Mechanisms of disease 1
HC introduction to the immune system
3 lagen immuunsysteem van buiten naar binnen:
Fysieke en chemische barrière:
- Fysiek barrière: huid en epithelia van gastro-intestinale-, urogenitale en respiratoire tractus
- Chemische barrière: antimicrobiële stoffen op de huid, bacteriedodende enzymen in
speeksel
>Kan omzeild worden door bijvoorbeeld een wond
Het aangeboren (innate) immuunsysteem:
Innate Adaptive
Snel Traag
Minder specifiek (patronen) Heel specifiek
Verbetert niet Verbetert met de tijd
Geen geheugen Wel geheugen
1 cel heeft meerdere receptoren 1 cel heeft 1 receptor (dus meerdere soorten)
Treedt in werking wanneer er een pathogeen herkent wordt, belangrijk zijn de myeloïde cellen:
- Granulocyten: neutrofielen, eosinofielen, basofielen, mestcellen
- Dendritische cellen
- Macrofagen
- Monocyten
>doen het herkennen, fagocytose en scheiden cytokinen uit (= moleculen die worden afgegeven om
te communiceren)
Adaptive immuunsysteem:
Cellen die belangrijk zijn:
- B-cellen: lymfocyten met B-celreceptoren
- T-cellen: lymfocyten met T-celreceptoren
- Antigeen presenterende cellen (APC): presenteren na fagocytose het antigen op hun
celmembraan > macrofagen, dendritische cellen
Antigeen presentatie:
APC presenteren het antigeen op MHC-moleculen op het celmembraan. B-cellen en T-cellen
(lymfocyten) hebben receptoren waar de antigenen aan kunnen binden. Verschillende antigenen
passen op verschillende lymfocyten. Wanneer de antigeen bindt gaat de lymfocyt zich vermeerderen
> clonal expansion. Waardoor er een grotere groep lymfocyten ontstaat die het antigeen kan binden.
Als de infectie voorbij is neemt het aantal lymfocyten weer af maar het wordt wel opgeslagen in het
geheugen van de lymfocyten waardoor ze de volgende keer sneller kunnen reageren.
B-cellen en T-cellen worden geproduceerd in het beenmerg, T-cellen migreren naar de thymus om
daar verder te ontwikkelen. Bij een infectie zal de APC zich naar de lymfeknopen verplaatsen omdat
daar de meeste lymfocyten zitten.
,Symptomen infectie: zwelling, roodheid, warmte, pijn.
Bij een infectie: macrofagen en mestcellen scheiden histamine, cytokinen (> trekt neutrofielen aan)
en serotonine uit. Permeabiliteit van bloedvaten wordt verhoogd zodat de plaats van de infectie
makkelijker te bereiken is voor het immuunsysteem.
Vaccinatie: een deel van een virus wordt ingespoten zodat het lichaam antilichamen aanmaakt tegen
dat virus
Transplantatie: T-cellen kunnen het donororgaan aanzien als lichaamsvreemd en het aanvallen wat
tot afstoting leidt.
HC mechanisms of innate immunity
3 groepen binnen aangeboren immuunsysteem:
- Biochemische barrières: huid en mucosa
- Oplosbare eiwitten: antimicrobieel, complement, cytokines, accute-fase eiwitten
- Cellen: granulocyten, mestcellen, dendritische cellen, macrofagen
Complement systeem = cascade van oplosbare eiwitten en cel-gebonden receptoren en inhibitoren.
- bevinden zich voornamelijk in het serum
- functie:
- opsonisatie (=aanpassen van het oppervlak van een pathogeen zodat het opgenomen kan
worden door fagocyten)
- lysis van pathogenen (= dood van een pathogen door het verbreken van het membraan)
- chemotaxis (= macrofagen worden naar de ontstekingshaard getrokken)
- ontsteking en cel activering
- In het adaptive immuunsysteem functioneert het als vergroting van antilichaamrespons,
bevordering T-cel respons, eliminatie van zelf reactieve B-cellen en versterking van
immunologisch geheugen
- En het verwijdert immuuncomplexen en apoptotische cellen
3 soorten complement pathways:
>alle 3 willen ze C3 splijten waarna:
- C3a en C5a zorgen voor ch emotaxis
- C3b voor opsonisatie
- C5b-9 MAC voor lysis
Classic pathway:
, - Herkenningsmolecuul C1q (kan 6 antibodies binden, alleen als er voldoende Ca is)
- Kan binden aan immuuncomplexen en apoptotische cellen
Lectine pathway:
- Herkenningsmolecuul MBL (mannose (suiker) binding lectin protein)
- Kan binden aan koolhydraten en IgA
>Lectine en classic hebben een vergelijkbaar verloop:
- Het herkenningsmolecuul bindt aan het target-gebonden antilichaam.
- Als het gebonden is splijt C4 in C4a en C4b, C4b wordt covalent omgezet en C4a wordt vrijgelaten.
- C2 wordt gespleten in C2a en C2b, C2b wordt vrijgelaten en C2a bindt aan C4b > vormt samen C3
convertase (=enzym).
- C3 wordt gespleten, C3b wordt covalent afgezet en C3a wordt vrijgelaten.
Alternative pathway: > altijd actief
- Een deel van C3 bindt met water > iC3 is een target voor de binding van factor B.
- Daardoor zal factor D binden en zal factor B splijten in Bb en Ba.
- Ba gaat eraf en Bb blijft zitten > iC3Bb
- Een nieuw C3 molecuul voegt zich toe aan het complex wat uiteindelijk leidt tot > C3b.
- Hier kan factor B aan binden (zonder water >= C3-convertase) waardoor de cascade zich herhaalt.
De C1 inhibitor kan Bb van C3b scheiden waardoor de alternative pathway stopt
Gezamelijke terminale pathway (lysis):
Alle pathways zorgen ervoor dat C3b het eindproduct is. C3b convertase gecombineerd met C3b leidt
tot activatie van C5 convertase > die zet C5 om in C5a en C5b. C6-C8 binden aan C5 waardoor er een
porie wordt gevormd (zijn meerdere C9 moleculen voor nodig) >= C5b-9 MAC
C5b-9 MAC valt het membraan van pathogenen aan waardoor er gaten in ontstaan > water en zout
van organen kan de bacterie binnen en vloeistof van de bacterie gaat eruit, wat helpt met de lysis
, Dus C3-convertase and C5-convertase are enzymes that cleave (splijten) resepectively C3 and C5
Tekort aan C1-C4 > chronis renal disease, lupus-like diseases, repeated infections
Tekort aan C5-C8 > grotere kans op gonorrhea or meningitis
(geen probleem bij tekort aan C9)
Effectormechanismen:
Een van de effectormechanismen is de activatie van inflammatie > door anafylatoxinen (=C3a en C5a)
- Werken in op bloedvaten om permeabiliteit te verhogen
>zorgt voor verhoogde vloeistoflekkage uit bloedvaten
>verhoogde migratie van monocyten en neutrofielen uit het bloed naar weefsel
> activiteit macrofagen en neutrofielen verhoogd
Een ander effectormechanisme is opsonisatie
- Herkenning van microben door fagocyten
>C3b wordt gedeponeerd op het oppervlak van de bacterie, de macrofaag bindt CR1 aan C3b
waardoor een fagosoom wordt gecreëerd. Fagosomen en lysosomen fuseren tot een
fagolysosoom > ondergaat apoptose
Een andere effectormechanisme is lysis (MAC)
Stadia van innate immuniteits reactie:
1. Herkenning van infectie of schade
- er wordt onderscheidt gemaakt tussen lichaamseigen en -vreemd, en tussen gezond en
ongezond weefsel
- dit gebeurt door pattern recognition receptors (PRR) die geactiveerd kunnen worden door
pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)of damage-associated molecular patterns
(DAMPs)
2. Rekrutering van cellen en oplosbare (soluble) factoren
3. Eliminatie van microbe
- via macrofagen: in de macrofaag bevinden zich lysosomen die de pathogeen kunnen
afbreken
- via cytokinen: veroorzaken acute ontstekingsreactie, ontstaan wanneer een pathogeen
bindt aan een PRR, uitgescheiden door macrofaag
4. Resolutie van inflammatie
5. Inductie van adaptive immuniteit (indien nodig)
Verschillende cytokinen:
- IL1-β en TNF-α zorgen voor grotere permeabiliteit van bloedvaten
HC introduction to the immune system
3 lagen immuunsysteem van buiten naar binnen:
Fysieke en chemische barrière:
- Fysiek barrière: huid en epithelia van gastro-intestinale-, urogenitale en respiratoire tractus
- Chemische barrière: antimicrobiële stoffen op de huid, bacteriedodende enzymen in
speeksel
>Kan omzeild worden door bijvoorbeeld een wond
Het aangeboren (innate) immuunsysteem:
Innate Adaptive
Snel Traag
Minder specifiek (patronen) Heel specifiek
Verbetert niet Verbetert met de tijd
Geen geheugen Wel geheugen
1 cel heeft meerdere receptoren 1 cel heeft 1 receptor (dus meerdere soorten)
Treedt in werking wanneer er een pathogeen herkent wordt, belangrijk zijn de myeloïde cellen:
- Granulocyten: neutrofielen, eosinofielen, basofielen, mestcellen
- Dendritische cellen
- Macrofagen
- Monocyten
>doen het herkennen, fagocytose en scheiden cytokinen uit (= moleculen die worden afgegeven om
te communiceren)
Adaptive immuunsysteem:
Cellen die belangrijk zijn:
- B-cellen: lymfocyten met B-celreceptoren
- T-cellen: lymfocyten met T-celreceptoren
- Antigeen presenterende cellen (APC): presenteren na fagocytose het antigen op hun
celmembraan > macrofagen, dendritische cellen
Antigeen presentatie:
APC presenteren het antigeen op MHC-moleculen op het celmembraan. B-cellen en T-cellen
(lymfocyten) hebben receptoren waar de antigenen aan kunnen binden. Verschillende antigenen
passen op verschillende lymfocyten. Wanneer de antigeen bindt gaat de lymfocyt zich vermeerderen
> clonal expansion. Waardoor er een grotere groep lymfocyten ontstaat die het antigeen kan binden.
Als de infectie voorbij is neemt het aantal lymfocyten weer af maar het wordt wel opgeslagen in het
geheugen van de lymfocyten waardoor ze de volgende keer sneller kunnen reageren.
B-cellen en T-cellen worden geproduceerd in het beenmerg, T-cellen migreren naar de thymus om
daar verder te ontwikkelen. Bij een infectie zal de APC zich naar de lymfeknopen verplaatsen omdat
daar de meeste lymfocyten zitten.
,Symptomen infectie: zwelling, roodheid, warmte, pijn.
Bij een infectie: macrofagen en mestcellen scheiden histamine, cytokinen (> trekt neutrofielen aan)
en serotonine uit. Permeabiliteit van bloedvaten wordt verhoogd zodat de plaats van de infectie
makkelijker te bereiken is voor het immuunsysteem.
Vaccinatie: een deel van een virus wordt ingespoten zodat het lichaam antilichamen aanmaakt tegen
dat virus
Transplantatie: T-cellen kunnen het donororgaan aanzien als lichaamsvreemd en het aanvallen wat
tot afstoting leidt.
HC mechanisms of innate immunity
3 groepen binnen aangeboren immuunsysteem:
- Biochemische barrières: huid en mucosa
- Oplosbare eiwitten: antimicrobieel, complement, cytokines, accute-fase eiwitten
- Cellen: granulocyten, mestcellen, dendritische cellen, macrofagen
Complement systeem = cascade van oplosbare eiwitten en cel-gebonden receptoren en inhibitoren.
- bevinden zich voornamelijk in het serum
- functie:
- opsonisatie (=aanpassen van het oppervlak van een pathogeen zodat het opgenomen kan
worden door fagocyten)
- lysis van pathogenen (= dood van een pathogen door het verbreken van het membraan)
- chemotaxis (= macrofagen worden naar de ontstekingshaard getrokken)
- ontsteking en cel activering
- In het adaptive immuunsysteem functioneert het als vergroting van antilichaamrespons,
bevordering T-cel respons, eliminatie van zelf reactieve B-cellen en versterking van
immunologisch geheugen
- En het verwijdert immuuncomplexen en apoptotische cellen
3 soorten complement pathways:
>alle 3 willen ze C3 splijten waarna:
- C3a en C5a zorgen voor ch emotaxis
- C3b voor opsonisatie
- C5b-9 MAC voor lysis
Classic pathway:
, - Herkenningsmolecuul C1q (kan 6 antibodies binden, alleen als er voldoende Ca is)
- Kan binden aan immuuncomplexen en apoptotische cellen
Lectine pathway:
- Herkenningsmolecuul MBL (mannose (suiker) binding lectin protein)
- Kan binden aan koolhydraten en IgA
>Lectine en classic hebben een vergelijkbaar verloop:
- Het herkenningsmolecuul bindt aan het target-gebonden antilichaam.
- Als het gebonden is splijt C4 in C4a en C4b, C4b wordt covalent omgezet en C4a wordt vrijgelaten.
- C2 wordt gespleten in C2a en C2b, C2b wordt vrijgelaten en C2a bindt aan C4b > vormt samen C3
convertase (=enzym).
- C3 wordt gespleten, C3b wordt covalent afgezet en C3a wordt vrijgelaten.
Alternative pathway: > altijd actief
- Een deel van C3 bindt met water > iC3 is een target voor de binding van factor B.
- Daardoor zal factor D binden en zal factor B splijten in Bb en Ba.
- Ba gaat eraf en Bb blijft zitten > iC3Bb
- Een nieuw C3 molecuul voegt zich toe aan het complex wat uiteindelijk leidt tot > C3b.
- Hier kan factor B aan binden (zonder water >= C3-convertase) waardoor de cascade zich herhaalt.
De C1 inhibitor kan Bb van C3b scheiden waardoor de alternative pathway stopt
Gezamelijke terminale pathway (lysis):
Alle pathways zorgen ervoor dat C3b het eindproduct is. C3b convertase gecombineerd met C3b leidt
tot activatie van C5 convertase > die zet C5 om in C5a en C5b. C6-C8 binden aan C5 waardoor er een
porie wordt gevormd (zijn meerdere C9 moleculen voor nodig) >= C5b-9 MAC
C5b-9 MAC valt het membraan van pathogenen aan waardoor er gaten in ontstaan > water en zout
van organen kan de bacterie binnen en vloeistof van de bacterie gaat eruit, wat helpt met de lysis
, Dus C3-convertase and C5-convertase are enzymes that cleave (splijten) resepectively C3 and C5
Tekort aan C1-C4 > chronis renal disease, lupus-like diseases, repeated infections
Tekort aan C5-C8 > grotere kans op gonorrhea or meningitis
(geen probleem bij tekort aan C9)
Effectormechanismen:
Een van de effectormechanismen is de activatie van inflammatie > door anafylatoxinen (=C3a en C5a)
- Werken in op bloedvaten om permeabiliteit te verhogen
>zorgt voor verhoogde vloeistoflekkage uit bloedvaten
>verhoogde migratie van monocyten en neutrofielen uit het bloed naar weefsel
> activiteit macrofagen en neutrofielen verhoogd
Een ander effectormechanisme is opsonisatie
- Herkenning van microben door fagocyten
>C3b wordt gedeponeerd op het oppervlak van de bacterie, de macrofaag bindt CR1 aan C3b
waardoor een fagosoom wordt gecreëerd. Fagosomen en lysosomen fuseren tot een
fagolysosoom > ondergaat apoptose
Een andere effectormechanisme is lysis (MAC)
Stadia van innate immuniteits reactie:
1. Herkenning van infectie of schade
- er wordt onderscheidt gemaakt tussen lichaamseigen en -vreemd, en tussen gezond en
ongezond weefsel
- dit gebeurt door pattern recognition receptors (PRR) die geactiveerd kunnen worden door
pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)of damage-associated molecular patterns
(DAMPs)
2. Rekrutering van cellen en oplosbare (soluble) factoren
3. Eliminatie van microbe
- via macrofagen: in de macrofaag bevinden zich lysosomen die de pathogeen kunnen
afbreken
- via cytokinen: veroorzaken acute ontstekingsreactie, ontstaan wanneer een pathogeen
bindt aan een PRR, uitgescheiden door macrofaag
4. Resolutie van inflammatie
5. Inductie van adaptive immuniteit (indien nodig)
Verschillende cytokinen:
- IL1-β en TNF-α zorgen voor grotere permeabiliteit van bloedvaten
