• Lichte tot matige cytonucleaire atypie
• Toegenomen mitotische activiteit
• Celkernen verlengd en hyperchromatisch, heel soms tot in apicale celpolen
- Hooggradige dysplasie
• Ernstige cytonucleaire atypie: sterk vergrote, onregelmatige kenen
• Kernen tot in apicale celpolen
3.2 COLORECTAAL CARCINOOM
ALGEMENE BESCHOUWINGEN
- Colorectaal carcinoom = maligne epitheelgezwellen die ontstaan in colon of rectum
- Maligniteit =
• Lokaal invasief en destructief en overschrijdt normale anatomische grenzen
• Uitzaaiing op afstand, typisch via bloed of lymfevaten
- Patholoog -> stadiering
• Lokale uitgebreidheid in chirurgisch specimen
• Metastasen histologisch bevestigen
- Stadiering bepaalt prognose en therapie
- Typisch voor colon: uitzaaiing pas mogelijk als tumor is ingegroeid voorbij muscularis mucosae,
tot in submucosa
• Omdat kleinste lymfevaatjes niet tot in mucosa gaan
• Dus pas sprake van carcinoom als letsels door muscularis mucosae gegroeid is ->
verschillende van andere delen van GI stelsel
- Ontstaan allemaal uit klierepitheelcellen -> adenocarcinoom
Zz: andere groeivorm, vb plaveiselcelcarcinoom (vb op overgang naar anaal kanaal)
à patholoog: bepalen soort tumor = typeren
- Graad van differentiatie: ook taak van patholoog
• Goed gedifferentieerd = tumor die goed lijkt op oorspronkelijk weefsel
• Weinig gedifferentieerd = tumor die erg afwijkt van normale weefsel
- Incidentie
• 10% van alle nieuwe kanker
• 3e frequentst bij vrouwen
• 4e frequentst bij mannen
• Grote wereldwijde variatie: incidentie tot 10x lager in Azië en Afrika
o Door westerse RF (calorieën, dierlijk vet, sedentaire levensstijl, roken, alcohol)
- Etiologie
• >90% is sporadisch
• 5% erfelijk: FAP, HNPCC, Peutz-Jeghers, juveniele polyposissyndroom -> telkens uitsluiten
dmv genetisch onderzoek bij nieuwe diagnose van CRC (colorectaal carcinoom)
• < 1% door IBC (vnl colitis ulcerosa, minder bij Crohn)
- CRC is typisch voorbeeld van tumor die zich ontwikkelt in meerdere stappen -> iedere fase kan
morfologisch en/of genetisch worden omschreven
• Morfologisch: soorten van poliepen +/- (graad van) dysplasie
• Genetisch: chromosomale instabiliteit (CIN pathway) en microsatellietinstabiliteit (MSI
pathway)
- 85% van sporadische CRC via CIN pathway
• Ernstige chromosomale afwijkingen vb aneuplodie, grote deleties en duplicaties,
toegenomen hoeveelheid DNA per celkern
• Bijna altijd APC mutatie, vaak TP53 mutatie, bij de helft KRAS mutatie
131
, • Soms BRAF mutatie ipv KRAS mutatie
- 15% van sporadische CRC via MSI pathway
• Microsatelliet = variabele lange sequenties van herhaalde nucleotiden, die verspreid over
hele genoom voorkomen
• Zijn vatbaar voor foutieve DNA overschrijving, met vorming van insertie- of deletieloops
• DNA-mismatch-repair enzymen (MLH1, PMS2, MSH2 en MSH6): controleren
replicatiefase en herstellen foutieve kopieën
o Als die wegvallen -> na enkele celdeling ontwikkelen dochtercellen multiple allelen
met variabele lengte, verspreid over hele DNA = toestand van high level
microsatellietinstabiliteit of MSI-high -> normale functie van genen verstoord ->
kanker
o Hypermethylatie van promotor MLH1 gen vaak bij sporadische vormen van CRC
§ Hoe ouder, hoe frequenter
§ Hypermethylatie -> inactivatie MLH1 gen -> complex van 4 MMR enzymen
kan normale functie niet meer uitvoeren
- FAP syndroom: kiemlijnmutaties van APC gen
- HNPCC: kiemlijnmutatie in genen voor 1 van 4 mismatch repair enzymen -> CCR op jonge
leeftijd
ROL VAN PATHOLOOG BIJ COLORECTAAL CARCINOOM
- Initiële en verdere diagnostiek + genetische testing van letsels
- Initiële diagnose op endoscopische biopsie
• Coloscopie ikv symptomen die kunnen wijzen op CRC (krampen, tenesmen, constipatie,
diarree, rood bloedverlies per anum)
• Asymptomatisch pt waarbij fecaal occult bloed test positief is
• Goede darmvoorbereiding zodat hele colon kan geïnspecteerd worden
• Ruime biopsie van endoscopisch verdachte letsels, want gemak van histologische
diagnose is afhankelijk van aantal weefselfragmenten en groeipatroon van tumor
- Microscopie
• Goed gevormde, onregelmatig verlopende klierbuisjes afgelijnd door atypisch epitheel
• Zijn ingebed in onregelmatig aangelegd, ontstoken bindweefsel = desmoplastisch stroma
(abnormaal bindweefsel dat gevormd wordt op basis van signalen vanuit tumorcellen
•
- Indien mogelijk steeds verwijderen van volledige primaire tumor dmv HK
132
, • Chirurgisch resectiestuk wordt door patholoog onderzocht -> prognostische variabelen
zoals stadium, type tumor en graad bepalen
•
- Stadiering volgens TNM classificatie
• Diepte van tumor in darmwand
o Laagste stadium (pT1): duidelijke submucosale invasie
• Aantal lymfeklieren rond darm met metastasen
133
, • Uitzaaiingen in organen op afstand -> extra biopsies van orgaan waarin uitzaaiing wordt
vermoedt nodig
- Typeren = tumor op basis van cyto-architecturale kenmerken toewijzen aan bepaalde
diagnostische categorie, met bepaalde prognose (categorieën bepaalt door WHO)
• Klassiek adenocarcinoom (meeste)
• Mucineuze adenocarcinoom
• Medullaire carcinoom
• Ongedifferentieerde carcinoom
- Graderen = stadium van differentiatie beschrijven
• Bepaalde subtypes worden niet gegradeerd of krijgen vaste graad
• Mucineuze adenocarcinomen worden niet gegradeerd
• Laaggradig vs hooggradig (hoog is agressiever)
• Als heterogeen groeipatroon: minst gedifferentieerde component telt
- Aanwezigheid van perineurale, lymfevat of bloedvatinvasie en status van chirurgische
snedevlakken
• Transsectie door tumor (onvolledige verwijdering): heel slechte prognose
• Tumorvrije resectiemarge <1mm: ook slechte prognose
• Budding: groei van individuele tumorcellen of kleine soliede tumorcelgroepjes ipv groei
als klierbuizen
o Meestal aan invasiefront van tumor
o Teken van agressiviteit
o Hoe meer budding, hoe slechter prognose
- Genetisch onderzoek van biopsies
• Erfelijke kankersyndromen opsporen
• Effectiviteit van kankermedicatie voorspellen (predictie van therapie effect)
134
• Toegenomen mitotische activiteit
• Celkernen verlengd en hyperchromatisch, heel soms tot in apicale celpolen
- Hooggradige dysplasie
• Ernstige cytonucleaire atypie: sterk vergrote, onregelmatige kenen
• Kernen tot in apicale celpolen
3.2 COLORECTAAL CARCINOOM
ALGEMENE BESCHOUWINGEN
- Colorectaal carcinoom = maligne epitheelgezwellen die ontstaan in colon of rectum
- Maligniteit =
• Lokaal invasief en destructief en overschrijdt normale anatomische grenzen
• Uitzaaiing op afstand, typisch via bloed of lymfevaten
- Patholoog -> stadiering
• Lokale uitgebreidheid in chirurgisch specimen
• Metastasen histologisch bevestigen
- Stadiering bepaalt prognose en therapie
- Typisch voor colon: uitzaaiing pas mogelijk als tumor is ingegroeid voorbij muscularis mucosae,
tot in submucosa
• Omdat kleinste lymfevaatjes niet tot in mucosa gaan
• Dus pas sprake van carcinoom als letsels door muscularis mucosae gegroeid is ->
verschillende van andere delen van GI stelsel
- Ontstaan allemaal uit klierepitheelcellen -> adenocarcinoom
Zz: andere groeivorm, vb plaveiselcelcarcinoom (vb op overgang naar anaal kanaal)
à patholoog: bepalen soort tumor = typeren
- Graad van differentiatie: ook taak van patholoog
• Goed gedifferentieerd = tumor die goed lijkt op oorspronkelijk weefsel
• Weinig gedifferentieerd = tumor die erg afwijkt van normale weefsel
- Incidentie
• 10% van alle nieuwe kanker
• 3e frequentst bij vrouwen
• 4e frequentst bij mannen
• Grote wereldwijde variatie: incidentie tot 10x lager in Azië en Afrika
o Door westerse RF (calorieën, dierlijk vet, sedentaire levensstijl, roken, alcohol)
- Etiologie
• >90% is sporadisch
• 5% erfelijk: FAP, HNPCC, Peutz-Jeghers, juveniele polyposissyndroom -> telkens uitsluiten
dmv genetisch onderzoek bij nieuwe diagnose van CRC (colorectaal carcinoom)
• < 1% door IBC (vnl colitis ulcerosa, minder bij Crohn)
- CRC is typisch voorbeeld van tumor die zich ontwikkelt in meerdere stappen -> iedere fase kan
morfologisch en/of genetisch worden omschreven
• Morfologisch: soorten van poliepen +/- (graad van) dysplasie
• Genetisch: chromosomale instabiliteit (CIN pathway) en microsatellietinstabiliteit (MSI
pathway)
- 85% van sporadische CRC via CIN pathway
• Ernstige chromosomale afwijkingen vb aneuplodie, grote deleties en duplicaties,
toegenomen hoeveelheid DNA per celkern
• Bijna altijd APC mutatie, vaak TP53 mutatie, bij de helft KRAS mutatie
131
, • Soms BRAF mutatie ipv KRAS mutatie
- 15% van sporadische CRC via MSI pathway
• Microsatelliet = variabele lange sequenties van herhaalde nucleotiden, die verspreid over
hele genoom voorkomen
• Zijn vatbaar voor foutieve DNA overschrijving, met vorming van insertie- of deletieloops
• DNA-mismatch-repair enzymen (MLH1, PMS2, MSH2 en MSH6): controleren
replicatiefase en herstellen foutieve kopieën
o Als die wegvallen -> na enkele celdeling ontwikkelen dochtercellen multiple allelen
met variabele lengte, verspreid over hele DNA = toestand van high level
microsatellietinstabiliteit of MSI-high -> normale functie van genen verstoord ->
kanker
o Hypermethylatie van promotor MLH1 gen vaak bij sporadische vormen van CRC
§ Hoe ouder, hoe frequenter
§ Hypermethylatie -> inactivatie MLH1 gen -> complex van 4 MMR enzymen
kan normale functie niet meer uitvoeren
- FAP syndroom: kiemlijnmutaties van APC gen
- HNPCC: kiemlijnmutatie in genen voor 1 van 4 mismatch repair enzymen -> CCR op jonge
leeftijd
ROL VAN PATHOLOOG BIJ COLORECTAAL CARCINOOM
- Initiële en verdere diagnostiek + genetische testing van letsels
- Initiële diagnose op endoscopische biopsie
• Coloscopie ikv symptomen die kunnen wijzen op CRC (krampen, tenesmen, constipatie,
diarree, rood bloedverlies per anum)
• Asymptomatisch pt waarbij fecaal occult bloed test positief is
• Goede darmvoorbereiding zodat hele colon kan geïnspecteerd worden
• Ruime biopsie van endoscopisch verdachte letsels, want gemak van histologische
diagnose is afhankelijk van aantal weefselfragmenten en groeipatroon van tumor
- Microscopie
• Goed gevormde, onregelmatig verlopende klierbuisjes afgelijnd door atypisch epitheel
• Zijn ingebed in onregelmatig aangelegd, ontstoken bindweefsel = desmoplastisch stroma
(abnormaal bindweefsel dat gevormd wordt op basis van signalen vanuit tumorcellen
•
- Indien mogelijk steeds verwijderen van volledige primaire tumor dmv HK
132
, • Chirurgisch resectiestuk wordt door patholoog onderzocht -> prognostische variabelen
zoals stadium, type tumor en graad bepalen
•
- Stadiering volgens TNM classificatie
• Diepte van tumor in darmwand
o Laagste stadium (pT1): duidelijke submucosale invasie
• Aantal lymfeklieren rond darm met metastasen
133
, • Uitzaaiingen in organen op afstand -> extra biopsies van orgaan waarin uitzaaiing wordt
vermoedt nodig
- Typeren = tumor op basis van cyto-architecturale kenmerken toewijzen aan bepaalde
diagnostische categorie, met bepaalde prognose (categorieën bepaalt door WHO)
• Klassiek adenocarcinoom (meeste)
• Mucineuze adenocarcinoom
• Medullaire carcinoom
• Ongedifferentieerde carcinoom
- Graderen = stadium van differentiatie beschrijven
• Bepaalde subtypes worden niet gegradeerd of krijgen vaste graad
• Mucineuze adenocarcinomen worden niet gegradeerd
• Laaggradig vs hooggradig (hoog is agressiever)
• Als heterogeen groeipatroon: minst gedifferentieerde component telt
- Aanwezigheid van perineurale, lymfevat of bloedvatinvasie en status van chirurgische
snedevlakken
• Transsectie door tumor (onvolledige verwijdering): heel slechte prognose
• Tumorvrije resectiemarge <1mm: ook slechte prognose
• Budding: groei van individuele tumorcellen of kleine soliede tumorcelgroepjes ipv groei
als klierbuizen
o Meestal aan invasiefront van tumor
o Teken van agressiviteit
o Hoe meer budding, hoe slechter prognose
- Genetisch onderzoek van biopsies
• Erfelijke kankersyndromen opsporen
• Effectiviteit van kankermedicatie voorspellen (predictie van therapie effect)
134
