zoals degene die naar je kleine teen loopt. Het
cellichaam van deze axon ligt namelijk in je ruggenmerg. De
synaptische terminal heeft wel bouwstenen nodig en ondanks
dat er lokaal wel wat aangemaakt kunnen worden, moet een
groot deel uit het cel soma komen. Axonen bevatten daarvoor
een gespecialiseerd transportmechanisme, zoals in de
afbeelding te zien is. De snelheid van dit transport is afhankelijk van het hetgeen dat vervoerd wordt.
Je spreekt van snel transport als er een paar cm per dag afgelegd wordt. Grote bouwstenen reizen
zelfs maar 1 mm per dag. Dit is echter geen probleem zolang het transport constant doorgaat. Als je
een blootstelling hebt gehad waardoor je geen mitochondriën meer produceert, zal je dit pas dagen
later merken doordat de goede die vóór de blootstelling gemaakt zijn al op transport zitten. Op den
duur komen er echter geen nieuwe mitochondriën meer in de terminal en het is dan lastig om te
bepalen aan welke toxische stof je nu blootgesteld bent, want dat kan dagen of weken geleden
gebeurt zijn, aangezien mitochondriën maar 1 mm per dag verplaatsen. In het zenuwstelsel komen
wel meerdere scenario’s voor van vertraagde toxiciteit waaronder dus axonaal transport. Dit axonale
transport levert ook specifieke targets voor toxische stoffen.
Neurotoxiciteit & -pathies, ‘A’ laat een normale neuron zien met een cel soma, axon met
myelinescheden en een terminal. In zo’n neuron kunnen meerdere mogelijke schaden optreden. De
Hersenen, zijn erg complex en zijn desondanks de bloed-hersen barrière een kwetsbaar doelwit voor
toxische stoffen doordat ze op veel punten aan kunnen grijpen.
Neurotoxiciteit, kent een vage definitie ‘substantie geïnduceerde disfunctie van het zenuwstelsel’.
Alles wat het zenuwstelsel nadelig beïnvloed behoort dus tot neurotoxische stoffen. Er zit echter een
vage grens tussen neuro-actief/neuromodulerend en neurotoxiciteit. Wanneer de functie van het
brein dermate wordt verstoord dat het niet meer terug kan naar zijn oorspronkelijke niveau spreken
we van neurotoxiciteit. Cafeïne is dus wel neuromodulerend in het aspect dat het je alerter maakt,
maar niet neurotoxisch. Neurotoxische stoffen verstoren over het algemeen de communicatie tussen
je hersencellen (intercellular communication).
Presynaptische cel, zendt een signaal uit naar neuronen, endocriene cellen, spiercellen of
immuuncellen.
Postsynaptische cel, ontvangen een signaal. Dit signaal kan bijvoorbeeld neuronaal of endocrien zijn,
maar kan ook van immuun of spiercellen afkomen.
Neuron, elke neuron een post- en presynaptische kant. Aan de ene kant
ontvangt die dus allerlei signalen en aan de andere kant verstuurd die ze. Bij
zo’n presynaptisch einde, dat rechts is weergegeven, wordt een elektrisch
signaal omgezet in een chemisch signaal en vervolgens weer in een chemisch
signaal. Hierbij zijn o.a. ionpoorten en neurotransmitters betrokken. Als
gevolg van het elektrische signaal (1) gaan calciumkanalen open (2).
Hierdoor komt calcium binnen en zullen de synaptische blaasjes fuseren met
het terminale einde (3). De neurotransmitters komen dan vrij in de
synaptische speelt en kunnen aan receptoren van de postsynaptische cel
binden (4). Binding van de neurotransmitters zorgt dat de ligand-gated ion
channels open gaan en er een gegradeerd potentiaal ontstaat (5). Tot slot
zorgt heropname, enzymatische afbraak en diffusie voor een afname aan
neurotransmitters in de synaptische spleet waardoor het signaal opgeheven
wordt (6). Er vinden dus veel processen plaats voor de doorgifte van een
signaal en toxische stoffen kunnen op al deze processen ingrijpen.
Kwetsbaarheid hersenen, je hersenen zijn zo veel vatbaarder voor toxische stoffen dan andere
organen doordat er o.a. geen regeneratie plaatsvindt als er cellen kapotgaan. Zo kunnen kleine
schades langzaamaan ophopen, terwijl je huid bijvoorbeeld herstelt. Er is wel sprake van
(synaptische) plasticiteit in de hersenen, maar dus niet van regeneratie. Verder is je brein altijd
actief, want het stuurt eigenlijk alle lichaamsfuncties aan. Voor deze constante behoefte aan energie
is veel zuurstof nodig en bij de productie van energie kunnen dan ook radicalen (ROS) ontstaan. Als je
oxidatieve stress krijgt en de radicalen niet weggevangen worden, levert dat schade op. Daarnaast
hebben alle hersengebieden verschillende functies en alle cellen hebben dus hun eigen specialiteit,
waardoor ze niet gemakkelijk elkaars functie over kunnen nemen. Gecombineerd met deze
specialisatie hebben ze ook allemaal hun eigen morfologie en zo
zijn er dus veel targets aanwezig. Je brein is dus vatbaar door de
hoge energiebehoefte, complexe morfologie, mate van
specialisatie en slechte regeneratie. Tot slot is je brein extra
gevoelig tijdens de ontwikkeling.
Bescherming hersenen, de belangrijkste bescherming van je
hersenen wordt gevormd door de bloed-hersen barrière (BHB).
Normaal gesproken bestaat een bloedvat uit een vrij poreus
buisje van cellen waar bloed doorheen stroomt. Dit is vrij logisch
want je wilt voedingstoffen af kunnen geven aan de
verschillende weefsels en afvalstoffen op kunnen nemen voor
afvoer. In de hersenen is de structuur veel hechter en zit er zelfs
, nog een rand cellen omheen. Je moet de BHB niet verwarren met je hersenvlies dat als een zak om je
brein zit. De BHB is eigenlijk een extra cellaag om de bloedvaten heen. Deze laag gaat de uitwisseling
met (wateroplosbare) stoffen uit het bloed tegen en probeert op die manier de hersenen te
beschermen tegen lichaamsvreemde stoffen. Het nadeel hiervan is dat de stoffen die hersenen wel
nodig hebben actief getransporteerd moeten worden, waardoor de hersenen nog meer energie
nodig hebben. Op deze manier draagt de bescherming dus eigenlijk bij aan de vatbaarheid. De BHB is
bij de geboorte nog niet volledig ontwikkelt en is ook niet in alle hersengebieden aanwezig. Daarbij
kan elke lipofiele stof gewoon over de verschillende celmembranen heen om alsnog de neuronen en
cerebrospinale vloeistof te bereiken. Verder zijn er veel transporters aanwezig in de BHB en elke stof
die lijkt op een stof die normaal (actief) getransporteerd wordt, kan dus over de barrière heen. Dit
kan er soms zelfs voor zorgen dat de concentratie van een toxische stof het hoogst is in de hersenen,
omdat het actief getransporteerd wordt.
Ontwikkelend zenuwstelsel, tijdens de ontwikkeling is het zenuwstelsel nog gevoeliger. In de vroege
ontwikkeling moeten bepaalde contacten gevormd en verwijderd worden. In deze periode zijn dan
ook specifieke targets aanwezig voor het vormen en verwijderen van deze connecties die later in je
leven niet meer aanwezig zijn. Het komt er op neer dat je in je vroege ontwikkeling meer targets hebt
vergeleken met later. Daarnaast is de BHB ook nog niet volledig ontwikkeld.
Verder is middels een voetbalvoorbeeld uit te leggen waarom effecten vroeg in
de ontwikkeling schadelijker zijn dan late effecten. Rechts zijn twee ballen
weergegeven. Bal 1 ligt verder van ‘t goal dan 2. Stel je voor dat ze beide tijdens
hun reis in een rechte lijn naar het goal lichtjes aangetikt worden. Bal 2 kan dan
nog steeds in het goal terechtkomen, maar bal 1 ligt er ver naast. Hoe verder je ontwikkeld bent, hoe
minder een klein ‘tikje’ dus effect heeft. Ook is het immuunsysteem minder goed ontwikkeld
waardoor stoffen misschien minder goed opgeruimd worden. Niet alleen je immuunsysteem is
minder ontwikkeld, maar je lever ook en deze is belangrijk voor detoxificatie. Het helpt ook niet echt
dat baby’s over de grond kruipen en daardoor veel meer in blootstelling komen met alles wat op de
grond ligt dan wij. Een baby is dus al heel veel kleiner, heeft een heel efficiënt systeem om dingen op
te nemen en wordt dan ook nog eens meer blootgesteld. Als we alles dan even op een rijtje zetten
met een paar aanvullingen erbij krijgen we: hoge blootstelling (stof, borstmelk, efficiënte absorptie),
poor metabolisme & makkelijke accumulatie, incomplete BHB, klein volume met een hoge voedsel
inname, niet volledig ontwikkelt immuunsysteem en nog in ontwikkeling (voetbal voorbeeld).
Moedermelk, lipofiele schadelijke stoffen uit het lichaam van een moeder komen in de moedermelk
terecht. Dit kan dus gevaarlijk zijn.
Axonaal transport, sommige axonen in ons lichaam zijn heel
erg lang, zoals degene die naar je kleine teen loopt. Het
cellichaam van deze axon ligt namelijk in je ruggenmerg. De
synaptische terminal heeft wel bouwstenen nodig en ondanks
dat er lokaal wel wat aangemaakt kunnen worden, moet een
groot deel uit het cel soma komen. Axonen bevatten daarvoor
een gespecialiseerd transportmechanisme, zoals in de
afbeelding te zien is. De snelheid van dit transport is afhankelijk van het hetgeen dat vervoerd wordt.
Je spreekt van snel transport als er een paar cm per dag afgelegd wordt. Grote bouwstenen reizen
zelfs maar 1 mm per dag. Dit is echter geen probleem zolang het transport constant doorgaat. Als je
een blootstelling hebt gehad waardoor je geen mitochondriën meer produceert, zal je dit pas dagen
later merken doordat de goede die vóór de blootstelling gemaakt zijn al op transport zitten. Op den
duur komen er echter geen nieuwe mitochondriën meer in de terminal en het is dan lastig om te
bepalen aan welke toxische stof je nu blootgesteld bent, want dat kan dagen of weken geleden
gebeurt zijn, aangezien mitochondriën maar 1 mm per dag verplaatsen. In het zenuwstelsel komen
wel meerdere scenario’s voor van vertraagde toxiciteit waaronder dus axonaal transport. Dit axonale
transport levert ook specifieke targets voor toxische stoffen.
Neurotoxiciteit & -pathies, ‘A’ laat een normale neuron zien met een cel soma, axon met
myelinescheden en een terminal. In zo’n neuron kunnen meerdere mogelijke schaden optreden. De
