Farmaceutische Productzorg en Kwaliteit
Farmaceutische productzorg en bereidingen in Nederland
Herman Woerdenbag 17-10-2022
Kwaliteit van een bereiding vaak net iets lager dan vanuit de industrie. Bereiden is zorg
verlenen op maat.
Tijdelijk gekort van geneesmiddelen
Productie vaak buiten Europa wat leidt tot dat het tekort moeilijk snel op te vangen is.
Farmanco is een website waar alle gnm genoteerd staan die niet beschikbaar zijn. Het gnm
tekort is snel toegenomen over de jaren. Groothandels hebben voor 6 maanden een buffer
(ijzeren buffer).
Oplossingsrichtingen
- Farmaceutische substitutie (75% van de oplossingen)
- Therapeutische substitutie (19% van de oplossingen)
- Import (4% van de oplossingen)
- Apotheekbereiding (1% van de oplossingen)
Recall
Bijvoorbeeld door productdefecten of vervuiling (valsartan, metformine) mogelijk door
gewijzigd productieproces. Hier wordt een Oranje Hand envelop voor verstuurd
Schorsing
Onderzoek t.b.v. registratie niet goed uitgevoerd
Vervalsing
LNA-mededeling ‘Vervalste medische producten’. Vooral voor ‘life-style’ middelen (anabole
steroïden, groeihormoon, aidsmedicatie, erectiemiddelen)
Hergebruik van gnm
Circa 100 M€ per jaar in NL weggegooid aan ongebruikte geneesmiddelen. Duurzaamheid:
productie en CO2 voetafdruk. Inzamelen via apotheek voorkomt verontreiniging afvalwater.
De kwaliteit is niet altijd goed te bepalen. Orale oncolytica in gesealde zakken met
temperatuurlogger, cut-off bij circa €100 per verpakking.
Veilig werken – Arbo wetgeving, CAO Arbeidsomstandigheden apotheken
De werkgever zorgt voor arbeidsomstandigheden die de veiligheid, gezondheid en het
welzijn van de werknemer bij het werken in de apotheek zoveel mogelijk bevorderen. Voor
de omgang met risicovolle stoffen kan www.rifas.nl geraadpleegd worden.
Risico = toxiciteit x blootstelling
FNA voorschrift: productie van gestandaardiseerde producten die getoetst worden op
kwaliteit en bewaartermijn.
Apotheker mag op kleine schaal voor eigen patiënten geneesmiddelen bereiden. Het aantal
bereidingen in individuele apotheek neemt af, meer centralisatie van bereidingen
(grootbereiders). Farmacotherapeutische rationale controleren voorafgaand aan de bereiding
bij formulaties. Maatwerk verbetert therapietrouw, maar vraagt ook verantwoordelijkheden.
Uitbesteden en doorleveren mag, maar wel volgens strikte voorwaarden: IGJ circulaire
‘Handhavend optreden bij collegiaal doorleveren van eigen bereidingen door apothekers’ (22
augustus 2019).
,VTGM
Advies geven over fijnmaken van tabletten, meedenken met ouders over toedienen gnm aan
kinderen, klaarmaken van medicatiecassettes (aseptische handelingen).
Ziekenhuisverplaatste zorg
Nederlandse Zorg Autoriteit (NZA): verpleegkundige handelingen, noodzakelijk voor medisch
specialistische zorg, die niet geleverd hoeven te worden aan een bed in een ziekenhuis. Rol
van de poliklinische apotheek. Medisch Specialistische Verpleging in de Thuissituatie
(MSVT).
Geneesmiddel
Fabrikant vraagt handelsvergunning aan voordat geneesmiddel op de markt wordt gebracht
door de gezondheidsautoriteit, deze zijn getest op veiligheid, kwaliteit, en effectiviteit. Dit
ontbreekt bij apotheekbereidingen. Daarom vereist dit farmacotherapeutisch rationeel
preparaat, goede ontwerpkwaliteit.
Bereiding
- Farmaceutische industrie
- Apotheekbereiding
- Uitbesteding aan derde partij (centralisatie): collegiaal doorleveren, grootbereiders
Merkpreparaten = specialité’s
IGJ circulaire
Aan openbare apothekers, ziekenhuisapothekers, apotheekhoudende geneeskundigen in
Nederland. Er is sprake van collegiaal doorleveren, indien een apotheker een
ongeregistreerd geneesmiddel in de vorm van een eigen bereiding aflevert (‘doorlevert’) aan
een andere apotheker. IGJ was geldig voor 3 jaar, en is verlengd met 1 jaar.
Randvoorwaarden doorlevering (belangrijk voor tentamen)
- Er is geen geregistreerd adequaat alternatief (commercieel) beschikbaar
- Het doorgeleverde preparaat is aangemeld bij de G-Standaard (Z-Index)
- Er is een productdossier beschikbaar
- Productie vindt plaats volgens Good Manufacturing Practice (GMP)
- De farmacovigilantie is geregeld
- De apotheek maakt geen reclame
Circulaire bepaalt reikwijdte, nadere details in Annexen.
Consequenties voor de apotheek
Circulaire van toepassing wanneer apotheek geneesmiddelen bereidt voor een andere
apotheek (‘doorleveren’). Niet-bereidende apothekers hebben de mogelijkheid
apotheekbereidingen af te nemen bij bereidende apothekers. Circulaire stelt aanvullende
eisen aan doorleverende apotheken. Er zijn geen gevolgen voor apotheken die bereiden
voor eigen patiënten (geen GMP, maar bij grootbereider wel). Verantwoordelijkheid blijft bij
de afleverende apotheker.
Ziekenhuisapotheken in NL – A15 apotheek
Centralisatie van voorraadbereidingen. Productie voor andere ziekenhuisapotheken met een
fabrikantenvergunning.
Ter hand stellen is het geheel van handelingen die de apotheker uitvoert opdat de patiënt
niet alleen een farmaceutisch product ontvangt, maar ook de daarbij behorende
farmaceutische zorg, zodat hij het product veilig en effectief kan gebruiken.
,Bij ‘Ter hand stellen’ hoort:
- Controle recept (administratief)
- Beoordeling farmacotherapeutische relevantie
- Controle toedieningsvorm, dosering
- Medicatiebewaking: indien nodig contact met voorschrijver
- Zorg voor juiste product (voorraad, bereiding)
- Informatie aan patiënt (adviezen, begeleiding)
Het recept is het document waarop het voorschrift zich bevindt en dat voldoet aan de in de
Geneesmiddelenwet gestelde eisen. De productkwaliteit van een apotheekbereiding wordt
bepaald door het bereidingstechnisch ontwerp, het productieproces en de bekwaamheid van
degenen die bereiden.
Aanpassen van handelspreparaat zijn farrmaceutisch-technische wijzigingen. Bijvoorbeeld
van capsule naar drank, of van tablet naar capsule.
GMP-Z voor ziekenhuisapotheek: aanvulling op industriële GMP-richtlijnen en interpretatie
daarvan voor ziekenhuisapotheek.
Apotheekbereidingen kunnen als
- Geen handelspreparaat (of tijdelijk niet
voorhanden)
- Voor individuële patiënt of kleine
patiëntenpopulatie
- Dosisaanpassing
- Overgevoeligheid voor hulpstof
- Aanpassing handelspreparaat
- Korte houdbaarheid
- Experimenteel (investigational medicinal
product, IMP)
Randvoorwaaren farmacotherapeutisch rationaliteit!
RiFaS: Risico-instrument Farmaceutische Stoffen
RiFaS geeft advies over veiligheidsmaatregelen nodig voor het beheersen van de risico's bij
bereidingen (incl. VTGM). Gevaarsklasse 1 t/m 5.
Huidalert (H): de huid moet beschermd worden
Oogalert (O): de ogen moeten beschermd worden
, Farmaceutische Productzorg en Kwaliteit
Orale toedieningsvormen
Herman Woerdenbag 18-10-2022
Slokdarm: transportfunctie, tabletten en capsules kunnen schade
veroorzaken > water
Maag: lage pH 1.5-3.0, spijsverteringsenzymen. Oplossing van API
op lege maag binnen 30 min, grote niet-desintegrerende tablet met
vette maaltijd pas na enkele uren.
Dunne darm: pH 6.4-6.8, terminale ileum pH 7.1-7.5. Verblijftijd 4.5-
6 uur, belangrijkste deel voor absorptie voor veel API (groot
oppervlak, variatie van pH in lumen)
Dikke darm: pH daalt naar 6.4-7.4. Verblijftijd 6-12 uur, weinig tot geen absorptie.
Absorptie uit het maagdarmkanaal via partitie (pH-partitietheorie) > verspreiding in GI-
membraan via diffusie > absorptie GI fluids via partitie.
Voedsel kan maaglediging vertragen en dus opname vertragen.
Voedsel kan pH in maagdarmkanaal veranderen.
Voedingsbestanddelen kunnen onoplosbare complexen vormen met API waardoor absorptie
wordt gehinderd. Inname van veel vloeistof verhoogt volume voor dissolutie API, waardoor
een grotere fractie van slecht wateroplosbare API oplost.
Vet voedsel stimuleert galsecretie wat leidt tot een emulgerend effect gal verhoogt
oplosbaarheid lipofiele API.
Voedsel verhoogt bloedstroom naar maagdarmkanaal kan de absorptie mogelijk verhoogd
worden door de hogere concentratie API in het portaalsysteem in de lever, waardoor first-
pass effect kan afnemen.
Bepaalde bestanddelen uit voeding en kruidenpreparaten kunnen interfereren met API
metaboliserende enzymen en transporters (P-gp), waardoor er FK interacties kunnen
onstaan.
Vaste orale toedieningsvormen
- Tabletten (compressi)
- Capsules: hard (poeder, granules), of zacht (vloeistof)
- Poeders: verdeeld of onverdeeld
- Orodispergeerbare preparaten
Desintegratie > dissolutie > absorptie
Farmaceutische beschikbaarheid > absorptie > biologische beschikbaarheid
Hulpstoffen worden toegevoegd als vulmiddel, smeer-/glijmiddel, bindmiddel,
desintegratiemiddel, of voor verhoogde ‘performance’. Ook coating of matrix.
Bereiding homogeen poedermengsel (essentieel) > gelijkmatige verdeling over
doseereenheid > controle.
Voorwaarden voor goede mening
- Gelijke deeltjesgrootte: max 180 μm om ontmenging te voorkomen
- Gelijke mengverhouding (1:1); double-up method
- Voorkom verlies door stuiven tijdens menging
- Neutraliseer statische elektriciteit
- Voorkom absorptie API aan utensiliën
PPI’s, omeprazol: ontleedt in maagzuur
Mesalazine: moest pas in maagdarmkanaal geabsorbeerd
Morfine: absorptie moet gelijkmatig zijn, zonder pieken
Farmaceutische productzorg en bereidingen in Nederland
Herman Woerdenbag 17-10-2022
Kwaliteit van een bereiding vaak net iets lager dan vanuit de industrie. Bereiden is zorg
verlenen op maat.
Tijdelijk gekort van geneesmiddelen
Productie vaak buiten Europa wat leidt tot dat het tekort moeilijk snel op te vangen is.
Farmanco is een website waar alle gnm genoteerd staan die niet beschikbaar zijn. Het gnm
tekort is snel toegenomen over de jaren. Groothandels hebben voor 6 maanden een buffer
(ijzeren buffer).
Oplossingsrichtingen
- Farmaceutische substitutie (75% van de oplossingen)
- Therapeutische substitutie (19% van de oplossingen)
- Import (4% van de oplossingen)
- Apotheekbereiding (1% van de oplossingen)
Recall
Bijvoorbeeld door productdefecten of vervuiling (valsartan, metformine) mogelijk door
gewijzigd productieproces. Hier wordt een Oranje Hand envelop voor verstuurd
Schorsing
Onderzoek t.b.v. registratie niet goed uitgevoerd
Vervalsing
LNA-mededeling ‘Vervalste medische producten’. Vooral voor ‘life-style’ middelen (anabole
steroïden, groeihormoon, aidsmedicatie, erectiemiddelen)
Hergebruik van gnm
Circa 100 M€ per jaar in NL weggegooid aan ongebruikte geneesmiddelen. Duurzaamheid:
productie en CO2 voetafdruk. Inzamelen via apotheek voorkomt verontreiniging afvalwater.
De kwaliteit is niet altijd goed te bepalen. Orale oncolytica in gesealde zakken met
temperatuurlogger, cut-off bij circa €100 per verpakking.
Veilig werken – Arbo wetgeving, CAO Arbeidsomstandigheden apotheken
De werkgever zorgt voor arbeidsomstandigheden die de veiligheid, gezondheid en het
welzijn van de werknemer bij het werken in de apotheek zoveel mogelijk bevorderen. Voor
de omgang met risicovolle stoffen kan www.rifas.nl geraadpleegd worden.
Risico = toxiciteit x blootstelling
FNA voorschrift: productie van gestandaardiseerde producten die getoetst worden op
kwaliteit en bewaartermijn.
Apotheker mag op kleine schaal voor eigen patiënten geneesmiddelen bereiden. Het aantal
bereidingen in individuele apotheek neemt af, meer centralisatie van bereidingen
(grootbereiders). Farmacotherapeutische rationale controleren voorafgaand aan de bereiding
bij formulaties. Maatwerk verbetert therapietrouw, maar vraagt ook verantwoordelijkheden.
Uitbesteden en doorleveren mag, maar wel volgens strikte voorwaarden: IGJ circulaire
‘Handhavend optreden bij collegiaal doorleveren van eigen bereidingen door apothekers’ (22
augustus 2019).
,VTGM
Advies geven over fijnmaken van tabletten, meedenken met ouders over toedienen gnm aan
kinderen, klaarmaken van medicatiecassettes (aseptische handelingen).
Ziekenhuisverplaatste zorg
Nederlandse Zorg Autoriteit (NZA): verpleegkundige handelingen, noodzakelijk voor medisch
specialistische zorg, die niet geleverd hoeven te worden aan een bed in een ziekenhuis. Rol
van de poliklinische apotheek. Medisch Specialistische Verpleging in de Thuissituatie
(MSVT).
Geneesmiddel
Fabrikant vraagt handelsvergunning aan voordat geneesmiddel op de markt wordt gebracht
door de gezondheidsautoriteit, deze zijn getest op veiligheid, kwaliteit, en effectiviteit. Dit
ontbreekt bij apotheekbereidingen. Daarom vereist dit farmacotherapeutisch rationeel
preparaat, goede ontwerpkwaliteit.
Bereiding
- Farmaceutische industrie
- Apotheekbereiding
- Uitbesteding aan derde partij (centralisatie): collegiaal doorleveren, grootbereiders
Merkpreparaten = specialité’s
IGJ circulaire
Aan openbare apothekers, ziekenhuisapothekers, apotheekhoudende geneeskundigen in
Nederland. Er is sprake van collegiaal doorleveren, indien een apotheker een
ongeregistreerd geneesmiddel in de vorm van een eigen bereiding aflevert (‘doorlevert’) aan
een andere apotheker. IGJ was geldig voor 3 jaar, en is verlengd met 1 jaar.
Randvoorwaarden doorlevering (belangrijk voor tentamen)
- Er is geen geregistreerd adequaat alternatief (commercieel) beschikbaar
- Het doorgeleverde preparaat is aangemeld bij de G-Standaard (Z-Index)
- Er is een productdossier beschikbaar
- Productie vindt plaats volgens Good Manufacturing Practice (GMP)
- De farmacovigilantie is geregeld
- De apotheek maakt geen reclame
Circulaire bepaalt reikwijdte, nadere details in Annexen.
Consequenties voor de apotheek
Circulaire van toepassing wanneer apotheek geneesmiddelen bereidt voor een andere
apotheek (‘doorleveren’). Niet-bereidende apothekers hebben de mogelijkheid
apotheekbereidingen af te nemen bij bereidende apothekers. Circulaire stelt aanvullende
eisen aan doorleverende apotheken. Er zijn geen gevolgen voor apotheken die bereiden
voor eigen patiënten (geen GMP, maar bij grootbereider wel). Verantwoordelijkheid blijft bij
de afleverende apotheker.
Ziekenhuisapotheken in NL – A15 apotheek
Centralisatie van voorraadbereidingen. Productie voor andere ziekenhuisapotheken met een
fabrikantenvergunning.
Ter hand stellen is het geheel van handelingen die de apotheker uitvoert opdat de patiënt
niet alleen een farmaceutisch product ontvangt, maar ook de daarbij behorende
farmaceutische zorg, zodat hij het product veilig en effectief kan gebruiken.
,Bij ‘Ter hand stellen’ hoort:
- Controle recept (administratief)
- Beoordeling farmacotherapeutische relevantie
- Controle toedieningsvorm, dosering
- Medicatiebewaking: indien nodig contact met voorschrijver
- Zorg voor juiste product (voorraad, bereiding)
- Informatie aan patiënt (adviezen, begeleiding)
Het recept is het document waarop het voorschrift zich bevindt en dat voldoet aan de in de
Geneesmiddelenwet gestelde eisen. De productkwaliteit van een apotheekbereiding wordt
bepaald door het bereidingstechnisch ontwerp, het productieproces en de bekwaamheid van
degenen die bereiden.
Aanpassen van handelspreparaat zijn farrmaceutisch-technische wijzigingen. Bijvoorbeeld
van capsule naar drank, of van tablet naar capsule.
GMP-Z voor ziekenhuisapotheek: aanvulling op industriële GMP-richtlijnen en interpretatie
daarvan voor ziekenhuisapotheek.
Apotheekbereidingen kunnen als
- Geen handelspreparaat (of tijdelijk niet
voorhanden)
- Voor individuële patiënt of kleine
patiëntenpopulatie
- Dosisaanpassing
- Overgevoeligheid voor hulpstof
- Aanpassing handelspreparaat
- Korte houdbaarheid
- Experimenteel (investigational medicinal
product, IMP)
Randvoorwaaren farmacotherapeutisch rationaliteit!
RiFaS: Risico-instrument Farmaceutische Stoffen
RiFaS geeft advies over veiligheidsmaatregelen nodig voor het beheersen van de risico's bij
bereidingen (incl. VTGM). Gevaarsklasse 1 t/m 5.
Huidalert (H): de huid moet beschermd worden
Oogalert (O): de ogen moeten beschermd worden
, Farmaceutische Productzorg en Kwaliteit
Orale toedieningsvormen
Herman Woerdenbag 18-10-2022
Slokdarm: transportfunctie, tabletten en capsules kunnen schade
veroorzaken > water
Maag: lage pH 1.5-3.0, spijsverteringsenzymen. Oplossing van API
op lege maag binnen 30 min, grote niet-desintegrerende tablet met
vette maaltijd pas na enkele uren.
Dunne darm: pH 6.4-6.8, terminale ileum pH 7.1-7.5. Verblijftijd 4.5-
6 uur, belangrijkste deel voor absorptie voor veel API (groot
oppervlak, variatie van pH in lumen)
Dikke darm: pH daalt naar 6.4-7.4. Verblijftijd 6-12 uur, weinig tot geen absorptie.
Absorptie uit het maagdarmkanaal via partitie (pH-partitietheorie) > verspreiding in GI-
membraan via diffusie > absorptie GI fluids via partitie.
Voedsel kan maaglediging vertragen en dus opname vertragen.
Voedsel kan pH in maagdarmkanaal veranderen.
Voedingsbestanddelen kunnen onoplosbare complexen vormen met API waardoor absorptie
wordt gehinderd. Inname van veel vloeistof verhoogt volume voor dissolutie API, waardoor
een grotere fractie van slecht wateroplosbare API oplost.
Vet voedsel stimuleert galsecretie wat leidt tot een emulgerend effect gal verhoogt
oplosbaarheid lipofiele API.
Voedsel verhoogt bloedstroom naar maagdarmkanaal kan de absorptie mogelijk verhoogd
worden door de hogere concentratie API in het portaalsysteem in de lever, waardoor first-
pass effect kan afnemen.
Bepaalde bestanddelen uit voeding en kruidenpreparaten kunnen interfereren met API
metaboliserende enzymen en transporters (P-gp), waardoor er FK interacties kunnen
onstaan.
Vaste orale toedieningsvormen
- Tabletten (compressi)
- Capsules: hard (poeder, granules), of zacht (vloeistof)
- Poeders: verdeeld of onverdeeld
- Orodispergeerbare preparaten
Desintegratie > dissolutie > absorptie
Farmaceutische beschikbaarheid > absorptie > biologische beschikbaarheid
Hulpstoffen worden toegevoegd als vulmiddel, smeer-/glijmiddel, bindmiddel,
desintegratiemiddel, of voor verhoogde ‘performance’. Ook coating of matrix.
Bereiding homogeen poedermengsel (essentieel) > gelijkmatige verdeling over
doseereenheid > controle.
Voorwaarden voor goede mening
- Gelijke deeltjesgrootte: max 180 μm om ontmenging te voorkomen
- Gelijke mengverhouding (1:1); double-up method
- Voorkom verlies door stuiven tijdens menging
- Neutraliseer statische elektriciteit
- Voorkom absorptie API aan utensiliën
PPI’s, omeprazol: ontleedt in maagzuur
Mesalazine: moest pas in maagdarmkanaal geabsorbeerd
Morfine: absorptie moet gelijkmatig zijn, zonder pieken
