H2: rationele drug design
Een veelgebruikte methode bij de rationele ontwikkeling van geneesmiddelen is de moleculaire
modelling. De kennis van de driedimensionale structuur van moleculen is zeer belangrijk bij het
ontwerpen van geneesmiddelen en bij het optimaliseren van bestaande producten. Hierbij gaat men
aandacht besteden aan de interacties die tussen moleculen plaats kunnen vinden. De interacties
kunnen onderverdeeld worden op basis van de afstanden waarbij deze optreden.
Lange afstand: 2 moleculen die op een behoorlijke afstand van elkaar zijn moeten elkaar als
het ware ‘voelen’ en naar elkaar toekomen
Middellange afstand: 2 moleculen die al relatief dicht tot elkaar genaderd zijn moeten de
juiste positie t.o.v. elkaar innemen
Korte afstand: eigenlijke binding via interacties op korte afstand
1 INTERACTIES TUSSEN MOLECULEN
1.1 LANGE AFSTAND
Op lange afstand zijn er vooral elektrostatische interacties (tussen ladingen). Niet alleen ionen,
maar ook atomen kunnen een lading dragen omdat sommige atomen de neiging hebben om
elektronen van andere atomen naar zich toe te trekken.
EN: neiging van een atoom om elektronen in een covalente binding naar zich toe te trekken
Dit kan zorgen voor een partieel postieve en negatieve lading, de verdeling van deze partiële
ladingen in een molecule weerpsiegelt de elektrostatische eigenschappen van dat molecule.
1.2 MIDDELLANGE AFSTAND
Op middellange afstand treden waterstofbruggen op. . Dit zijn niet-covalente bindingen die
gevormd worden wanneer een waterstof die gebonden is aan een sterk elektronegatief atoom,
elektrostatisch wordt aangetrokken door een ander elektronegatief atoom dat nog een vrij
elektronenpaar ter beschikking heeft.
1.3 KORTE AFSTAND
Van der Waals interacties, hydrofobe interacties en aromatische interacties.
, 3 OPHELDEREN VAN DE STRUCTUUR VAN EEN MOLECULE
De 2 expermintele methoden die momenteel het meest gebruikt worden voor het bepalen van 3-
dimensionele structuren zijn kristallografie en Nucleaire Magnetische resonantie (NMR).
Als een bepaalde eiwitstructuur niet gekend is, maar de samenstelling van dat eiwit is wel bekend,
dan kan gezocht worden in databanken van het internet of er geen ‘verwant’ eiwit met een sterk
gelijkende aminozuursequentie (b.v. 60% gelijkenis) bestaat waarvan de ruimtelijke structuur wel
bekend is. Als dat het geval is kan moleculaire modelling het eiwit met de ongekende structuur
passen op dat met de gekende structuur door overeenstemmende bouwstenen op elkaar te
leggen. Dit proces heet “homologie-modelling”.
Geen verwante structuren gekend zelf structuur berekenen.
Verschillende conformaties vertegenwoordigen meestal een verschillende energie-inhoud.
Conformaties met een hogere energie-inhoud komen statistisch gezien veel minder voor dan deze
met een lagere energie-inhoud. Een ligand van een eiwit kan ook verschillende vormen aannemen,
maar meestal zal slechts één van die kunnen binden aan het doelwit. Deze ‘bindende vorm’ is dan
de bioactieve conformatie. De ideale situatie is dat deze bioactieve conformatie correspondeert
met de laagste energieconformatie, omdat dit degene is die statistisch gezien het meeste voorkomt.
Bij het ontwerpen van een geneesmiddel zijn er twee mogelijkheden ofwel is de receptor gekend
of de receptor is ongekend.
4 ONTWERPEN VAN GENEESMIDDELEN
4.1 GEKENDE RECEPTOR
Receptor gekend ligand ontwerpen/aanpassen die kan binden.
De bindingsplaats moet aan bepaalde voorwaarden voldoen. Hydrofobe interactie wordt
beschouwd als de sterkste kracht bij moleculaire interacties in water, een potentiële bindingsplaats
zal dus voldoende mogelijkheid moeten hebben om dergelijke interacties aan te gaan met een
ligand.
Bindingsplaats gekend:
Docking: in elkaar passen van ligand en doelwit
De novo: ontwerp van een ligand
Een veelgebruikte methode bij de rationele ontwikkeling van geneesmiddelen is de moleculaire
modelling. De kennis van de driedimensionale structuur van moleculen is zeer belangrijk bij het
ontwerpen van geneesmiddelen en bij het optimaliseren van bestaande producten. Hierbij gaat men
aandacht besteden aan de interacties die tussen moleculen plaats kunnen vinden. De interacties
kunnen onderverdeeld worden op basis van de afstanden waarbij deze optreden.
Lange afstand: 2 moleculen die op een behoorlijke afstand van elkaar zijn moeten elkaar als
het ware ‘voelen’ en naar elkaar toekomen
Middellange afstand: 2 moleculen die al relatief dicht tot elkaar genaderd zijn moeten de
juiste positie t.o.v. elkaar innemen
Korte afstand: eigenlijke binding via interacties op korte afstand
1 INTERACTIES TUSSEN MOLECULEN
1.1 LANGE AFSTAND
Op lange afstand zijn er vooral elektrostatische interacties (tussen ladingen). Niet alleen ionen,
maar ook atomen kunnen een lading dragen omdat sommige atomen de neiging hebben om
elektronen van andere atomen naar zich toe te trekken.
EN: neiging van een atoom om elektronen in een covalente binding naar zich toe te trekken
Dit kan zorgen voor een partieel postieve en negatieve lading, de verdeling van deze partiële
ladingen in een molecule weerpsiegelt de elektrostatische eigenschappen van dat molecule.
1.2 MIDDELLANGE AFSTAND
Op middellange afstand treden waterstofbruggen op. . Dit zijn niet-covalente bindingen die
gevormd worden wanneer een waterstof die gebonden is aan een sterk elektronegatief atoom,
elektrostatisch wordt aangetrokken door een ander elektronegatief atoom dat nog een vrij
elektronenpaar ter beschikking heeft.
1.3 KORTE AFSTAND
Van der Waals interacties, hydrofobe interacties en aromatische interacties.
, 3 OPHELDEREN VAN DE STRUCTUUR VAN EEN MOLECULE
De 2 expermintele methoden die momenteel het meest gebruikt worden voor het bepalen van 3-
dimensionele structuren zijn kristallografie en Nucleaire Magnetische resonantie (NMR).
Als een bepaalde eiwitstructuur niet gekend is, maar de samenstelling van dat eiwit is wel bekend,
dan kan gezocht worden in databanken van het internet of er geen ‘verwant’ eiwit met een sterk
gelijkende aminozuursequentie (b.v. 60% gelijkenis) bestaat waarvan de ruimtelijke structuur wel
bekend is. Als dat het geval is kan moleculaire modelling het eiwit met de ongekende structuur
passen op dat met de gekende structuur door overeenstemmende bouwstenen op elkaar te
leggen. Dit proces heet “homologie-modelling”.
Geen verwante structuren gekend zelf structuur berekenen.
Verschillende conformaties vertegenwoordigen meestal een verschillende energie-inhoud.
Conformaties met een hogere energie-inhoud komen statistisch gezien veel minder voor dan deze
met een lagere energie-inhoud. Een ligand van een eiwit kan ook verschillende vormen aannemen,
maar meestal zal slechts één van die kunnen binden aan het doelwit. Deze ‘bindende vorm’ is dan
de bioactieve conformatie. De ideale situatie is dat deze bioactieve conformatie correspondeert
met de laagste energieconformatie, omdat dit degene is die statistisch gezien het meeste voorkomt.
Bij het ontwerpen van een geneesmiddel zijn er twee mogelijkheden ofwel is de receptor gekend
of de receptor is ongekend.
4 ONTWERPEN VAN GENEESMIDDELEN
4.1 GEKENDE RECEPTOR
Receptor gekend ligand ontwerpen/aanpassen die kan binden.
De bindingsplaats moet aan bepaalde voorwaarden voldoen. Hydrofobe interactie wordt
beschouwd als de sterkste kracht bij moleculaire interacties in water, een potentiële bindingsplaats
zal dus voldoende mogelijkheid moeten hebben om dergelijke interacties aan te gaan met een
ligand.
Bindingsplaats gekend:
Docking: in elkaar passen van ligand en doelwit
De novo: ontwerp van een ligand
