TAAK 2 - BIOLOGISCHE ETIOLOGIE VAN STEMMINGSSTOORNISSEN
BIPOLAIRE STOORNISSEN
Bron: Franken, Muris & Denys (2013)
Onderzoeken laten bijna negentig verschillende kandidaat-allelen zien als risicofactor voor bipolaire
stoornis. Het betreft bijvoorbeeld genen die betrokken zijn bij serotonine-(5-HT)-dopamine- en
NMDA-glutamaattransmissie, of die in verband zijn gebracht met de werking van lithium, zoals het
glucogeensynthasekinase-3bèta-gen (GSK3B-gen), het calciumkanaalgen (CACNA1C-gen), het
ankyrine-3-gen (ANK3-gen) en de GABA-receptor. CLOCK-genen zijn verantwoordelijk voor het
circadiane ritme (kern van de hypothalamus). Mutatie van CLOCK-genen leidt tot maniform gedrag,
verminderde slaapbehoefte, meer motorische activiteit en toegenomen zucht naar middelen.
Stemmingsstoornissen lijken ook geassocieerd met verhoogde activering van het immuunsysteem en
veranderd evenwicht tussen pro-inflammatoire (IL-1, IL-6, IL-8 en tumornecrosefactor-alfa) en anti-
inflammatoire (IL-2 en IL-4) cytokinen. Hiermee samenhangend is er verhoogde activering van de
HPA-as met verstoorde glucocorticoïdreceptorgevoeligheid, waarbij negatieve feedbackmechanisme
niet goed verloopt.
Op intracellulair niveau bestaan er veranderde signaaltransductiecascaden, die gevolgen hebben
voor energiemetabolisme en gentranscriptie. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) heeft een
beschermende functie voor neuronen en zorgt voor groei van neuronen. Bij bipolaire stoornis zijn de
BDNF-spiegels verlaagd en fluctueren ze. Ook in celwand komen veranderingen voor, namelijk
toegenomen productie van G-eiwitten, die de verbinding vormen tussen een bezette receptor en de
signaaltransductie. Bij bipolaire stoornis zijn regionale verschillen gevonden in grijze en witte stof. In
de witte stof worden hyperintense laesies aangetroffen, die te maken kunnen hebben met vasculaire
ischemie. Vooral in de prefrontale cortex blijkt de organisatie van deze vezelverbindingen verstoord.
De kindling-theorie (zie taak 1) veronderstelt dat levensgebeurtenissen een grote rol spelen bij de
eerste ziekte-episoden, maar dat de episoden in het latere beloop een meer autonoom karakter
krijgen als gevolg van stresssensitisatie en episodesensitisatie; er komt als het ware een
geheugenspoor te liggen, waardoor er steeds minder stress nodig is voor een nieuwe episode.
,DEPRESSIEVE STOORNISSEN
Bron: Franken, Muris & Denys (2013)
Bij depressie is er sprake van veranderingen in de werking van stressregulerende systemen, het
autonome zenuwstelsel en het immuunsysteem. Er is een verhoogde afgifte van cortisol door de
bijnieren, wat veroorzaakt wordt door verhoogde corticotropin-releasing hormone (CRH) aanmaak in
de hypothalamus. Bij depressie werkt het negatief feedbackmechanisme (cortisol remt productie
CRH) niet goed. Dit doet zich vooral voor bij ernstige gevallen van depressie.
Er is ook veel onderzoek gedaan naar neurotransmissie van monoaminen, zoals serotonine,
noradrenaline en dopamine. Wanneer een receptor wordt bezet door bijvoorbeeld serotonine, leidt
dit niet alleen tot prikkeloverdracht, maar ook tot activeren of inactiveren van intracellulaire
biochemische processen. Via een aantal tussenstappen worden specifieke genen geactiveerd,
waaronder groeifactoren zoals de brain-derived neurotrophic factor (BDNF), die een belangrijke rol
spelen bij verbetering van het functioneren van emotieregulerende neuronen. Het stresssysteem en
de verschillende monoaminesystemen beïnvloeden elkaar over en weer. Probleem is dat gevonden
veranderingen zowel oorzaak als gevolg kunnen zijn.
STRESS, HPA-AS EN DEPRESSIEVE STOORNIS
Bron: Claes (2009) in Tijdschrift voor Psychiatrie
Depressie kan worden uitgelokt door verschillende vormen van stress. De stressoren interageren met
persoonlijkheidskenmerken en met genetische aanleg. Onderzoek wijst erop dat patiënten met MDD
afwijkingen vertonen in de HPA-as. Dergelijke stoornissen worden in de hand gewerkt door
chronische stress, vroeg misbruik en prenatale blootstelling aan stress. Vormen van stress zijn;
1) Acute stress, zoals verliessituaties of belangrijke tegenslagen, leidt tot sterke verhoging van
de kans op het optreden van depressie.
2) Chronische stress leidt bij muizen tot een aantal biologische veranderingen en gedragingen
die min of meer vergelijkbaar zijn met symptomen van MDD bij mensen. Acute stress wordt
gekenmerkt door hoge niveaus van verdriet, anhedonie en eetlustdaling, chronische stress
door vermoeidheid en hypersomnie, maar minder door anhedonie.
3) Ervaringen van fysiek of seksueel misbruik vroeg in het leven; van vrouwen die hieraan
blootgesteld zijn als kind, lijdt 20% als volwassene aan psychiatrische problemen.
Blootstelling aan stressoren wordt in grote mate beïnvloed door genetische factoren; individuen
maken dus niet at random stresserende levensgebeurtenissen door. Er bestaat een positieve
correlatie tussen genetische risicofactoren voor opzoeken van stresserende levensgebeurtenissen en
genetische factoren voor depressie. Niet alle stressoren wegen even zwaar voor iedereen;
persoonlijkheidstrekken als neuroticisme verhogen de kans op MDD aanzienlijk.
De hypersecretie van CRH bij patiënten met MDD wordt blijkbaar onvoldoende afgeremd door de
interne negatieve feedback die normaal door cortisol via de glucocorticoïdreceptor (GR) op het
systeem wordt uitgeoefend.
, Oorzaken CRH-hypersecretie en verstoorde feedback
Chronische stress - Bij chronische stress ontstaat een positieve feedbacklus ter hoogte van
de amygdala, waar cortisol gaat leiden tot verhoging van CRH-secretie.
-Bij chronische stress ontstaat een daling van de efficiëntie van de
negatieve feedback, wellicht door downregulering van de GR ter hoogte
van de hippocampus.
Vroeg trauma (early -Relevante stressoren tijdens kritieke fase van hersenontwikkeling leiden
life stress) tot blijvende verstoring van de HPA-as.
Prenatale stress -Prenatale stress of blootstelling aan glucocorticoïden leidt bij
diermodellen tot lager geboortegewicht, blijvende hypertensie,
hyperglykemie, blijvend verhoogde HPA-as-activiteit en angstig gedrag.
-Humane studies tonen aan dat prenatale maternele stress leidt tot
veranderingen van motorische activiteit van foetus en meer symptomen
van ADHD op leeftijd 14-15 jaar.
Soms lijkt depressie ook spontaan te ontstaan, vooral bij personen die in het verleden al
meerdere depressies doormaakten. Hoe meer depressies, hoe gevoeliger men wordt, zoals blijkt
uit het kindling-model.
Men kan zich afvragen of genen die interfereren met de werking van de stressrespons, ook betrokken
zijn bij een verhoogde aanleg voor depressie, angst en neuroticisme. In veel gevallen is de gestoorde
negatieve feedback van de HPA-as gebonden aan de depressie zelf en normaliseert deze bij remissie
(state-effect). Bij sommige mensen blijft deze echter daarna ook aanwezig; waarschijnlijk vanwege
genetische variaties.
Conclusie
Stress is de belangrijkste uitlokkende factor van depressie, en de neurobiologie van MDD kan daarom
niet los gedacht worden van de neurobiologie van stress. Hoofdrolspeler in de stressrespons is de
HPA-as, en disfunctie daarvan is aangetoond bij MDD. De stressrespons bestaat echter uit een aantal
interagerende systemen en is dus veel breder dan de HPA-as. Deze as wordt beïnvloed door
neurotransmissiecircuits, (auto-)immuunprocessen, secretie van brain-derived neurotrofine (BDNF),
enzovoorts. Daarnaast is disfunctie van de HPA-as niet specifiek voor MDD.
BIPOLAIRE STOORNISSEN
Bron: Franken, Muris & Denys (2013)
Onderzoeken laten bijna negentig verschillende kandidaat-allelen zien als risicofactor voor bipolaire
stoornis. Het betreft bijvoorbeeld genen die betrokken zijn bij serotonine-(5-HT)-dopamine- en
NMDA-glutamaattransmissie, of die in verband zijn gebracht met de werking van lithium, zoals het
glucogeensynthasekinase-3bèta-gen (GSK3B-gen), het calciumkanaalgen (CACNA1C-gen), het
ankyrine-3-gen (ANK3-gen) en de GABA-receptor. CLOCK-genen zijn verantwoordelijk voor het
circadiane ritme (kern van de hypothalamus). Mutatie van CLOCK-genen leidt tot maniform gedrag,
verminderde slaapbehoefte, meer motorische activiteit en toegenomen zucht naar middelen.
Stemmingsstoornissen lijken ook geassocieerd met verhoogde activering van het immuunsysteem en
veranderd evenwicht tussen pro-inflammatoire (IL-1, IL-6, IL-8 en tumornecrosefactor-alfa) en anti-
inflammatoire (IL-2 en IL-4) cytokinen. Hiermee samenhangend is er verhoogde activering van de
HPA-as met verstoorde glucocorticoïdreceptorgevoeligheid, waarbij negatieve feedbackmechanisme
niet goed verloopt.
Op intracellulair niveau bestaan er veranderde signaaltransductiecascaden, die gevolgen hebben
voor energiemetabolisme en gentranscriptie. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) heeft een
beschermende functie voor neuronen en zorgt voor groei van neuronen. Bij bipolaire stoornis zijn de
BDNF-spiegels verlaagd en fluctueren ze. Ook in celwand komen veranderingen voor, namelijk
toegenomen productie van G-eiwitten, die de verbinding vormen tussen een bezette receptor en de
signaaltransductie. Bij bipolaire stoornis zijn regionale verschillen gevonden in grijze en witte stof. In
de witte stof worden hyperintense laesies aangetroffen, die te maken kunnen hebben met vasculaire
ischemie. Vooral in de prefrontale cortex blijkt de organisatie van deze vezelverbindingen verstoord.
De kindling-theorie (zie taak 1) veronderstelt dat levensgebeurtenissen een grote rol spelen bij de
eerste ziekte-episoden, maar dat de episoden in het latere beloop een meer autonoom karakter
krijgen als gevolg van stresssensitisatie en episodesensitisatie; er komt als het ware een
geheugenspoor te liggen, waardoor er steeds minder stress nodig is voor een nieuwe episode.
,DEPRESSIEVE STOORNISSEN
Bron: Franken, Muris & Denys (2013)
Bij depressie is er sprake van veranderingen in de werking van stressregulerende systemen, het
autonome zenuwstelsel en het immuunsysteem. Er is een verhoogde afgifte van cortisol door de
bijnieren, wat veroorzaakt wordt door verhoogde corticotropin-releasing hormone (CRH) aanmaak in
de hypothalamus. Bij depressie werkt het negatief feedbackmechanisme (cortisol remt productie
CRH) niet goed. Dit doet zich vooral voor bij ernstige gevallen van depressie.
Er is ook veel onderzoek gedaan naar neurotransmissie van monoaminen, zoals serotonine,
noradrenaline en dopamine. Wanneer een receptor wordt bezet door bijvoorbeeld serotonine, leidt
dit niet alleen tot prikkeloverdracht, maar ook tot activeren of inactiveren van intracellulaire
biochemische processen. Via een aantal tussenstappen worden specifieke genen geactiveerd,
waaronder groeifactoren zoals de brain-derived neurotrophic factor (BDNF), die een belangrijke rol
spelen bij verbetering van het functioneren van emotieregulerende neuronen. Het stresssysteem en
de verschillende monoaminesystemen beïnvloeden elkaar over en weer. Probleem is dat gevonden
veranderingen zowel oorzaak als gevolg kunnen zijn.
STRESS, HPA-AS EN DEPRESSIEVE STOORNIS
Bron: Claes (2009) in Tijdschrift voor Psychiatrie
Depressie kan worden uitgelokt door verschillende vormen van stress. De stressoren interageren met
persoonlijkheidskenmerken en met genetische aanleg. Onderzoek wijst erop dat patiënten met MDD
afwijkingen vertonen in de HPA-as. Dergelijke stoornissen worden in de hand gewerkt door
chronische stress, vroeg misbruik en prenatale blootstelling aan stress. Vormen van stress zijn;
1) Acute stress, zoals verliessituaties of belangrijke tegenslagen, leidt tot sterke verhoging van
de kans op het optreden van depressie.
2) Chronische stress leidt bij muizen tot een aantal biologische veranderingen en gedragingen
die min of meer vergelijkbaar zijn met symptomen van MDD bij mensen. Acute stress wordt
gekenmerkt door hoge niveaus van verdriet, anhedonie en eetlustdaling, chronische stress
door vermoeidheid en hypersomnie, maar minder door anhedonie.
3) Ervaringen van fysiek of seksueel misbruik vroeg in het leven; van vrouwen die hieraan
blootgesteld zijn als kind, lijdt 20% als volwassene aan psychiatrische problemen.
Blootstelling aan stressoren wordt in grote mate beïnvloed door genetische factoren; individuen
maken dus niet at random stresserende levensgebeurtenissen door. Er bestaat een positieve
correlatie tussen genetische risicofactoren voor opzoeken van stresserende levensgebeurtenissen en
genetische factoren voor depressie. Niet alle stressoren wegen even zwaar voor iedereen;
persoonlijkheidstrekken als neuroticisme verhogen de kans op MDD aanzienlijk.
De hypersecretie van CRH bij patiënten met MDD wordt blijkbaar onvoldoende afgeremd door de
interne negatieve feedback die normaal door cortisol via de glucocorticoïdreceptor (GR) op het
systeem wordt uitgeoefend.
, Oorzaken CRH-hypersecretie en verstoorde feedback
Chronische stress - Bij chronische stress ontstaat een positieve feedbacklus ter hoogte van
de amygdala, waar cortisol gaat leiden tot verhoging van CRH-secretie.
-Bij chronische stress ontstaat een daling van de efficiëntie van de
negatieve feedback, wellicht door downregulering van de GR ter hoogte
van de hippocampus.
Vroeg trauma (early -Relevante stressoren tijdens kritieke fase van hersenontwikkeling leiden
life stress) tot blijvende verstoring van de HPA-as.
Prenatale stress -Prenatale stress of blootstelling aan glucocorticoïden leidt bij
diermodellen tot lager geboortegewicht, blijvende hypertensie,
hyperglykemie, blijvend verhoogde HPA-as-activiteit en angstig gedrag.
-Humane studies tonen aan dat prenatale maternele stress leidt tot
veranderingen van motorische activiteit van foetus en meer symptomen
van ADHD op leeftijd 14-15 jaar.
Soms lijkt depressie ook spontaan te ontstaan, vooral bij personen die in het verleden al
meerdere depressies doormaakten. Hoe meer depressies, hoe gevoeliger men wordt, zoals blijkt
uit het kindling-model.
Men kan zich afvragen of genen die interfereren met de werking van de stressrespons, ook betrokken
zijn bij een verhoogde aanleg voor depressie, angst en neuroticisme. In veel gevallen is de gestoorde
negatieve feedback van de HPA-as gebonden aan de depressie zelf en normaliseert deze bij remissie
(state-effect). Bij sommige mensen blijft deze echter daarna ook aanwezig; waarschijnlijk vanwege
genetische variaties.
Conclusie
Stress is de belangrijkste uitlokkende factor van depressie, en de neurobiologie van MDD kan daarom
niet los gedacht worden van de neurobiologie van stress. Hoofdrolspeler in de stressrespons is de
HPA-as, en disfunctie daarvan is aangetoond bij MDD. De stressrespons bestaat echter uit een aantal
interagerende systemen en is dus veel breder dan de HPA-as. Deze as wordt beïnvloed door
neurotransmissiecircuits, (auto-)immuunprocessen, secretie van brain-derived neurotrofine (BDNF),
enzovoorts. Daarnaast is disfunctie van de HPA-as niet specifiek voor MDD.
