SAMENVATTING STOFWISSELING EN HORMONEN
FYSIOLOGIE ENDOCRIENE PANCREAS
➔ Eilandjes van Langerhans (1-1,5 miljoen)
- 1-1,5% pancreasmasse
- Cellen
o Betacellen: insuline en amyline
o Alfacellen: glucagon
o Deltacellen: somatostatine
o PP of F-cellen: pancreatic polypeptide
- Communicatie met elkaar (cellen in eilandje)
o Humoraal: bloedvoorziening van centrum naar perifeer
bv. glucagon: stimulatie insuline secretie, insuline: inhibitie glucagon secretie
o Neuraal: cholinerg stimuleert insuline
o Cel-cel: gap en tight junctions
INSULINE
BIOSYNTHESE INSULINE
Gen op chromosoom 11 → mRNA → transcriptie: preproinsuline → translatie RER: proinsuline →
golgi : secretoire granules met insuline en C-peptide in (en een beetje proinsuline)
SECRETIE VAN INSULINE
- Via Krebscylcus, Ca-calmoduline, proteïne kinase B pathway
o Glucose komt binnen via GLUT2 in B-cel
o Glycolyse naar pyruvaat --> krebs --> protonengradiënt dus ATP
o ATP stijgt dus sluiten KATP-kanalen --> depolarisatie
o Voltage gated Ca kanalen openen --> Ca influx --> Ca release uit ER
o Ca stijging dus insuline vrijstelling uit secretoire granules
➔ Via glucose, AZ, ketonzuren, VVZ, fructose
- Via adenylaat cyclase, cAMP, proteine kinase A pathway
o Bindt op G-gekoppeld proteïne
o Adenylaat cyclase geactiveerd
o ATP wordt cAMP
o Proteïne kinase A geactiveerd --> secretoire granules vrijgezet
➔ Via glucagon, B-adrenerge agonisten, GLP-1 (normoglycemisch weinig vrijstelling,
hyperglycemisch wel veel), GIP, secretine
- Via fosfolipase C, IP3, DAG, proteïne kinase C pathway
o Bindt op G-gekoppeld proteïne
o Fosfolipase C geactiveerd
o Fosfoinositol difosfaat
o Inositol trifosfaat waardoor Ca release + diacylglycerol waardoor proteïne kinase C
➔ Via cholecystokinine, acetylcholine
1
,First peak insuline respons: insuline uit secretoire granules
Second peak insuline respons: insuline synthese en vrijgesteld
Toepassing: insuline secretie via sulfonylurea --> bindt aan receptor --> membraan depolarisatie -->
Ca nr binnen
WERKING VAN INSULINE
INSULINE RECEPTOR
➔ Insuline uit pancreas --> bloedbaan --> lever (60% verwijderd uit circulatie) --> 40% gaat naar
doel cellen
Receptor bestaat uit: 2 alfa subunits, 2 beta subunits (transmembranair)
Insuline bindt thv alfa-subunit --> thyrosine-kinase geactiveerd --> fosforylering intracytosolische
eiwitten zoals IRS familie
IRS pathways
- Metabole effecten
o Glycogeensynthese (stijging glucose opslag)
o Eiwitsynthese stijging en proteolyse daling
o Synthese triglyceriden stijging en lipolyse daling
- Groeibevorderend effect
o Stijging genexpressie en groei
ACTIES INSULINE
- Lever
o Stimuleert: glycogeensynthese, glycolyse, lipogenese, eiwitsynthese
o Inhibeert: glycogenolyse, gluconeogenese, lipolyse, proteolyse, ketogenese
- Spier
o Stimuleert: opregulatie GLUT4 (zo kan glucose in spiercel), glycogeensynthese,
glycolyse, eiwitsynthese, opslag triglyceriden
o Inhibeert: proteolyse, glycogenolyse
- Adipocyt
o Stimuleert: opregulatie GLUT4, glycolyse (naar alfa-glycerol fosfaat), lipogenese,
synthese lipoproteine lipase
o Inhibeert: lipolyse
Verdere werking insuline: groei, K van extra naar intracellulair, anti-inflammatoir, beschermd
endotheelfunctie, verminderd oxidatieve stress
2
,GLUCAGON
➔ Secretie door alfa-cellen in eilandjes van Langerhans
➔ Voornaamste stimulus: aminozuren
➔ Belangrijkste doelweefsel: lever
BIOSYNTHESE GLUCAGON
mRNA codeert voor preproglucagon --> proglucagon
→ proteasen in alfa-cellen: klieving tot glucagon
→ proteasen thv neuroendocriene cellen (L-cellen thv ileum en colon): glicentine, GLP1 en GLP2
ACTIES GLUCAGON
Stimuleert: glycogenolyse, gluconeogenese, lipolyse, ketogenese, proteolyse
Inhibeert: glycogeensynthese, glycolyse
SOMATOSTATINE
➔ Door delta-cellen in eilandjes van Langerhans, D-cellen GI-tractus, hypothalamus, CZS
Inhibeert: GH, insuline, glucagon, gastrine, VIP en TSH
3
, DIABETES MELLITUS
= metabole ziekte primair gekenmerkt door hyperglycemie
Veroorzaakt door:
- Type 1: absoluut insulinetekort
- Type 2: relatief gebrek met/zonder insuline-resistentie
Chronische hyperglycemie --> langetermijnscomplicaties (micro- en macrovasculair)
DIAGNOSTISCHE CRITERIA
Als je een van deze zaken hebt dan sws diabetes:
1. HbA1c ≥ 6,5%
2. FPG (= fasting plasma glucose) ≥ 126 mg/dl (7 mmol/l)
o Normaal: < 100, prediabetes: 100 - 125
3. 2h-plasma glucose ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) tijdens een OGTT
o Normaal: < 140, prediabetes: 140 - 199
4. Plasma glucose ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) bij pt met klachten van hyperglycemie
TYPE 1
➔ 10-15% van alle vormen van DM
Definitie: = auto-immune reductie van > 75% in aantal beta-cellen
--> antilichamen!!*
--> 10% erfelijke voorbeschiktheid: HLA DR3/DR4 = DQ2/DQ8
Klassiek type: < 40j, symptomen zijn ernstig en progressief (polydipsie, polyurie en vermagering)
LADA type
Diagnose: hyperglycemie met daling insuline en C-peptide
--> als chronisch dan ook HbA1c te zien
*als persisterend ICA+ dan risico voor nog extra AIZ (bv. coeliackie, pernisieuze anemie, …)
AUTOIMMUNITEIT
- infiltratie eilandjes van Langerhans door T- lymfocyten en macrofagen (insulitis)
- β-cel antilichamen (ICA, IAA, GADA, IA2A, zink transporter 8)
- associatie bepaalde HLA allelen (HLA DR3, DR4, DQ2 en DQ8)
- verhoogde prevalentie andere auto-immuunziekten (bv. Hashimoto’s thyroïditis, ziekte van
Graves-Basedow, ziekte van Addison, coeliakie en auto-immune gastritis/pernicieuze
anemie)
- Transfert ziekte dmv milt of beenmergcellen
- Dierexperimenteel onderzoek (NOD muis, BB rat, …)
4
FYSIOLOGIE ENDOCRIENE PANCREAS
➔ Eilandjes van Langerhans (1-1,5 miljoen)
- 1-1,5% pancreasmasse
- Cellen
o Betacellen: insuline en amyline
o Alfacellen: glucagon
o Deltacellen: somatostatine
o PP of F-cellen: pancreatic polypeptide
- Communicatie met elkaar (cellen in eilandje)
o Humoraal: bloedvoorziening van centrum naar perifeer
bv. glucagon: stimulatie insuline secretie, insuline: inhibitie glucagon secretie
o Neuraal: cholinerg stimuleert insuline
o Cel-cel: gap en tight junctions
INSULINE
BIOSYNTHESE INSULINE
Gen op chromosoom 11 → mRNA → transcriptie: preproinsuline → translatie RER: proinsuline →
golgi : secretoire granules met insuline en C-peptide in (en een beetje proinsuline)
SECRETIE VAN INSULINE
- Via Krebscylcus, Ca-calmoduline, proteïne kinase B pathway
o Glucose komt binnen via GLUT2 in B-cel
o Glycolyse naar pyruvaat --> krebs --> protonengradiënt dus ATP
o ATP stijgt dus sluiten KATP-kanalen --> depolarisatie
o Voltage gated Ca kanalen openen --> Ca influx --> Ca release uit ER
o Ca stijging dus insuline vrijstelling uit secretoire granules
➔ Via glucose, AZ, ketonzuren, VVZ, fructose
- Via adenylaat cyclase, cAMP, proteine kinase A pathway
o Bindt op G-gekoppeld proteïne
o Adenylaat cyclase geactiveerd
o ATP wordt cAMP
o Proteïne kinase A geactiveerd --> secretoire granules vrijgezet
➔ Via glucagon, B-adrenerge agonisten, GLP-1 (normoglycemisch weinig vrijstelling,
hyperglycemisch wel veel), GIP, secretine
- Via fosfolipase C, IP3, DAG, proteïne kinase C pathway
o Bindt op G-gekoppeld proteïne
o Fosfolipase C geactiveerd
o Fosfoinositol difosfaat
o Inositol trifosfaat waardoor Ca release + diacylglycerol waardoor proteïne kinase C
➔ Via cholecystokinine, acetylcholine
1
,First peak insuline respons: insuline uit secretoire granules
Second peak insuline respons: insuline synthese en vrijgesteld
Toepassing: insuline secretie via sulfonylurea --> bindt aan receptor --> membraan depolarisatie -->
Ca nr binnen
WERKING VAN INSULINE
INSULINE RECEPTOR
➔ Insuline uit pancreas --> bloedbaan --> lever (60% verwijderd uit circulatie) --> 40% gaat naar
doel cellen
Receptor bestaat uit: 2 alfa subunits, 2 beta subunits (transmembranair)
Insuline bindt thv alfa-subunit --> thyrosine-kinase geactiveerd --> fosforylering intracytosolische
eiwitten zoals IRS familie
IRS pathways
- Metabole effecten
o Glycogeensynthese (stijging glucose opslag)
o Eiwitsynthese stijging en proteolyse daling
o Synthese triglyceriden stijging en lipolyse daling
- Groeibevorderend effect
o Stijging genexpressie en groei
ACTIES INSULINE
- Lever
o Stimuleert: glycogeensynthese, glycolyse, lipogenese, eiwitsynthese
o Inhibeert: glycogenolyse, gluconeogenese, lipolyse, proteolyse, ketogenese
- Spier
o Stimuleert: opregulatie GLUT4 (zo kan glucose in spiercel), glycogeensynthese,
glycolyse, eiwitsynthese, opslag triglyceriden
o Inhibeert: proteolyse, glycogenolyse
- Adipocyt
o Stimuleert: opregulatie GLUT4, glycolyse (naar alfa-glycerol fosfaat), lipogenese,
synthese lipoproteine lipase
o Inhibeert: lipolyse
Verdere werking insuline: groei, K van extra naar intracellulair, anti-inflammatoir, beschermd
endotheelfunctie, verminderd oxidatieve stress
2
,GLUCAGON
➔ Secretie door alfa-cellen in eilandjes van Langerhans
➔ Voornaamste stimulus: aminozuren
➔ Belangrijkste doelweefsel: lever
BIOSYNTHESE GLUCAGON
mRNA codeert voor preproglucagon --> proglucagon
→ proteasen in alfa-cellen: klieving tot glucagon
→ proteasen thv neuroendocriene cellen (L-cellen thv ileum en colon): glicentine, GLP1 en GLP2
ACTIES GLUCAGON
Stimuleert: glycogenolyse, gluconeogenese, lipolyse, ketogenese, proteolyse
Inhibeert: glycogeensynthese, glycolyse
SOMATOSTATINE
➔ Door delta-cellen in eilandjes van Langerhans, D-cellen GI-tractus, hypothalamus, CZS
Inhibeert: GH, insuline, glucagon, gastrine, VIP en TSH
3
, DIABETES MELLITUS
= metabole ziekte primair gekenmerkt door hyperglycemie
Veroorzaakt door:
- Type 1: absoluut insulinetekort
- Type 2: relatief gebrek met/zonder insuline-resistentie
Chronische hyperglycemie --> langetermijnscomplicaties (micro- en macrovasculair)
DIAGNOSTISCHE CRITERIA
Als je een van deze zaken hebt dan sws diabetes:
1. HbA1c ≥ 6,5%
2. FPG (= fasting plasma glucose) ≥ 126 mg/dl (7 mmol/l)
o Normaal: < 100, prediabetes: 100 - 125
3. 2h-plasma glucose ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) tijdens een OGTT
o Normaal: < 140, prediabetes: 140 - 199
4. Plasma glucose ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) bij pt met klachten van hyperglycemie
TYPE 1
➔ 10-15% van alle vormen van DM
Definitie: = auto-immune reductie van > 75% in aantal beta-cellen
--> antilichamen!!*
--> 10% erfelijke voorbeschiktheid: HLA DR3/DR4 = DQ2/DQ8
Klassiek type: < 40j, symptomen zijn ernstig en progressief (polydipsie, polyurie en vermagering)
LADA type
Diagnose: hyperglycemie met daling insuline en C-peptide
--> als chronisch dan ook HbA1c te zien
*als persisterend ICA+ dan risico voor nog extra AIZ (bv. coeliackie, pernisieuze anemie, …)
AUTOIMMUNITEIT
- infiltratie eilandjes van Langerhans door T- lymfocyten en macrofagen (insulitis)
- β-cel antilichamen (ICA, IAA, GADA, IA2A, zink transporter 8)
- associatie bepaalde HLA allelen (HLA DR3, DR4, DQ2 en DQ8)
- verhoogde prevalentie andere auto-immuunziekten (bv. Hashimoto’s thyroïditis, ziekte van
Graves-Basedow, ziekte van Addison, coeliakie en auto-immune gastritis/pernicieuze
anemie)
- Transfert ziekte dmv milt of beenmergcellen
- Dierexperimenteel onderzoek (NOD muis, BB rat, …)
4
