Biotechnologie Les 5: Ab as drug and biosimilars
BT in gebruik – PK
PK = ADME
Absorptie en administratie van BT
- Orale biologische beschikbaarheid van mAb’s is laag
o Tot 2%
o EW snel afgebroken in spijsverteringskanaal
o Beperkte penetratie door darmepitheel
BT oraal: overleven in zure omgeving (EW klein stabiliteitsbereik) indien overleef naar darm:
peptidase indien overleefd: cellen binnendringen: SM = passieve diffusie of importeur, EW = actief
transport, zeer lage orale biologische beschikbaarheid.
- IV, IM en subcutaan
o Passieve diffusie, convectief transport en transcytosis voor distributie in weefsel
Subcutaan: passieve diffusie van periferie naar bloed = grootte-afhankelijk,
maximum 15 kDa.
o Massa, oppervlaktelading, glycosylatie, formulatie (zelfs injectievolume) beïnvloeden
distributie (=IV)
- Maximale plasma concentratie van mAb’s (IV toediening)
o 3-7d tot piek
T1/2 = 14-25d want direct in bloed en kunnen weefsel niet effectief
binnendringen
o Biologische beschikbaarheid 50-90%, owv de grootte.
o Moeilijk te voorspellen
Distributie
- Distributievolume laag: 3-8L
o Moleculen zijn groot: gelimiteerde
penetratie laag distributievolume.
- Beïnvloed door
o Bindingsaffiniteit met target ( t1/2 en
instabiliteit)
o Target internalisatiesnelheden ( t1/2
en instabiliteit)
o mAb-hydrofiliciteit
o glycosylering
o Ab-recyclering ( t1/2 hoog in bloed)
o Lading
o Weefselbarrières
o Bloedstroom
- Moeilijk te voorspellen
, Biotechnologie Les 5: Ab as drug and biosimilars
Metabolisme en klaring
BT t1/2 in bloed verhogen: grootte verhogen
=van snelle nier-klaring naar tragere lever
klaring.
SM: grote overmaat aan R: R-T geen significante verandering in
concentratie.
Ab: veel dichterbij concentratie van target zelf t1/2 kan afhangen van
concentratie die in het organisme wordt afgeleverd.
- Grootte en target-gemedieerde GM-dispositie (TMDD): bepalende factoren voor klaring.
- Belangrijkste gevolg van TMDD = niet lineaire Cl tenzij de mAb-concentratie hoog genoeg is
om target te verzadigen.
- Kleinere BT: snelle renale klaring, 50 kDa cut-off dogma
- Grote BT (IgG): te groot voor renale-Cl afgebroken in TMDD, FcγR en cellulair katabolisme.
o Langzame processen en dragen bij aan hogere t1/2 van deze EW.
PK van BT – lading
- Oppervlakte lading: weerspiegelt toegankelijkheid tot
oplosmiddelen van de AZ nabij het EW-oppervlak
o Meeste therapeutische EW variëren van pI 5-9.
- Meer positieve Ab correleren met verbeterde weefselpenetratie
en snellere renale-Cl.
o Mogelijke ladingsinteractie met membraan.
o Verlaging van Ab pI kan PK verbeteren.
Ab met lagere pI: langer t1/2 en tragere Cl
verbeterde Pk
- Als pH < pI = + lading (vanaf pI 7,4)
PK van BT
- Vanwege grote variatie in PK-parameters is voorspelling moeilijk.
- Mechanismen die ADME beheersen zijn minder goed begrepen.
o Voldoende aflevering op beoogde target site = hoofddoel industrie.
- Maar in vivo PK kan worden gemeten als er een assay beschikbaar is (ELISA)
- Indien meting mogelijk is, kan de dosis worden aangepast
BT in gebruik – PK
PK = ADME
Absorptie en administratie van BT
- Orale biologische beschikbaarheid van mAb’s is laag
o Tot 2%
o EW snel afgebroken in spijsverteringskanaal
o Beperkte penetratie door darmepitheel
BT oraal: overleven in zure omgeving (EW klein stabiliteitsbereik) indien overleef naar darm:
peptidase indien overleefd: cellen binnendringen: SM = passieve diffusie of importeur, EW = actief
transport, zeer lage orale biologische beschikbaarheid.
- IV, IM en subcutaan
o Passieve diffusie, convectief transport en transcytosis voor distributie in weefsel
Subcutaan: passieve diffusie van periferie naar bloed = grootte-afhankelijk,
maximum 15 kDa.
o Massa, oppervlaktelading, glycosylatie, formulatie (zelfs injectievolume) beïnvloeden
distributie (=IV)
- Maximale plasma concentratie van mAb’s (IV toediening)
o 3-7d tot piek
T1/2 = 14-25d want direct in bloed en kunnen weefsel niet effectief
binnendringen
o Biologische beschikbaarheid 50-90%, owv de grootte.
o Moeilijk te voorspellen
Distributie
- Distributievolume laag: 3-8L
o Moleculen zijn groot: gelimiteerde
penetratie laag distributievolume.
- Beïnvloed door
o Bindingsaffiniteit met target ( t1/2 en
instabiliteit)
o Target internalisatiesnelheden ( t1/2
en instabiliteit)
o mAb-hydrofiliciteit
o glycosylering
o Ab-recyclering ( t1/2 hoog in bloed)
o Lading
o Weefselbarrières
o Bloedstroom
- Moeilijk te voorspellen
, Biotechnologie Les 5: Ab as drug and biosimilars
Metabolisme en klaring
BT t1/2 in bloed verhogen: grootte verhogen
=van snelle nier-klaring naar tragere lever
klaring.
SM: grote overmaat aan R: R-T geen significante verandering in
concentratie.
Ab: veel dichterbij concentratie van target zelf t1/2 kan afhangen van
concentratie die in het organisme wordt afgeleverd.
- Grootte en target-gemedieerde GM-dispositie (TMDD): bepalende factoren voor klaring.
- Belangrijkste gevolg van TMDD = niet lineaire Cl tenzij de mAb-concentratie hoog genoeg is
om target te verzadigen.
- Kleinere BT: snelle renale klaring, 50 kDa cut-off dogma
- Grote BT (IgG): te groot voor renale-Cl afgebroken in TMDD, FcγR en cellulair katabolisme.
o Langzame processen en dragen bij aan hogere t1/2 van deze EW.
PK van BT – lading
- Oppervlakte lading: weerspiegelt toegankelijkheid tot
oplosmiddelen van de AZ nabij het EW-oppervlak
o Meeste therapeutische EW variëren van pI 5-9.
- Meer positieve Ab correleren met verbeterde weefselpenetratie
en snellere renale-Cl.
o Mogelijke ladingsinteractie met membraan.
o Verlaging van Ab pI kan PK verbeteren.
Ab met lagere pI: langer t1/2 en tragere Cl
verbeterde Pk
- Als pH < pI = + lading (vanaf pI 7,4)
PK van BT
- Vanwege grote variatie in PK-parameters is voorspelling moeilijk.
- Mechanismen die ADME beheersen zijn minder goed begrepen.
o Voldoende aflevering op beoogde target site = hoofddoel industrie.
- Maar in vivo PK kan worden gemeten als er een assay beschikbaar is (ELISA)
- Indien meting mogelijk is, kan de dosis worden aangepast
