Oraal vaste toedieningsvormen
Vertraagde afgifte [Aulton]
Hydrofiele matrix
Hydrofiele matrix systemen zijn zwelbare (viscositeitsverhogende), oplosbare matrixen. Een
hydrofiele matrix wordt gemaakt door (water)zwelbare, hydrofiele polymeren te mengen met
farmacon (en evt. andere hulpstoffen) en comprimeren tot een tablet. Het polymeer bevindt zich
gewoonlijk in de vorm van een poeder of granule.
Bij blootstelling aan vloeistof zal het polymeer zwellen, waardoor een gelmatrix gevormd wordt. Het
farmacon kan vervolgens vrijkomen door het oplossen van de gel en het farmacon of door erosie van
de gel, waardoor farmacon vrijkomt en vervolgens oplost.
Afgiftesnelheid farmacon:
- De snelheid waarmee water kan diffunderen door het tablet en door de gehydrateerde gel,
beïnvloed de afgifte van farmacon.
- Door de concentratie polymeren te verhogen zal de afgiftesnelheid verlaagd worden.
Onoplosbare polymeer matrix
Farmacon is verwerkt in een inert polymeer. Inerte matrixen blijven intact in het gehele maag-
darmstelsel.
Afgiftesnelheid farmacon:
- Gecontroleerd door de poriegrote, aantal poriën en kronkeligheid van de matrix.
Porievormdende hulpstoffen kunnen toegevoegd worden en farmacon afgifte faciliteren.
- Geen 0e orde kinetiek. Farmacon afgifte vermindert over de tijd door de toenemende afstand
die farmacon moleculen af moeten leggen om het oppervlak te bereiken.
Oraal vast
Gereguleerde afgifte
Matrix systeem
Farmacon is gedispergeerd in geperste hulpstoffen (meestal polymeren) die hun vorm na inname
tamelijk lang blijven behouden. Farmacon moet vrijkomen via kanaaltjes in de matrix of de matrix
moet eroderen.
Hulpstoffen:
- Polymeren voor een hydrofiele matrix: farmacon moet vrijkomen via kanaaltjes in de matrix.
Vertragende mechanisme wordt vooral via zwelling verkregen.
o Halfsynthetische polymeren: hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose
o Synthetische polymeren: polyvinylalcohol, copovidon.
- Polymeren voor een matrix van inerte kunststof: farmacon moet via nauwe kanaaltjes naar
buiten diffunderen.
o Ethylcellulose, aminomethacrylaat, polyvinylacetaat/polyvidon (mengsel)
- Polymeren voor een vetmatrix: farmacon komt vrij door erosie.
o Glycerolbehenaat, glycerolpalmitostearaat, montan-esterwassen, cetylalcohol.
,Reservoirsysteem
Een reservoirsysteem bestaat uit het farmacon of een mengsel van het farmacon met een coating.
De coating kan worden aangebracht om de hele tablet of capsule of om een kern van een tablet. Ook
kan een granulaat of zelfs kristallen gecoat worden, die vervolgens in een tablet of capsule verwerkt
worden.
- Maagsapresistent: coating is in zuur onoplosbaar, maar bij pH-verhoging lost de coating op.
- Osmotisch systeem: bijzonder reservoirsysteem. Semipermeabel membraan als coating die
voorzien is met gaatjes met een specifieke diameter.
Hulpstoffen:
- Polymeren worden als basis van coatings:
o Polymethacrylaten.
o Cellulosederivaten (ethylcellulose, celluloseacetaat, celluloseacetaatbutyraat)
o In zuur onoplosbare polymethacrylaten en cellulosederivaten
o Vetten en wassen (carnaubawas, glycerolmonostearaat, gehydreerde ricinusolie)
- Weekmakers:
o Hydrofiele: triethylcitraat, triacetine, macrogol, propyleenglycol,
natriumlaurylsulfaat, polysorbaat 80, water
o Lipofiele: dibutylsebacaat, tributylcitraat, stearinezuur, ricinusolie, geacetyleerde
monoglyceriden (acetem, middellangeketentriglyceriden.
- Dispergeermedium
- Oplosmiddel
- Glijmiddel
- Antikleefmiddelen
o Titaanoxide, talk, magnesiumstearaat
HOOFDINGREDIËNTEN KENMERKEN
HYDROFIELE MATRIX Zwellende polymeren Langzame/vertraagde afgifte van
(hydroxypropyl cellulose, het farmacon wordt bereikt door
polyethyleen oxide) diffusie door een opgezwollen
polymeergel.
ONOPLOSBARE Onoplosbare polymeren Langzame/vertraagde afgifte van
MATRIX (ethylcellulose) het farmacon wordt bereikt door
diffusie door niet-oplosbare
sponsachtige polymeer.
MEMBRAAN- Water onoplosbare polymeren Langzame/vertraagde afgifte van
GECONTROLEERD (ethylcellulose, acrylcopolymeren), het farmacon wordt bereikt door
VERTRAAGDE AFGIFTE porievormers (polyethyleenglycol) een copolymeer coating
(gemodificeerd door dikte van de
film en porievormers)
OSMOTISCHE POMP Osmotisch actieve vulstoffen Water diffusie door semi-
SYSTEEM (lactose-fructose), semipermeabel permeabele coating verhoogt
membraan (Cellulose acetaat) osmotische druk, waardoor het
farmacon door het gaatje gedrukt
wordt.
GASTRO-RETENTIEF Mucoadhesieve polymeren Plakken tegen de maagwand
SYSTEEM (chitosan), zwellende polymeren, (mucoadhesie) voorkomt maag
gas genereerende bicarbinaten.
, lediging door grote of drijven op
maaginhoud.
Casus 1
Methylfenidaat is beschikbaar als immediate release (IR) tablet en als modified release (MR)
tablet. Concerta is een voorbeeld van een MR-tablet. Waarvoor wordt methylfenidaat gebruikt?
Methylfenidaat is geregistreerd voor narcolepsie (slaapaanvallen) en ADH bij kinderen vanaf 6 jaar en
adolescenten.
Methylfenidaat wordt tevens gebruikt voor de volgende indicaties maar is hiervoor niet
geregistreerd: ADHD bij volwassenen, persisterende sufheid door opioïden, apathie bij ouderen,
depressie in de palliatieve fase (als alternatief voor antidepressiva of ter overbrugging van de periode
tot het antidepressivum begint te werken), vermoeidheid bij kanker in de palliatieve fase.[KNMP
Kennisbank, IM]
Hoe is het verband tussen bloedspiegel methylfenidaat en het klinisch effect?
Klinisch effect is sterk afhankelijk van de bloedspiegel methylfenidaat.
Is een vertraagde afgifte tablet met methylfenidaat een rationeel ontwerp?
Eliminatiehalfwaardetijd van methylfenidaat is 2 uur.[KNMP, Kennisbank] Aangezien de
halfwaardetijd zo kort is en methylfenidaat langdurig gebruikt wordt door de patiënt is het rationeel
om een vertraagde afgifte tablet te ontwerpen, zodat er minder vaak per dag gedoseerd dient te
worden.
Methylfenidaat is een BCS-klasse I en is dus ook geschikt om een vertraagde afgifte vorm van te
maken.
Andere voordelen zijn van vertraagde afgifte t.o.v. directe afgifte bij methylfenidaat zijn: verbetering
van de therapietrouw, verlaagde verantwoordelijkheid voor misbruik en het minimaliseren van de
on/off responsen geassocieerd met fluctuerende plasmaspiegels.
Welk afgifteprofiel is gewenst?
Ideaal vertraagde afgifte profiel [artikel]:
1. Snelle initiële piek van methylfenidaat in de ochtend.
2. Afname van de plasmaconcentratie, zodat rond lunchtijd sprake is van een normale eetlust.
3. Een tweede stijging van plasma concentratie 6-8 uur na eerste toediening, zodat de
symptomen onder controle gehouden worden tijdens activiteiten in de middag (vb.
huiswerk)
4. Een geleidelijke daling in plasmaconcentratie, zodat de patiënt tijdens het diner normale
eetlust heeft en ’s avonds kan slapen.
Hoe wordt de vertraagde afgifte van methylfenidaat in Concerta verkregen?
Concerta bevat 22% IR methylfenidaat en 78% ER methylfenidaat en maakt gebruik van OROS
(osmotic-controlled release oral delivery system) technologie.
De kern van het tablet wordt omgeven door een semi-permeabel membraan waarbij gebruik
gemaakt wordt van OROS technologie. Om deze kern heen bevindt zich een laag met methylfenidaat
die direct vrij zal komen na het oplossen van de buitenste coating.
Vertraagde afgifte [Aulton]
Hydrofiele matrix
Hydrofiele matrix systemen zijn zwelbare (viscositeitsverhogende), oplosbare matrixen. Een
hydrofiele matrix wordt gemaakt door (water)zwelbare, hydrofiele polymeren te mengen met
farmacon (en evt. andere hulpstoffen) en comprimeren tot een tablet. Het polymeer bevindt zich
gewoonlijk in de vorm van een poeder of granule.
Bij blootstelling aan vloeistof zal het polymeer zwellen, waardoor een gelmatrix gevormd wordt. Het
farmacon kan vervolgens vrijkomen door het oplossen van de gel en het farmacon of door erosie van
de gel, waardoor farmacon vrijkomt en vervolgens oplost.
Afgiftesnelheid farmacon:
- De snelheid waarmee water kan diffunderen door het tablet en door de gehydrateerde gel,
beïnvloed de afgifte van farmacon.
- Door de concentratie polymeren te verhogen zal de afgiftesnelheid verlaagd worden.
Onoplosbare polymeer matrix
Farmacon is verwerkt in een inert polymeer. Inerte matrixen blijven intact in het gehele maag-
darmstelsel.
Afgiftesnelheid farmacon:
- Gecontroleerd door de poriegrote, aantal poriën en kronkeligheid van de matrix.
Porievormdende hulpstoffen kunnen toegevoegd worden en farmacon afgifte faciliteren.
- Geen 0e orde kinetiek. Farmacon afgifte vermindert over de tijd door de toenemende afstand
die farmacon moleculen af moeten leggen om het oppervlak te bereiken.
Oraal vast
Gereguleerde afgifte
Matrix systeem
Farmacon is gedispergeerd in geperste hulpstoffen (meestal polymeren) die hun vorm na inname
tamelijk lang blijven behouden. Farmacon moet vrijkomen via kanaaltjes in de matrix of de matrix
moet eroderen.
Hulpstoffen:
- Polymeren voor een hydrofiele matrix: farmacon moet vrijkomen via kanaaltjes in de matrix.
Vertragende mechanisme wordt vooral via zwelling verkregen.
o Halfsynthetische polymeren: hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose
o Synthetische polymeren: polyvinylalcohol, copovidon.
- Polymeren voor een matrix van inerte kunststof: farmacon moet via nauwe kanaaltjes naar
buiten diffunderen.
o Ethylcellulose, aminomethacrylaat, polyvinylacetaat/polyvidon (mengsel)
- Polymeren voor een vetmatrix: farmacon komt vrij door erosie.
o Glycerolbehenaat, glycerolpalmitostearaat, montan-esterwassen, cetylalcohol.
,Reservoirsysteem
Een reservoirsysteem bestaat uit het farmacon of een mengsel van het farmacon met een coating.
De coating kan worden aangebracht om de hele tablet of capsule of om een kern van een tablet. Ook
kan een granulaat of zelfs kristallen gecoat worden, die vervolgens in een tablet of capsule verwerkt
worden.
- Maagsapresistent: coating is in zuur onoplosbaar, maar bij pH-verhoging lost de coating op.
- Osmotisch systeem: bijzonder reservoirsysteem. Semipermeabel membraan als coating die
voorzien is met gaatjes met een specifieke diameter.
Hulpstoffen:
- Polymeren worden als basis van coatings:
o Polymethacrylaten.
o Cellulosederivaten (ethylcellulose, celluloseacetaat, celluloseacetaatbutyraat)
o In zuur onoplosbare polymethacrylaten en cellulosederivaten
o Vetten en wassen (carnaubawas, glycerolmonostearaat, gehydreerde ricinusolie)
- Weekmakers:
o Hydrofiele: triethylcitraat, triacetine, macrogol, propyleenglycol,
natriumlaurylsulfaat, polysorbaat 80, water
o Lipofiele: dibutylsebacaat, tributylcitraat, stearinezuur, ricinusolie, geacetyleerde
monoglyceriden (acetem, middellangeketentriglyceriden.
- Dispergeermedium
- Oplosmiddel
- Glijmiddel
- Antikleefmiddelen
o Titaanoxide, talk, magnesiumstearaat
HOOFDINGREDIËNTEN KENMERKEN
HYDROFIELE MATRIX Zwellende polymeren Langzame/vertraagde afgifte van
(hydroxypropyl cellulose, het farmacon wordt bereikt door
polyethyleen oxide) diffusie door een opgezwollen
polymeergel.
ONOPLOSBARE Onoplosbare polymeren Langzame/vertraagde afgifte van
MATRIX (ethylcellulose) het farmacon wordt bereikt door
diffusie door niet-oplosbare
sponsachtige polymeer.
MEMBRAAN- Water onoplosbare polymeren Langzame/vertraagde afgifte van
GECONTROLEERD (ethylcellulose, acrylcopolymeren), het farmacon wordt bereikt door
VERTRAAGDE AFGIFTE porievormers (polyethyleenglycol) een copolymeer coating
(gemodificeerd door dikte van de
film en porievormers)
OSMOTISCHE POMP Osmotisch actieve vulstoffen Water diffusie door semi-
SYSTEEM (lactose-fructose), semipermeabel permeabele coating verhoogt
membraan (Cellulose acetaat) osmotische druk, waardoor het
farmacon door het gaatje gedrukt
wordt.
GASTRO-RETENTIEF Mucoadhesieve polymeren Plakken tegen de maagwand
SYSTEEM (chitosan), zwellende polymeren, (mucoadhesie) voorkomt maag
gas genereerende bicarbinaten.
, lediging door grote of drijven op
maaginhoud.
Casus 1
Methylfenidaat is beschikbaar als immediate release (IR) tablet en als modified release (MR)
tablet. Concerta is een voorbeeld van een MR-tablet. Waarvoor wordt methylfenidaat gebruikt?
Methylfenidaat is geregistreerd voor narcolepsie (slaapaanvallen) en ADH bij kinderen vanaf 6 jaar en
adolescenten.
Methylfenidaat wordt tevens gebruikt voor de volgende indicaties maar is hiervoor niet
geregistreerd: ADHD bij volwassenen, persisterende sufheid door opioïden, apathie bij ouderen,
depressie in de palliatieve fase (als alternatief voor antidepressiva of ter overbrugging van de periode
tot het antidepressivum begint te werken), vermoeidheid bij kanker in de palliatieve fase.[KNMP
Kennisbank, IM]
Hoe is het verband tussen bloedspiegel methylfenidaat en het klinisch effect?
Klinisch effect is sterk afhankelijk van de bloedspiegel methylfenidaat.
Is een vertraagde afgifte tablet met methylfenidaat een rationeel ontwerp?
Eliminatiehalfwaardetijd van methylfenidaat is 2 uur.[KNMP, Kennisbank] Aangezien de
halfwaardetijd zo kort is en methylfenidaat langdurig gebruikt wordt door de patiënt is het rationeel
om een vertraagde afgifte tablet te ontwerpen, zodat er minder vaak per dag gedoseerd dient te
worden.
Methylfenidaat is een BCS-klasse I en is dus ook geschikt om een vertraagde afgifte vorm van te
maken.
Andere voordelen zijn van vertraagde afgifte t.o.v. directe afgifte bij methylfenidaat zijn: verbetering
van de therapietrouw, verlaagde verantwoordelijkheid voor misbruik en het minimaliseren van de
on/off responsen geassocieerd met fluctuerende plasmaspiegels.
Welk afgifteprofiel is gewenst?
Ideaal vertraagde afgifte profiel [artikel]:
1. Snelle initiële piek van methylfenidaat in de ochtend.
2. Afname van de plasmaconcentratie, zodat rond lunchtijd sprake is van een normale eetlust.
3. Een tweede stijging van plasma concentratie 6-8 uur na eerste toediening, zodat de
symptomen onder controle gehouden worden tijdens activiteiten in de middag (vb.
huiswerk)
4. Een geleidelijke daling in plasmaconcentratie, zodat de patiënt tijdens het diner normale
eetlust heeft en ’s avonds kan slapen.
Hoe wordt de vertraagde afgifte van methylfenidaat in Concerta verkregen?
Concerta bevat 22% IR methylfenidaat en 78% ER methylfenidaat en maakt gebruik van OROS
(osmotic-controlled release oral delivery system) technologie.
De kern van het tablet wordt omgeven door een semi-permeabel membraan waarbij gebruik
gemaakt wordt van OROS technologie. Om deze kern heen bevindt zich een laag met methylfenidaat
die direct vrij zal komen na het oplossen van de buitenste coating.
