Samenvatting SUMMA selectie: Algemene Farmacologie

Algemene farmacologie

Hoofdstuk 1: Inleiding
 Het wetenschapsgebied farmacologie
 Farmacologie: leer der geneesmiddelen → kijkt naar gevolg van het toedienen van
een chemische verbinding aan een levend organisme
 Farmaca: de verbindingen/geneesmiddelen
 Farmacon: de biologische actieve stof
 Geneesmiddel: farmacon in zijn farmaceutische vorm
 Historie van de farmacologie
 3 fasen:
1. Magisch-sacrale
2. Primitief-empirische
3. Analytisch-empirische
 Farmacognosie: wetenschap die zich bezighoudt met de isolatie en identificatie van
chemische verbindingen die bestanddeel zijn van therapeutisch toegepaste
natuurlijke preparaten.
 Aspecten van de farmacologie
 Farmacon wordt voornamelijk via het lichaam over het lichaam verdeeld
1. Eerst worden opgenomen in het bloed of direct in de bloedbaan worden toegediend→
Absorptie
2. Farmacon zal zich verdelen over de lichaamsvloeistoffen en de weefsels →
Distributie
 Het kan gebonden worden aan plasma-eiwitten: invloed op hoeveelheid farmacon
beschikbaar is voor biologische effect
3. Op plaats van werking aangekomen gaan de farmacon moleculen een interactie aan
met macromoleculen. Macromoleculen vormen de aangrijpingspunten (receptoren,
ionkanalen en enzymen) van de farmacon moleculen.
4. Biochemische reactie resulterend in fysiologische verandering
5. Eliminatie van farmacon door nier en lever dat farmacotherapeutische effect
beëindigd → Metabolisme en Eliminatie
 Farmacodynamiek: werkingsmechanisme van farmaca en leer van de werking van
farmaca → houdt zich bezig met de precieze aard en het precieze mechanisme van
de farmacologische respons en is gebaseerd op onderzoek naar de biologische en
fysiologische effecten van farmaca ⇒ Wat doet geneesmiddel met lichaam
 Farmacokinetiek: bestudeert de veranderingen van de farmacon concentraties in het
lichaam in relatie tot tijd → ADME ⇒ Wat doet lichaam met geneesmiddel
 ADME + dosis → bepalen de grootte en het tijdsverloop van de concentratie van
farmacon moleculen bij de aangrijpingspunten en daarmee de intensiteit en
werkingsduur van het farmacologisch effect

, Farmaca en hun ontwikkeling
 Chemische naam: nauwkeurige omschrijving van de chemische samenstelling en de
rangschikking van atomen of atomaire groepen
 Soort/stof/generieke naam: officiële, internationaal aanvaarde en aanbevolen naam;
afgeleid aan chemische naam en geschreven met een kleine letter
 Commercieel verkrijgbare farmaca hebben ook een merknaam (handelsnaam).
Octrooi ® ‘registered’ gebruikte naam duidt een bepaalde handelsverpakking
(spécialité) aan. Merknaam is met hoofdletter geschreven.
 Farmacon kan op verschillende wijzen in een farmaceutische vorm worden verwekt
dat kan leiden tot verschillen in de intensiteit van het effect en in werkingsduur vooral
ten gevolge van verschillen in absorptie.
 Loco Preparaten (vervangende preparaten die niet door de oorspronkelijke producent
bereid worden) hebben als eis dat zij dezelfde mate van absorptie geven als merk
product (biologisch gelijkwaardigheid) → gebruik van stofnaam moet altijd
 Planten: morfine, digitalis en psychofarmaca
 Schimmels: penicilline G
 Organen: insuline en vitamine D
 Verbeteren farmacokinetische fase: verhogen van absorptie, verlengen van
werkingsduur, selectief toedienen of opnemen in bepaalde weefsels of organen)
 Verbeteren farmacodynamische fase: verminderen van de nevenwerkingen via
verhoogde selectiviteit en specificiteit van de gewenste werking
 Screening: onderzoek naar de biologische activiteiten van chemische verbindingen
 In vitro onderzoek: nagaan of de chemische verbindingen aan specifieke
receptormoleculen binden
 In vivo onderzoek:
1. Fysiologische benadering: bij gezonde proefdieren een biologisch effect veroorzaken
zoals BP verlagen
2. Farmacologische benadering: bewerkstelligen van effecten die overeenkomen met
het profiel van reeds bekende farmaca
3. Pathologische benadering: terugdringen van symptomen bij zieke of ziek gemaakte
proefdieren
 Kijken of chemische verbinding werking heeft → receptoren en structuur onderzoek
→ dierexperimenten naar acute toxiciteit, werkingsmechanisme, ADME,

, halfwaardetijd en plasma-eiwitbinding → toedieningsvormen → betere
dierexperimenten → mensen onderzoek
 Humaan farmacologisch onderzoek
1. Fase 1: lage doses en kleine groep gezonde proefpersonen.
 Dosering geleidelijk opgevoerd tot effecten waargenomen worden
 ADME onderzocht
2. Fase 2: vergelijken met placebo in een groep die ziekte heeft
 nevenwerking en toxicity
3. Fase 3: grotere schaal
 double blinding en statistische analyse
 indicatiegebied vastgesteld
4. Fase 4: post-marketing surveillance
 Toepassingen van Farmaca
 Therapeutische toepassingen: gestreefd naar normalisering van verstoorde functies
van cellen door middel van de inwerking van farmaca
 Farmacon: pas echt een geneesmiddel als het werkelijk de oorzaak van de ziekte
wegneemt → causale therapie
 Symptomatische therapie: symptomen weghalen zoals pijn
 Substitutietherapie: deficiënties compenseren zoals insuline bij DM
 Preventie door normale cel functie verstoren zoals anticonceptie
 Hulpmiddel zoals anaesthesia of opsporen (diagnostica)
 Iatrogene aandoeningen: door de arts/medicijn veroorzaakte aandoening
 Nevenwerking door te hoge of standaarddosis
 Grootte dosis afhankelijk van aard farmacon, patiënt karakteristieken en
toedieningsvorm, wijze en frequentie) (+ gevoeligheid)

Hoofdstuk 2: Absorptie en toedieningswegen
 De keuze van toedieningsvorm hangt af van:
 Gewenste plek van werking (lokaal of systemisch)
 Hoogte van de dosis
 Het gewenste starttijdstip en duur van de werking
 Comedicatie
 Farmaceutische aspecten (zoals stabiliteit)
 Economische factoren
 Bio Farmaceutische aspecten van farmaceutische preparaten
 Membranen → barrières voor farmacon
 Paracellular transport
 Tussen cellen via poriën gevuld met water
 Beperkt → voor zeer kleine moleculen en wateroplosbare moleculen
 Diffusie tussen de cellen hangt af van: grootte en lading van het olecuul en de
mogelijkheid om via andere wegen opgenomen te worden. Laatste hangt af van de
lipofilie van de stof
 Transcellulair transport: passief, carrier gemedieerd en pinocytose
1. Passief transport:
 passieve diffusie door een lipofiele membraan kan beschreven worden met de eerste
diffusiewet van Fick → getransporteerde hoeveelheid stof per tijdseenheid is
afhankelijk van de diffusiecoefficient, verdelingscoëfficiënt van de stof tussen de
membraan en de waterfase en, het oppervlak van de membraan, dikte van
membraan, en concentratieverschil van de stof in de waterfasen aan beide kanten
van het membraan
 Hogere concentratie en oppervlak is meer transport
 Verdelingscoëfficiënt (P): geeft aan in welke mate een stof zich verdeelt over een
waterfase en een aangrenzende lipiden fase → grootheid waarin de lipofilie wordt
uitgedrukt is de verdelingscoëfficiënt P (logP)

,  logP= 0 → concentraties van de stof in de lipofiele fase (celwand) en waterige fase
(lumen) zijn gelijk
 logP= -2 → voordeel in waterige en zal niet door celwand opgenomen worden
 lopP= 3 → snelle permeatie in cel wand maar zal niet snel in waterfase begeven aan
andere kant ⇒ doordringing geremd door een te hoge lipofilie
 Transport is dus optimaal bij bepaalde lipofilie van stof
 Oplosbaarheid is te voorspellen uit de lipofilie van de verbinding: de mate van
oplosbaarheid in een organisch oplosmiddel
 Farmaca zijn ioniseerbare verbindingen
 Ongeladen farmaca kunnen door de membraan diffunderen
 Mate waarin een stof in geladen vorm voorkomt is afhankelijk van zijn zuurgraad pKa
en omgevings pH
 pKa salicylzuur is 3
 pH van 3: evenveel komt voor in de geladen en ongeladen vorm
 pH van 2 (maag): meer van de zure ongeladen vorm
 pH van 5 (duodenum): meer van geladen vorm (negatief)
 Transport van geladen vorm heeft lagere P waarde dus bijna geen transport door een
lipofiele membraan
 Henderson-Hasselbalch: de pKa van een zure ioniseerbare verbinding HA is gelijk
aan de pH waarbij de concentraties niet-geïoniseerd en geioniseerd gelijk zijn (0)
 pKa: laat zien hoe de ionisatie ligt bij heersende pH
 Sterke zuren hebben lage pKa → neiging om te ioniseren
 Sterke base heeft hoge pKa → neiging om niet te ioniseren
 Hoe hoger de pKa hoe hoger de neiging om te ioniseren
 Meeste farmaca zijn zwakke basen
 Meeste opname in darm ondanks alles
 Dus voor passieve diffusie: voldoende lipofilie, heersende pH in darm ongeladen zijn
→ beide richtingen
 Transport verloopt lineair met de aangeboden concentratie
2. Carrier Gemedieerd transport
 Afbraakproducten van glucose en eiwitten zijn hydrofiel dus geen passieve diffusie
maar carrier → membraangebonden eiwitten
 Komen uitsluitend voor in dunne darm → substraat specifiek
 Actief transport: gepolariseerd → een richting maar
 Kan ook tegen de concentratiegradiënt in → kost energie; ATP naar ADP
 substraten voor dezelfde carrier hebben competitie met elkaar + carriers kunnen
verzadigdheid
 Carrier mediated verloopt via de Michaelis-Menten kinetiek: bij hoger aanbod van
substraat gaat verzadiging optreden en gaat het transport verlopen met een aan een
maximum gebonden snelheid
 Pro drug: hogere biologische beschikbaarheid
 Celmembraan is samengesteld uit een lipidenlaag met eiwitten die in de bilaag
drijven
 Eiwitten verankerd in de bilaag vormen de glycocalyx
 Speciale vorm voor klein aantal verbindingen die ook in ons voedsel voorkomen die
we maar in kleine hoeveelheid nodig hebben: in de maag wordt een dragereiwit
uitgescheiden dat koppelt met substraat → combinatie bindt aan receptor waardoor
een vacuole vormt (carrier gemedieerde endocytose) of er gebeurd transcytose
 voor cobalamine (B12) en ijzer via dragereiwit intrinsic factor en transferrine
 ook voor bacteriën, virussen en immunoglobulins
 Gefaciliteerde diffusie: voor enkel sterke hydrofiele verbindingen; diffusie van hoog
naar laag maar toch hulp met carrier
 Transporter aanwezig in wand van de cel die van hoge naar lage concentratie gaat
en zo een substraat meeneemt