Drug overdosis en tolerantie: Een farmacologisch raadsel met een psychologisch antwoord
Het farmacologisch raadsel van de overdosis
Raadsel: Bètahistine
= pilletjes die voorgeschreven worden ter behandeling van evenwichtsstoornissen. Deze werkt in op
histaminereceptoren. De bloedvaten in je binnenoor gaan uitgezet worden (vasodilatie), verbetert de verbloeding en
lost evenwichtsproblemen op. Vrouw van Beckers moest dit nemen, haar klachten verdwenen heel snel. Na 4 weken
stopt ze met de medicatie en op slag zijn haar klachten terug.
Conclusie: Wat er aan de hand was, is toch nog niet opgelost. Ze begint opnieuw de pillen te nemen, en de klachten
verdwijnen opnieuw. Wanneer ze dan opnieuw stopt, komen de klachten toch weer terug. Beckers raadde haar aan
om een week te stoppen met deze pillen. Aan het einde van die week verdwenen haar klachten volledig.
→ Tegen het einde van dit college hopelijk een antwoord op de waarom-vraag
Wat is een overdosis?
Er is een probleem met een de voor de hand liggende definitie:
- Veel heroïne-verslaafden sterven kort na het injecteren van heroïne
o Logische conclusie dat ze te veel hebben genomen van dit middel
o Overdosis gedaan?
- Dood typisch gevolg van respiratoire depressie
- Normaal ontwikkelt verslaafde tolerantie voor respiratoire depressie uitgelokt door heroïne
- Typisch OD-slachtoffer is een ervaren gebruiker, en zou dus tolerantie moeten hebben
o Logische conclusie: de dosis moet veel groter geweest zijn dan normaal, hoger dan de dosis dat hij
gewoon is
Post-mortem onderzoek
Post-mortem onderzoek op heroïneverslaafden overleden aan overdosis (i) versus moord (ii)
Resultaat: 75% van (i) vergelijkbare niveaus van morfine in bloed als (ii)
Conclusie: In de grote meerderheid van de overlijdens, is het overlijden niet het gevolg van een toxische hoeveelheid
morfine in het bloed. Maar, ze zijn wel gestopt met ademen. Hoe komt dit?
→ ‘One must conclude that in the great majority of cases death was not a result of toxic quantity of morphine in the
blood’
Een derde raadsel: Herval
- Enerzijds overtuiging dat counteren van onthoudingsverschijnselen belangrijke reden is voor herhaald gebruik
o Als een zware drinker niet drinkt, ervaart deze irritante onthoudingsverschijnselen
o Deze doen ophouden door te drinken
- Farmacologische onthoudingsverschijnselen nemen relatief snel af bij staken van gebruik
o Na twee weken onder medische begeleiding in opname zijn deze verschijnselen grotendeels weg
- Toch kunnen ex-verslaafden lang na detoxificatie weer ontwenningsverschijnselen en craving ervaren én
hervallen
o Grotere kans op herval duurt langer dan de initiële onthoudingsverschijnselen te doen verdwijnen
Een vierde raadsel: Vermoeiende schoonmoeders
- Beckers had de hele namiddag grote hoeveelheden koffie gedronken maar was helemaal uitgeteld
o Extreme vermoeidheid
o Vrouw zei: ‘Ik weet hoe dat komt, het heeft niets te maken met de koffie. Mijn moeder maakt altijd
deca-koffie’
o Beckers: ‘Dat heeft er alles mee te maken’
→ Waarom?
Vertrekpunt: homeostase als centraal concept
- Allerlei regelprocessen in ons lichaam zijn gericht op het instandhouden van evenwicht
o Lichaamstemperatuur blijft min of meer constant
- Als het uitwendig milieu verandert, komen er allerlei processen op gang om het inwendig milieu toch constant te
houden
o Feedbackprocessen komen op gang om het interne milieu constant te houden
1
,- Compensatie
o Dit gebeurt onder andere op cellulair niveau
▪ Veranderingen in niveaus van NT en receptoren: aanmaken van enzymen die zorgen voor
verhoogde afbraak van alcohol door lever
o Dit treedt ook op ruimere schaal op, op een systemisch niveau
→ Psychologische theorie: opponente-proces theorie
Opponente-proces theorie
Stel dat je een bepaalde hoeveelheid drugs toevoegt aan het systeem:
- Dosis drugs veroorzaakt dosis-afhankelijk a-proces
o Verstoring van de homeostase
- Tegenreactie: compensatorisch b-proces dat homeostase herstelt
o Komt iets later op gang en houdt langer aan
- Subjectieve ervaring is de optelsom van het a- en b- proces
o A > B: A toestand: het normale effect van drug dat je ervaart
o A < B: B toestand
o Eerst piek in A-toestand, en wanneer drug is uitgewerkt krijg je een B-toestand
o
Bij herhaald gebruik is het idee dat het A-proces hetzelfde blijft, maar het B-proces verandert:
- Wordt steeds sterker, zal langer aanhouden en komt sneller op gang
- Je ervaart amper positieve primaire effecten
- Je ervaart een uitgesproken B-toestand, namelijk onthoudingsverschijnselen
Het gene deze theorie niet uitlegt maar gewoon aanneemt is dat het B-proces steeds sterker wordt. Waarom dit B-
proces sterker wordt bij herhaald gebruikt, legt de theorie niet uit.
Positieve en negatieve bekrachtiging als verklaring voor verslaving
- Initieel: aangename effecten van drugs zorgen voor positieve bekrachtiging van druggebruik
o A-toestand
o Je zal opnieuw gebruiken
- Later: opheffen van onthoudingsverschijnselen zorgt voor negatieve bekrachtiging van druggebruik
o B-toestand
o Opnieuw gebruiken (A-toestand induceren) heft B-toestand op
o Ze ervaren minder genot van drinken en ervaren voornamelijk klachten
Probleem met deze verklaring
- Onthoudingsverschijnselen zijn maximaal na 1 tot 2 dagen vanaf staking van het gebruik, en nemen dan af
o B-toestand
- Toch blijft de kans op herval toenemen gedurende weken/maanden/jaren/levenslang, ook na het verdwijnen van
de onthoudingsverschijnselen
Dus niet goed te verklaren met deze theorie.
2
,De sluipende terugkeer van het verlangen
Fragment uit boek: “Man is very much the creature of habit. By drinking regularly at certain times he feels the longing
for liquor at the stated return of these periods - as after dinner, or immediately before going to bed, or whatever the
period may be. He even finds it in certain companies, or in a particular tavern at which he is in the habit of taking his
libations.”
→ Aandrang om te gebruiken kan uitgelokt worden door bepaalde situaties/bepaalde prikkels.
Uitbreiding van de opponente-proces theorie
- Veelvuldige klinische observaties van patiënten die vrij zijn van onthoudingsverschijnselen en craving tot ze
opnieuw geconfronteerd worden met prikkels die vroeger beschikbaarheid/inname van drugs signaleerden
o Naald, drugsparafernalia, terugkeer naar oude buurt na opsluiting of opname, oude drugbuddies
tegenkomen
- Siegel: geconditioneerde compensatorische reacties (CCRs)
o Ontstaan op basis van klassieke conditionering
o B-proces kan ook optreden als een geconditioneerde reactie
▪ A-proces is ongeconditioneerd, het overkomt het individu
▪ Lokt vanzelf een ongeconditioneerd B-proces uit
▪ Als prikkels tegelijkertijd voorkomen kunnen zij dit B-proces uitlokken en een CCR worden
o Conditionering van ongeconditioneerde compensatorische reacties op toedoening/primaire effecten
van drugs
Klassieke conditionering van drugrespons
Resultaat: ontstaan van geconditioneerde farmacologische responsen
Test: toedienen van pre-drug cues met inerte stof in plaats van een drug
Voorbeeld: adrenaline veroorzaakt toename van hartslag (US), gevolgd
door compensatie (UR, toename van nervus vagus activiteit die hartslag
weer vertraagt)
Als cues samen voorkomen, dan zullen die prikkels CCR uitlokken.
Vb. Je geeft een hond een injectie met adrenaline. Die adrenaline zorgt
voor toename van hartslag. Automatisch zal het lichaam compensatorisch
reageren met een verlaging van de hartslag.
- Hond elke dag injectie geven voor een week
- Adrenaline zal minder en minder effect hebbe
- Op dag 8 hond injectie geven met een zoutoplossing
→ Vertraging van de hartslag zal optreden (CCR)
CCRs dragen bij tot tolerantie
- Herhaaldelijke toediening van drug in aanwezigheid van bepaalde cues
- Na verloop van tijd lokken deze cues CCRs uit
- Deze CCRs verminderen het primaire effect van de drug
- Hoe vaker drugs toegediend worden, hoe sterker de conditionering is, en hoe sterker de compensatie
o Hoe meer het lichaam kan leren: ‘Op deze omstandigheden zal er iets gebeuren met het lichaam’,
kan het lichaam zich proberen voorbereiden
o Sterkere tolerantie
CCRs als basis voor opponente-proces theorie
3
, - Externe cues kunnen CCRS uitlokken
o Injectienaald, café, plek waar je drugs gebruikt
o Ook andere soorten stimuli, zoals smaken, omgevingstemperatuur en magnetische velden, kunnen
intolerantie voor morfine uitlokken door koppeling met morfine toediening
- Drugs kunnen zelfs dienen als cue voor zichzelf
o Kleine dosis alcohol als cue voor een grotere dosis
o Als je één pint drinkt en dan nog heel wat pinten, en dit patroon herhaalt zich verschillende malen
o Deze pint kan al een CCRs gaan uitlokken om de volgende pinten te gaan verwerken
- Drug onset cues kunnen dus, bij herhaald gebruik, steeds beter compensatie uitlokken voor latere, grotere
effecten van drug
o Prikkelende sensatie kan een signaal worden voor het lichaam voor de latere effecten die de drug zal
hebben op je lichaam
o Drug zal tolerantie gaan ontwikkelen voor zichzelf
o B-proces
Resultaat: steeds sterkere tolerantie uitgelokt door de drug zelf
Cues voor CCRs
- Externe cues, inclusief omgeving
- Drug onset cues
o Intra-drug associaties
o = Eerste sensaties die je ervaart telkens je de drug neemt
- Self-administration cues
o Ook handelingen en sensaties gepaard met zelf toedienen van drugs lokken tolerantie uit
o Arm afbinden voor het gebruik van heroïne kan tolerantie uitlokken voor de drug
Self-administration cues en tolerantie
Experiment
- Ratten in 2 groepen: SA-groep en Y-groep
o SA-groep: drugs telkens ze op hendel drukken
o Y-groep: drugs telkens gepaard wanneer subject uit SA-groep op hendel drukt
- Na enige tijd: effect van drugs groter in groep Y dan in groep SA
o Groep SA ontwikkelt meer tolerantie
o SA-groep heeft een betrouwbare voorspeller voor wanneer de drug zal komen
Ook bij mensen
Experiment
- Universiteitsstudenten kregen alcohol te drinken, hetzij in de vorm van bier, hetzij zelfde dosis in een blauwe
drank met pepermuntsmaak
- Psychomotorische reactietijd taak
- Resultaat: sterkere intoxicatie in tweede groep dan in eerste groep
o Prestatie sterker verstoord in de tweede groep
o Met blauw drankje krijgt je lichaam geen signaal van alcohol, en is minder goed voorbereid om het te
verwerken
Gelijkaardige effecten werden gevonden voor caffeïne:
- Minder effect, minder alert, prestatie minder verhoogd op reactietijd taak als je een bruin, warm drankje drinkt
dat smaakt naar koffie
- Koud drankje dat niet naar koffie smaakt
Propranolol zelf-experiment van Beckers
Propranolol ter bestrijding van hypertensie. Het is een bloeddrukverlager.
- Basislijn: 4 dagen
o Bloeddruk en hartslag genomen in de ochtend
- Conditionering: 16 dagen
o 80 miligram prop in pilvorm, afgewisseld met dagen zonder prop
- Test: 16 dagen
4
Het farmacologisch raadsel van de overdosis
Raadsel: Bètahistine
= pilletjes die voorgeschreven worden ter behandeling van evenwichtsstoornissen. Deze werkt in op
histaminereceptoren. De bloedvaten in je binnenoor gaan uitgezet worden (vasodilatie), verbetert de verbloeding en
lost evenwichtsproblemen op. Vrouw van Beckers moest dit nemen, haar klachten verdwenen heel snel. Na 4 weken
stopt ze met de medicatie en op slag zijn haar klachten terug.
Conclusie: Wat er aan de hand was, is toch nog niet opgelost. Ze begint opnieuw de pillen te nemen, en de klachten
verdwijnen opnieuw. Wanneer ze dan opnieuw stopt, komen de klachten toch weer terug. Beckers raadde haar aan
om een week te stoppen met deze pillen. Aan het einde van die week verdwenen haar klachten volledig.
→ Tegen het einde van dit college hopelijk een antwoord op de waarom-vraag
Wat is een overdosis?
Er is een probleem met een de voor de hand liggende definitie:
- Veel heroïne-verslaafden sterven kort na het injecteren van heroïne
o Logische conclusie dat ze te veel hebben genomen van dit middel
o Overdosis gedaan?
- Dood typisch gevolg van respiratoire depressie
- Normaal ontwikkelt verslaafde tolerantie voor respiratoire depressie uitgelokt door heroïne
- Typisch OD-slachtoffer is een ervaren gebruiker, en zou dus tolerantie moeten hebben
o Logische conclusie: de dosis moet veel groter geweest zijn dan normaal, hoger dan de dosis dat hij
gewoon is
Post-mortem onderzoek
Post-mortem onderzoek op heroïneverslaafden overleden aan overdosis (i) versus moord (ii)
Resultaat: 75% van (i) vergelijkbare niveaus van morfine in bloed als (ii)
Conclusie: In de grote meerderheid van de overlijdens, is het overlijden niet het gevolg van een toxische hoeveelheid
morfine in het bloed. Maar, ze zijn wel gestopt met ademen. Hoe komt dit?
→ ‘One must conclude that in the great majority of cases death was not a result of toxic quantity of morphine in the
blood’
Een derde raadsel: Herval
- Enerzijds overtuiging dat counteren van onthoudingsverschijnselen belangrijke reden is voor herhaald gebruik
o Als een zware drinker niet drinkt, ervaart deze irritante onthoudingsverschijnselen
o Deze doen ophouden door te drinken
- Farmacologische onthoudingsverschijnselen nemen relatief snel af bij staken van gebruik
o Na twee weken onder medische begeleiding in opname zijn deze verschijnselen grotendeels weg
- Toch kunnen ex-verslaafden lang na detoxificatie weer ontwenningsverschijnselen en craving ervaren én
hervallen
o Grotere kans op herval duurt langer dan de initiële onthoudingsverschijnselen te doen verdwijnen
Een vierde raadsel: Vermoeiende schoonmoeders
- Beckers had de hele namiddag grote hoeveelheden koffie gedronken maar was helemaal uitgeteld
o Extreme vermoeidheid
o Vrouw zei: ‘Ik weet hoe dat komt, het heeft niets te maken met de koffie. Mijn moeder maakt altijd
deca-koffie’
o Beckers: ‘Dat heeft er alles mee te maken’
→ Waarom?
Vertrekpunt: homeostase als centraal concept
- Allerlei regelprocessen in ons lichaam zijn gericht op het instandhouden van evenwicht
o Lichaamstemperatuur blijft min of meer constant
- Als het uitwendig milieu verandert, komen er allerlei processen op gang om het inwendig milieu toch constant te
houden
o Feedbackprocessen komen op gang om het interne milieu constant te houden
1
,- Compensatie
o Dit gebeurt onder andere op cellulair niveau
▪ Veranderingen in niveaus van NT en receptoren: aanmaken van enzymen die zorgen voor
verhoogde afbraak van alcohol door lever
o Dit treedt ook op ruimere schaal op, op een systemisch niveau
→ Psychologische theorie: opponente-proces theorie
Opponente-proces theorie
Stel dat je een bepaalde hoeveelheid drugs toevoegt aan het systeem:
- Dosis drugs veroorzaakt dosis-afhankelijk a-proces
o Verstoring van de homeostase
- Tegenreactie: compensatorisch b-proces dat homeostase herstelt
o Komt iets later op gang en houdt langer aan
- Subjectieve ervaring is de optelsom van het a- en b- proces
o A > B: A toestand: het normale effect van drug dat je ervaart
o A < B: B toestand
o Eerst piek in A-toestand, en wanneer drug is uitgewerkt krijg je een B-toestand
o
Bij herhaald gebruik is het idee dat het A-proces hetzelfde blijft, maar het B-proces verandert:
- Wordt steeds sterker, zal langer aanhouden en komt sneller op gang
- Je ervaart amper positieve primaire effecten
- Je ervaart een uitgesproken B-toestand, namelijk onthoudingsverschijnselen
Het gene deze theorie niet uitlegt maar gewoon aanneemt is dat het B-proces steeds sterker wordt. Waarom dit B-
proces sterker wordt bij herhaald gebruikt, legt de theorie niet uit.
Positieve en negatieve bekrachtiging als verklaring voor verslaving
- Initieel: aangename effecten van drugs zorgen voor positieve bekrachtiging van druggebruik
o A-toestand
o Je zal opnieuw gebruiken
- Later: opheffen van onthoudingsverschijnselen zorgt voor negatieve bekrachtiging van druggebruik
o B-toestand
o Opnieuw gebruiken (A-toestand induceren) heft B-toestand op
o Ze ervaren minder genot van drinken en ervaren voornamelijk klachten
Probleem met deze verklaring
- Onthoudingsverschijnselen zijn maximaal na 1 tot 2 dagen vanaf staking van het gebruik, en nemen dan af
o B-toestand
- Toch blijft de kans op herval toenemen gedurende weken/maanden/jaren/levenslang, ook na het verdwijnen van
de onthoudingsverschijnselen
Dus niet goed te verklaren met deze theorie.
2
,De sluipende terugkeer van het verlangen
Fragment uit boek: “Man is very much the creature of habit. By drinking regularly at certain times he feels the longing
for liquor at the stated return of these periods - as after dinner, or immediately before going to bed, or whatever the
period may be. He even finds it in certain companies, or in a particular tavern at which he is in the habit of taking his
libations.”
→ Aandrang om te gebruiken kan uitgelokt worden door bepaalde situaties/bepaalde prikkels.
Uitbreiding van de opponente-proces theorie
- Veelvuldige klinische observaties van patiënten die vrij zijn van onthoudingsverschijnselen en craving tot ze
opnieuw geconfronteerd worden met prikkels die vroeger beschikbaarheid/inname van drugs signaleerden
o Naald, drugsparafernalia, terugkeer naar oude buurt na opsluiting of opname, oude drugbuddies
tegenkomen
- Siegel: geconditioneerde compensatorische reacties (CCRs)
o Ontstaan op basis van klassieke conditionering
o B-proces kan ook optreden als een geconditioneerde reactie
▪ A-proces is ongeconditioneerd, het overkomt het individu
▪ Lokt vanzelf een ongeconditioneerd B-proces uit
▪ Als prikkels tegelijkertijd voorkomen kunnen zij dit B-proces uitlokken en een CCR worden
o Conditionering van ongeconditioneerde compensatorische reacties op toedoening/primaire effecten
van drugs
Klassieke conditionering van drugrespons
Resultaat: ontstaan van geconditioneerde farmacologische responsen
Test: toedienen van pre-drug cues met inerte stof in plaats van een drug
Voorbeeld: adrenaline veroorzaakt toename van hartslag (US), gevolgd
door compensatie (UR, toename van nervus vagus activiteit die hartslag
weer vertraagt)
Als cues samen voorkomen, dan zullen die prikkels CCR uitlokken.
Vb. Je geeft een hond een injectie met adrenaline. Die adrenaline zorgt
voor toename van hartslag. Automatisch zal het lichaam compensatorisch
reageren met een verlaging van de hartslag.
- Hond elke dag injectie geven voor een week
- Adrenaline zal minder en minder effect hebbe
- Op dag 8 hond injectie geven met een zoutoplossing
→ Vertraging van de hartslag zal optreden (CCR)
CCRs dragen bij tot tolerantie
- Herhaaldelijke toediening van drug in aanwezigheid van bepaalde cues
- Na verloop van tijd lokken deze cues CCRs uit
- Deze CCRs verminderen het primaire effect van de drug
- Hoe vaker drugs toegediend worden, hoe sterker de conditionering is, en hoe sterker de compensatie
o Hoe meer het lichaam kan leren: ‘Op deze omstandigheden zal er iets gebeuren met het lichaam’,
kan het lichaam zich proberen voorbereiden
o Sterkere tolerantie
CCRs als basis voor opponente-proces theorie
3
, - Externe cues kunnen CCRS uitlokken
o Injectienaald, café, plek waar je drugs gebruikt
o Ook andere soorten stimuli, zoals smaken, omgevingstemperatuur en magnetische velden, kunnen
intolerantie voor morfine uitlokken door koppeling met morfine toediening
- Drugs kunnen zelfs dienen als cue voor zichzelf
o Kleine dosis alcohol als cue voor een grotere dosis
o Als je één pint drinkt en dan nog heel wat pinten, en dit patroon herhaalt zich verschillende malen
o Deze pint kan al een CCRs gaan uitlokken om de volgende pinten te gaan verwerken
- Drug onset cues kunnen dus, bij herhaald gebruik, steeds beter compensatie uitlokken voor latere, grotere
effecten van drug
o Prikkelende sensatie kan een signaal worden voor het lichaam voor de latere effecten die de drug zal
hebben op je lichaam
o Drug zal tolerantie gaan ontwikkelen voor zichzelf
o B-proces
Resultaat: steeds sterkere tolerantie uitgelokt door de drug zelf
Cues voor CCRs
- Externe cues, inclusief omgeving
- Drug onset cues
o Intra-drug associaties
o = Eerste sensaties die je ervaart telkens je de drug neemt
- Self-administration cues
o Ook handelingen en sensaties gepaard met zelf toedienen van drugs lokken tolerantie uit
o Arm afbinden voor het gebruik van heroïne kan tolerantie uitlokken voor de drug
Self-administration cues en tolerantie
Experiment
- Ratten in 2 groepen: SA-groep en Y-groep
o SA-groep: drugs telkens ze op hendel drukken
o Y-groep: drugs telkens gepaard wanneer subject uit SA-groep op hendel drukt
- Na enige tijd: effect van drugs groter in groep Y dan in groep SA
o Groep SA ontwikkelt meer tolerantie
o SA-groep heeft een betrouwbare voorspeller voor wanneer de drug zal komen
Ook bij mensen
Experiment
- Universiteitsstudenten kregen alcohol te drinken, hetzij in de vorm van bier, hetzij zelfde dosis in een blauwe
drank met pepermuntsmaak
- Psychomotorische reactietijd taak
- Resultaat: sterkere intoxicatie in tweede groep dan in eerste groep
o Prestatie sterker verstoord in de tweede groep
o Met blauw drankje krijgt je lichaam geen signaal van alcohol, en is minder goed voorbereid om het te
verwerken
Gelijkaardige effecten werden gevonden voor caffeïne:
- Minder effect, minder alert, prestatie minder verhoogd op reactietijd taak als je een bruin, warm drankje drinkt
dat smaakt naar koffie
- Koud drankje dat niet naar koffie smaakt
Propranolol zelf-experiment van Beckers
Propranolol ter bestrijding van hypertensie. Het is een bloeddrukverlager.
- Basislijn: 4 dagen
o Bloeddruk en hartslag genomen in de ochtend
- Conditionering: 16 dagen
o 80 miligram prop in pilvorm, afgewisseld met dagen zonder prop
- Test: 16 dagen
4
