Hoofdstuk 16 Hyttel: Skeletspierstelsel
Het musculoskeletale systeem bestaat uit botten, kraakbeen, spieren, ligamenten en pezen. De
belangrijkste functies van het musculoskeletale systeem zijn ondersteuning van het lichaam, leveren van
beweging en bescherming van vitale organen, vooral de hersenen en thoracale en abdominale
ingewanden. Het skeletstelsel dient ook als het belangrijkste opslagsysteem voor calcium en fosfor.
De ontwikkeling van botten (osteogenese)
Skeletweefsel is aanwezig in bijna alle delen van het lichaam. De individuele skeletelementen zijn
behoorlijk divers in morfologie en weefselstructuur. Drie verschillende lijnen produceren het skelet: de
somieten zorgen voor het axiale (wervel) skelet; het laterale plaat mesoderm maakt het skelet van de
ledematen; en de craniale neurale lijst geeft aanleiding tot de kieuwbogen en craniofaciale (gezichts)
botten en kraakbeen.
Ondanks deze diversiteit zijn er enkele fundamentele embryologische overeenkomsten bij de ontwikkeling
van het skelet. Skeletweefsel ontstaat uit cellen met een mesenchymale oorsprong, maar de herkomst van
het mesenchym varieert in verschillende delen van het lichaam. In de romp is het mesenchym dat
resulteert in het gesegmenteerde axiale skelet (wervelkolom, ribben en borstbeen) afkomstig uit het
sclerotomale deel van de somieten (Figuren 16-1, 16-2). Uit een sclerotoom ontwikkelt een wervel.
Het appendiculaire skelet (de botten van de ledematen en hun bijbehorende gordels) is afkomstig van het
mesenchym van het laterale plaatmesoderm. De oorsprong van de schedel is complexer. Sommige
schedelbotten (bijv. degene die het schedeldak vormen en groot deel van de basis van de schedel) zijn
mesodermaal van oorsprong, maar de gezichtsbotten en sommige botten die de hersenen bedekken,
ontstaan uit mesenchym dat afkomstig is van de ectodermale neurale lijst.
Er zijn twee belangrijke manieren van botvorming, intramembraneus en endochondrale ossificatie. Beide
bevatten de omzetting van mesenchymaal weefsel in bot. De directe omzetting van mesenchymale cellen
in botweefsel wordt intramembraneuze of desmale ossificatie genoemd. Endochondrale ossificatie omvat
daarentegen de vorming van kraakbeenmallen van gebundelde mesenchymale cellen en de
daaropvolgende vervanging van kraakbeen door botweefsel.
Fig. 16-1: Opeenvolgende stadia in de ontwikkeling van een somiet. A:
Mesenchymale cellen zijn gerangschikt in een blokachtige structuur (somiet)
met een kleine holte. 1: Somiet; 1 ′: Myocoel; 2: intermedair mesoderm; 3:
Lateraal mesoderm; 3 ′: Pariëtale laag van het laterale mesoderm; 3 ′ ′:
Viscerale laag van het laterale mesoderm; 4: Coeloom; 5: Notochord (Chorda
dorsalis); 6: Endoderm; 7: Oppervlakkig ectoderm; 8: Neurale groeve.
B: Cellen van de ventromediale wand van de somiet verliezen hun epitheliale
rangschikking. Ze migreren in de richting van het notochord. Deze cellen
vormen samen het sclerotoom 1a. Cellen aan het dorsolaterale deel van de
somiet vormen het myotoom (1b) en het dermatoom (1c). Sinowatz en Rüsse
(2007).
Fig. 16-2: Genexpressiepatroon tijdens somietdifferentiatie. Sonic hedgehog
(Shh), uitgescheiden door de vloerplaat van de neurale buis en notochord,
zorgt ervoor dat het ventromediale deel van de somiet zich differentieert tot
sclerotomale cellen. Ze brengen PAX1 tot uiting, dat op zijn beurt de
chondrogenese en de wervelsvorming aanstuurt. WNT-eiwitten die vrijkomen
uit het dorsale deel van de neurale buis activeren PAX3, dat het
dermomyotoom afbakent van het sclerotoom. WNT-eiwitten zorgen er ook
voor dat het dorsomediale deel van het somiet epaxiale spieren vormt en het
spierspecifieke gen MYF5 tot expressie brengt. Neurotropine 3 (NT-3),
uitgescheiden uit de dorsale neurale buis, stuurt het middengedeelte van de
somiet aan om de dermale laag van de huid te worden. Hypaxiale (ledemaat en
,lichaamswand) spieren zijn afkomstig van het dorsolaterale deel van het somiet onder invloed van
activerende WNT-eiwitten en inhiberende BMP-4-eiwit, die samenwerken bij de activering van MYOD-
expressie. Aangepast door Sadler (2006). Overgenomen met toestemming van Lippincott Williams &
Wilkins.
Intramembraneuze botvorming
Directe omzetting van mesenchymale cellen in bot wordt intramembraneus genoemd (of desmale
ossificatie; Fig. 16-3). In de schedel prolifereren en condenseren mesenchymale cellen uit de neurale lijst
tot compacte verzamelingen. De condensatiefase van botvorming gaat gewoonlijk gepaard met de
upregulatie van N-cadherine en N-CAM, moleculen die de hechting van de botvormende cellen
bemiddelen en de totstandkoming van een preskeletale condensatie bevorderen. Sommige van de
mesenchymale cellen veranderen hun vorm om osteoblasten te worden die osteoïd uitscheiden, een
extracellulaire matrix opgebouwd uit collageen en proteoglycanen, die calcium kan binden.
Intramembraneuze botvorming omvat botmorfogenetische eiwitten (vooral BMP-2, BMP-4, en BMP-7) van
de hoofdepidermis die de mesenchymale cellen uit de neurale lijst aansturen om osteoblasten te worden
en een transcriptiefactor CBFA1 (kernbindingsfactor 1) tot expressie te brengen, ook wel Runx2 genoemd.
CFBA1 activeert de genen voor osteocalcine, osteopontine en andere botspecifieke extracellulaire
matrixeiwitten.
Wanneer de osteoblasten volledig omringd zijn door osteoïd, worden ze osteocyten genoemd. Naarmate
de verkalking vordert, verspreiden kleine benige fragmenten vanuit het gebied waar de
ossificatie/botvorming begon en smelten ze samen met aangrenzende fragmenten. Bovendien omringen
verschillende compacte lagen mesenchymale cellen, die het periost (periosteum) vormen, het hele gebied
waar intramembraneuze botvorming plaatsvindt. De cellen van de binnenste laag van het periost kunnen
ook veranderen in osteoblasten die osteoïd parallel aan de bestaande
fragmenten afzetten.
Fig. 16-3: Intramembraneuze ossificatie is de oorsprong van de meeste platte
botten. A: Mesenchymale cellen (1) prolifereren en condenseren tot compacte
aggregaten (verzamelingen). Sommige mesenchymale cellen veranderen van
vorm. Ze worden osteoblasten (2) en scheiden osteoïd (3) af, een
extracellulaire matrix bestaande uit collageen en proteoglycanen: B: wanneer
osteoblasten (3) worden omgeven door osteoïd, worden ze osteocyten (1); 2:
Mesenchymale cel; C: Osteoïd kan calcium binden en raakt verkalkt (1).
Naarmate de verkalking vordert, verspreiden kleine botfragmenten vanuit het
gebied waar de ossificatie begon en smelten ze samen met omliggende
fragmenten; 2: Osteocyt; 3: Osteoblast.
Endochondrale botvorming
Bij endochondrale ossificatie differentiëren de mesenchymale cellen eerst tot kraakbeen, dat later wordt
vervangen door botweefsel (Fig. 16-4). Endochondrale ossificatie wordt voornamelijk gezien in de
wervelkolom, ribben, bekken en ledematen.
Endochondrale ossificatie van een lang bot bestaat uit een karakteristieke reeks gebeurtenissen die
vollediger wordt beschreven in histologische studieboeken. Hier willen we slechts een kort overzicht geven.
Eerst wordt een kraakbeenmal van het bot gevormd. Vervolgens wordt rond het middelste deel een holle
botcilinder gevormd, de botkraag, die geproduceerd wordt door intramembraneuze ossificatie binnen het
lokale perichondrium. In dit deel van de kraakbeenmal ondergaan de chondrocyten een degeneratief
proces met cel vergroting (hypertrofie) en matrixverkalking, resulterend in een driedimensionale structuur
gevormd door de restanten van de verkalkte matrix. Dit proces begint in het middelste deel (diafyse) van
de kraakbeenmal, waar bloedvaten de botkraag binnendringen en osteoblasten en chondroclasten naar
het gebied brengen. De chondroclasten breken de verkalkte matrix af en de osteoblasten produceren een
aaneengesloten laag van primair bot rond de kraakbeenachtige matrixresten. Op deze manier wordt het
primaire verbeningscentrum gemaakt. Aan het einde van de kraakbeenmal ontstaan de secundaire
, verbeningscentra, de epifysen. Tijdens de groei en remodellering van het verbenende bot produceren de
primaire en secundaire verbeningscentra holtes die geleidelijk met beenmerg worden gevuld.
In de twee epifysen blijft kraakbeen achter in twee gedeeltes: het gewrichtskraakbeen, dat blijft bestaan
tijdens het volwassen leven, en het epifysaire kraakbeen (epifysair schijf/groeischijf), dat elke epifyse
verbindt met de diafyse. Histologisch kan het epifysaire kraakbeen worden verdeeld in 5 zones vanaf de
epifysaire zijde van het kraakbeen:
- De rustzone bestaat uit chondrocyten zonder verschijnselen van proliferatieve activiteit;
- De proliferatieve zone bestaat uit chondrocyten die delen en kolommen van gestapelde cellen
parallel aan de lengteas van het bot vormen;
- De hypertrofische zone bevat grote chondrocyten met cytoplasma, vermoedelijk gevuld met
glycogeen, en met de matrix ertussen gereduceerd tot dunne septa;
- De resorptiezone wordt gekenmerkt door de dood van chondrocyten en resorptie en verkalking van
de kraakbeenmatrix;
- De ossificatiezone bestaat uit nieuw botweefsel gevormd door osteoblasten. Bloedvaten en
osteoblasten afkomstig uit cellen van het periost zijn de holtes binnengedrongen die zijn
achtergelaten door gedegenereerde chondrocyten. De osteoblasten worden in een niet-
aaneengesloten laag verdeeld over de restanten van de verkalkte kraakbeen septa. Uiteindelijk
scheiden de osteoblasten osteoïd af over de driedimensionale restanten van de verkalkte
kraakbeenmatrix, die verbeend raakt door de afzetting van hydroxyapatiet.
Binnen het epifysaire kraakbeen gaat de proliferatie van chondrocyten door tot de puberteit. Het is
daarom verantwoordelijk voor de groei in lengte van het bot. De toename van de
geslachtshormoonconcentratie in de puberteit veroorzaakt het verdwijnen van het epifysaire kraakbeen en
het sluiten van de epifysen.
Fig. 16-4: Vorming van een lang bot op een mal gevormd door kraakbeen. A: Eerst wordt een
kraakbeenmal (1) van het betreffende bot gevormd. B: Rond het middelste deel wordt een holle botcilinder
gevormd, de botkraag (2), die geproduceerd wordt door intramembraneuze ossificatie binnen het lokale
perichondrium; 1: Hyalien kraakbeen; C: In het middelste deel van de kraakbeenmal ondergaan de
chondrocyten een degeneratief proces met cel vergroting (hypertrofie) en matrixverkalking (3), resulterend
in een driedimensionale structuur gevormd door de restanten van de verkalkte matrix. D: In de diafyse van
de kraakbeenmal dringen bloedvaten de botkraag binnen (4), waardoor osteoblasten en chondroclasten
naar dit gebied komen. De chondroclasten breken de verkalkte matrix af en de osteoblasten produceren
een aaneengesloten laag primair bot rond de kraakbeenachtige matrixresten. Op deze manier wordt het
primaire verbeningscentrum gevormd. Secundaire verbeningscentra (5) ontstaan aan het einde van de
kraakbeenmal, de epifysen. E: In de twee epifysen blijft kraakbeen in twee gebieden: het
gewrichtskraakbeen (6), dat in het volwassen leven blijft bestaan, en het epifysekraakbeen (7), die elke
Het musculoskeletale systeem bestaat uit botten, kraakbeen, spieren, ligamenten en pezen. De
belangrijkste functies van het musculoskeletale systeem zijn ondersteuning van het lichaam, leveren van
beweging en bescherming van vitale organen, vooral de hersenen en thoracale en abdominale
ingewanden. Het skeletstelsel dient ook als het belangrijkste opslagsysteem voor calcium en fosfor.
De ontwikkeling van botten (osteogenese)
Skeletweefsel is aanwezig in bijna alle delen van het lichaam. De individuele skeletelementen zijn
behoorlijk divers in morfologie en weefselstructuur. Drie verschillende lijnen produceren het skelet: de
somieten zorgen voor het axiale (wervel) skelet; het laterale plaat mesoderm maakt het skelet van de
ledematen; en de craniale neurale lijst geeft aanleiding tot de kieuwbogen en craniofaciale (gezichts)
botten en kraakbeen.
Ondanks deze diversiteit zijn er enkele fundamentele embryologische overeenkomsten bij de ontwikkeling
van het skelet. Skeletweefsel ontstaat uit cellen met een mesenchymale oorsprong, maar de herkomst van
het mesenchym varieert in verschillende delen van het lichaam. In de romp is het mesenchym dat
resulteert in het gesegmenteerde axiale skelet (wervelkolom, ribben en borstbeen) afkomstig uit het
sclerotomale deel van de somieten (Figuren 16-1, 16-2). Uit een sclerotoom ontwikkelt een wervel.
Het appendiculaire skelet (de botten van de ledematen en hun bijbehorende gordels) is afkomstig van het
mesenchym van het laterale plaatmesoderm. De oorsprong van de schedel is complexer. Sommige
schedelbotten (bijv. degene die het schedeldak vormen en groot deel van de basis van de schedel) zijn
mesodermaal van oorsprong, maar de gezichtsbotten en sommige botten die de hersenen bedekken,
ontstaan uit mesenchym dat afkomstig is van de ectodermale neurale lijst.
Er zijn twee belangrijke manieren van botvorming, intramembraneus en endochondrale ossificatie. Beide
bevatten de omzetting van mesenchymaal weefsel in bot. De directe omzetting van mesenchymale cellen
in botweefsel wordt intramembraneuze of desmale ossificatie genoemd. Endochondrale ossificatie omvat
daarentegen de vorming van kraakbeenmallen van gebundelde mesenchymale cellen en de
daaropvolgende vervanging van kraakbeen door botweefsel.
Fig. 16-1: Opeenvolgende stadia in de ontwikkeling van een somiet. A:
Mesenchymale cellen zijn gerangschikt in een blokachtige structuur (somiet)
met een kleine holte. 1: Somiet; 1 ′: Myocoel; 2: intermedair mesoderm; 3:
Lateraal mesoderm; 3 ′: Pariëtale laag van het laterale mesoderm; 3 ′ ′:
Viscerale laag van het laterale mesoderm; 4: Coeloom; 5: Notochord (Chorda
dorsalis); 6: Endoderm; 7: Oppervlakkig ectoderm; 8: Neurale groeve.
B: Cellen van de ventromediale wand van de somiet verliezen hun epitheliale
rangschikking. Ze migreren in de richting van het notochord. Deze cellen
vormen samen het sclerotoom 1a. Cellen aan het dorsolaterale deel van de
somiet vormen het myotoom (1b) en het dermatoom (1c). Sinowatz en Rüsse
(2007).
Fig. 16-2: Genexpressiepatroon tijdens somietdifferentiatie. Sonic hedgehog
(Shh), uitgescheiden door de vloerplaat van de neurale buis en notochord,
zorgt ervoor dat het ventromediale deel van de somiet zich differentieert tot
sclerotomale cellen. Ze brengen PAX1 tot uiting, dat op zijn beurt de
chondrogenese en de wervelsvorming aanstuurt. WNT-eiwitten die vrijkomen
uit het dorsale deel van de neurale buis activeren PAX3, dat het
dermomyotoom afbakent van het sclerotoom. WNT-eiwitten zorgen er ook
voor dat het dorsomediale deel van het somiet epaxiale spieren vormt en het
spierspecifieke gen MYF5 tot expressie brengt. Neurotropine 3 (NT-3),
uitgescheiden uit de dorsale neurale buis, stuurt het middengedeelte van de
somiet aan om de dermale laag van de huid te worden. Hypaxiale (ledemaat en
,lichaamswand) spieren zijn afkomstig van het dorsolaterale deel van het somiet onder invloed van
activerende WNT-eiwitten en inhiberende BMP-4-eiwit, die samenwerken bij de activering van MYOD-
expressie. Aangepast door Sadler (2006). Overgenomen met toestemming van Lippincott Williams &
Wilkins.
Intramembraneuze botvorming
Directe omzetting van mesenchymale cellen in bot wordt intramembraneus genoemd (of desmale
ossificatie; Fig. 16-3). In de schedel prolifereren en condenseren mesenchymale cellen uit de neurale lijst
tot compacte verzamelingen. De condensatiefase van botvorming gaat gewoonlijk gepaard met de
upregulatie van N-cadherine en N-CAM, moleculen die de hechting van de botvormende cellen
bemiddelen en de totstandkoming van een preskeletale condensatie bevorderen. Sommige van de
mesenchymale cellen veranderen hun vorm om osteoblasten te worden die osteoïd uitscheiden, een
extracellulaire matrix opgebouwd uit collageen en proteoglycanen, die calcium kan binden.
Intramembraneuze botvorming omvat botmorfogenetische eiwitten (vooral BMP-2, BMP-4, en BMP-7) van
de hoofdepidermis die de mesenchymale cellen uit de neurale lijst aansturen om osteoblasten te worden
en een transcriptiefactor CBFA1 (kernbindingsfactor 1) tot expressie te brengen, ook wel Runx2 genoemd.
CFBA1 activeert de genen voor osteocalcine, osteopontine en andere botspecifieke extracellulaire
matrixeiwitten.
Wanneer de osteoblasten volledig omringd zijn door osteoïd, worden ze osteocyten genoemd. Naarmate
de verkalking vordert, verspreiden kleine benige fragmenten vanuit het gebied waar de
ossificatie/botvorming begon en smelten ze samen met aangrenzende fragmenten. Bovendien omringen
verschillende compacte lagen mesenchymale cellen, die het periost (periosteum) vormen, het hele gebied
waar intramembraneuze botvorming plaatsvindt. De cellen van de binnenste laag van het periost kunnen
ook veranderen in osteoblasten die osteoïd parallel aan de bestaande
fragmenten afzetten.
Fig. 16-3: Intramembraneuze ossificatie is de oorsprong van de meeste platte
botten. A: Mesenchymale cellen (1) prolifereren en condenseren tot compacte
aggregaten (verzamelingen). Sommige mesenchymale cellen veranderen van
vorm. Ze worden osteoblasten (2) en scheiden osteoïd (3) af, een
extracellulaire matrix bestaande uit collageen en proteoglycanen: B: wanneer
osteoblasten (3) worden omgeven door osteoïd, worden ze osteocyten (1); 2:
Mesenchymale cel; C: Osteoïd kan calcium binden en raakt verkalkt (1).
Naarmate de verkalking vordert, verspreiden kleine botfragmenten vanuit het
gebied waar de ossificatie begon en smelten ze samen met omliggende
fragmenten; 2: Osteocyt; 3: Osteoblast.
Endochondrale botvorming
Bij endochondrale ossificatie differentiëren de mesenchymale cellen eerst tot kraakbeen, dat later wordt
vervangen door botweefsel (Fig. 16-4). Endochondrale ossificatie wordt voornamelijk gezien in de
wervelkolom, ribben, bekken en ledematen.
Endochondrale ossificatie van een lang bot bestaat uit een karakteristieke reeks gebeurtenissen die
vollediger wordt beschreven in histologische studieboeken. Hier willen we slechts een kort overzicht geven.
Eerst wordt een kraakbeenmal van het bot gevormd. Vervolgens wordt rond het middelste deel een holle
botcilinder gevormd, de botkraag, die geproduceerd wordt door intramembraneuze ossificatie binnen het
lokale perichondrium. In dit deel van de kraakbeenmal ondergaan de chondrocyten een degeneratief
proces met cel vergroting (hypertrofie) en matrixverkalking, resulterend in een driedimensionale structuur
gevormd door de restanten van de verkalkte matrix. Dit proces begint in het middelste deel (diafyse) van
de kraakbeenmal, waar bloedvaten de botkraag binnendringen en osteoblasten en chondroclasten naar
het gebied brengen. De chondroclasten breken de verkalkte matrix af en de osteoblasten produceren een
aaneengesloten laag van primair bot rond de kraakbeenachtige matrixresten. Op deze manier wordt het
primaire verbeningscentrum gemaakt. Aan het einde van de kraakbeenmal ontstaan de secundaire
, verbeningscentra, de epifysen. Tijdens de groei en remodellering van het verbenende bot produceren de
primaire en secundaire verbeningscentra holtes die geleidelijk met beenmerg worden gevuld.
In de twee epifysen blijft kraakbeen achter in twee gedeeltes: het gewrichtskraakbeen, dat blijft bestaan
tijdens het volwassen leven, en het epifysaire kraakbeen (epifysair schijf/groeischijf), dat elke epifyse
verbindt met de diafyse. Histologisch kan het epifysaire kraakbeen worden verdeeld in 5 zones vanaf de
epifysaire zijde van het kraakbeen:
- De rustzone bestaat uit chondrocyten zonder verschijnselen van proliferatieve activiteit;
- De proliferatieve zone bestaat uit chondrocyten die delen en kolommen van gestapelde cellen
parallel aan de lengteas van het bot vormen;
- De hypertrofische zone bevat grote chondrocyten met cytoplasma, vermoedelijk gevuld met
glycogeen, en met de matrix ertussen gereduceerd tot dunne septa;
- De resorptiezone wordt gekenmerkt door de dood van chondrocyten en resorptie en verkalking van
de kraakbeenmatrix;
- De ossificatiezone bestaat uit nieuw botweefsel gevormd door osteoblasten. Bloedvaten en
osteoblasten afkomstig uit cellen van het periost zijn de holtes binnengedrongen die zijn
achtergelaten door gedegenereerde chondrocyten. De osteoblasten worden in een niet-
aaneengesloten laag verdeeld over de restanten van de verkalkte kraakbeen septa. Uiteindelijk
scheiden de osteoblasten osteoïd af over de driedimensionale restanten van de verkalkte
kraakbeenmatrix, die verbeend raakt door de afzetting van hydroxyapatiet.
Binnen het epifysaire kraakbeen gaat de proliferatie van chondrocyten door tot de puberteit. Het is
daarom verantwoordelijk voor de groei in lengte van het bot. De toename van de
geslachtshormoonconcentratie in de puberteit veroorzaakt het verdwijnen van het epifysaire kraakbeen en
het sluiten van de epifysen.
Fig. 16-4: Vorming van een lang bot op een mal gevormd door kraakbeen. A: Eerst wordt een
kraakbeenmal (1) van het betreffende bot gevormd. B: Rond het middelste deel wordt een holle botcilinder
gevormd, de botkraag (2), die geproduceerd wordt door intramembraneuze ossificatie binnen het lokale
perichondrium; 1: Hyalien kraakbeen; C: In het middelste deel van de kraakbeenmal ondergaan de
chondrocyten een degeneratief proces met cel vergroting (hypertrofie) en matrixverkalking (3), resulterend
in een driedimensionale structuur gevormd door de restanten van de verkalkte matrix. D: In de diafyse van
de kraakbeenmal dringen bloedvaten de botkraag binnen (4), waardoor osteoblasten en chondroclasten
naar dit gebied komen. De chondroclasten breken de verkalkte matrix af en de osteoblasten produceren
een aaneengesloten laag primair bot rond de kraakbeenachtige matrixresten. Op deze manier wordt het
primaire verbeningscentrum gevormd. Secundaire verbeningscentra (5) ontstaan aan het einde van de
kraakbeenmal, de epifysen. E: In de twee epifysen blijft kraakbeen in twee gebieden: het
gewrichtskraakbeen (6), dat in het volwassen leven blijft bestaan, en het epifysekraakbeen (7), die elke
