Hoofdstuk 1: inleiding in de farmacologie
1.1 ontdekking van geneesmiddelen
3 elementen die regelmatig terugkeren bij de ontdekking van GM:
1. toevalsontdekking
2. screening van een groot aantal stoffen
3. doelgerichte ontwikkeling
Toevalsontdekking:
-> natuurlijke producten bv penicilline
-> coumarin -> zit in zoete klaver en veroorzaakt ernstige bloedingen bij koeien
=> later werd het synthetisch geproduceerd als anti-coagulentia
de courmarine-antico of vit K antagonisten zijn nog steeds belangrijke
antistollingsmiddelen
Trial and error:
-> nieuwe synthetische moleculen screenen op mogelijke activiteit
bv antimalariamiddelen
Targeted therapie:
-> GM wordt ontworpen (drug design) met bewuste kennis van structuur van receptor
of eiwit waar GM moet op inwerken (therapiegericht op 1 specifieke aandoening)
voorbeeld: monoklonale antilichaam trastuzumab (Herceptin®)
-> behandeling van HER2-positieve vormen van borstkanker
-> ze blokkeren de HER2 receptoren en remmen hierdoor de groei
van de tumor
-> stofnaam van monoklonale antilichamen eindigt meestal op ‘mab’=monoclonal antibody
Me-too geneesmiddelen: of opvolggeneesmiddelen
-> licht gewijzigde farmacokinetische en/of farmacodynamische eigenschappen
* zelfde werking, bijwerking, indicaties
-> voorbeeld: esomeprazol (Nexiam®)
-> maagzuurinhibitor -> lijkt sterk op omeprazol
-> kon worden geproduceerd nadat het patent voor omeprazol (Losec®)
verlopen was
esitalopram (spiralexa®) -> voorloper was citalopram (cipramil®)
Biologicals of biologische GM en biosimulars
Biologicals - complexer dan traditionele, chemische GM
- afkomstig uit levende organismen
bv cellen die genetisch aangepast zijn door biotechnologische
technieken
vb targeted therapie bij reumatoïde artritis of kanker
- passeren via EMA na klinische studies
biosimulars - gelijkwaardig aan generieken
-> gelijkwaardige procedure
Sommige GM kunnen bijwerkingen hebben die interessant zijn
bv * sommige antihistaminica kunnen sederend werken
-> zij kunnen dan hiervoor worden gebruikt ipv voor hun antiallergische reactie
* sildenafyl (viagra®) werd ontwikkelt als een antihypertensivum
-> heeft een erectiestimulerend effect
1
, Klassieke geneesmiddelen en biologische geneesmiddelen
Klassieke geneesmiddelen Biologische geneesmiddelen
- kleine, eenvoudige, stabiele moleculaire - complexe, grote onstabiele substanties
structuren - drie-dimensionele structuren
- chemische ingrediënten - gemaakt van levende cellen
- productie door chemische synthese - niet 100% reproduceerbaar
-> 100% reproduceerbaar - meer én meer gebruikt
-> groeihormoon – meerdere auto-
immuunziekten – kanker - MS
1.2 Het geneesmiddel
1.2.1 Preklinische fase
Vooraleer een GM op de markt komt moet de veiligheid en werkzaamheid aangetoond
worden
Totale ontwikkeling van een GM -> 8 a 12 jaar
Voor elke 10000 onderzochte moleculen is slechts 1 geneesmiddel gecommercialiseerd
In deze fase wordt vooral gelet op toxiciteit, orgaanafwijkingen en oncogene eigenschappen
-> bij éénmalig gebruik
-> bij chronisch gebruik
In vitro screening -> (weefsel, cellen)
In vivo screening -> varkens, apen, ratten
Teratogeniciteit – mutageniciteit - carcinogeniciteit
Hierna begint de klinische fase
1.2.2 Klinische fasen
Fase 1: - GM wordt getest op klein groep mensen (vrijwilligers)
is het geneesmiddel veilig? - ‘dosis-escalatie’-studie -> lage dosis tot MTD
- doel: farmacokinetiek (= wat doet het lichaam met het medicijn?),
veiligheid en toxiciteit bepalen
- duurt 1 jaar
Fase 2: - GM wordt toegediend aan een 100tal patiënten met de ziekte
werkt het geneesmiddel en waarvoor het GM ontwikkeld wordt
wat is de optimale - doel: doet het GM wat het moet doen?
dosering? wat is de optimale dosering?
- duurt 2 jaar
Fase 3: - de optimale dosis van het GM wordt toegediend aan een grote
Werkt het geneesmiddel groep patiënten
beter, even goed of minder - meestal placebo gecontroleerd, gerandoniseerd, dubbel-blind
dan al bestaande middelen multicentrisch onderzoek
of placebo? - doel: doet het GM wat het moet doen?
is het GM superieur boven de bestaande GM?
- duurt 3.5 jaar
als na deze fase blijkt dat het GM (of vaccin) effectief veilig
is -> registratie (1 jaar) en goedkeuring door ministerie
van volksgezondheid en FAGG
Een geneesmiddel is dus pas een geneesmiddel wanneer
het geregistreerd is bij het FAGG.
2
, Geregistreerde GM vindt je terug in het BCFI
Fase 4: - GM mag dus voorgeschreven en toegediend worden
wat zijn nieuwe of - eventuele bijwerkingen worden in deze fase nauwgezet opgevolgd
zeldzame bijwerkingen of - door melding van bijwerkingen en analyse kunnen het FAGG en
langetermijneffecten? EMA het veiligheidsprofiel van het GM beoordelen.
- deze 2 organisaties zijn verantwoordelijk voor de GMbewaking
of farmacovigilantie
Octrooirecht:
- is een exclusief recht op een nieuw GM
- 20 jaar alleenrecht om een GM te produceren (start vanaf de ontdekking molecule, dus
onderzoek en ontwikkeling zitten in die 20 jaar)
- merknaam
- voor pediatrische GM kan er een verlenging worden voorzien van 6 maand
- na octrooi: andere fabrikanten maken grondstof na = generieke GM
Een off-label gebruik van een GM:
-> een GM wordt voor een andere indicatie, doelgroep, toedieningsweg of in een andere
dosering gebruikt dan waarvoor het middel is goedgekeurd.
-> gebeurt vaak bij oncologische of pediatrische zorgontvangers
1.3 Wettelijke bepalingen
Klassiek voorschrift
- naam, voornaam en adres voorschrijver
- naam, voornaam zorgontvanger
- gedagtekende handtekening van de voorschrijver
- einddatum van de uitvoerbaarheid
Als het gaat om een voorschrift voor terugbetaald GM:
- het voorschriftmodel is reglementair bepaald
- het RIZIV-identificatienummer van de voorschrijver moet vermeld worden in cijfers en
streepjescode
Sinds april kunnen de voorschriften ook elektronisch
-> hiervan kan een papieren of digitaal bewijs afgegeven worden aan de zorgontvanger
maar!
-> heeft geen wettelijke waarde
-> heeft een andere lay-out dan het klassieke VS
-> is slechts het technisch middel voor de apotheker om toegang te krijgen tot het
elektronisch VS
1.4 Terugbetalingsmodaliteiten
Er zijn verschillende categorieën voor terugbetaling
A: volledige terugbetaling – levensnoodzakelijke specialiteiten
B: grotendeels terugbetaald – therapeutisch belangrijke farmaceutische specialiteiten
C: slechts gedeeltelijk terugbetaald – in afnemende mate van C over Cs tot Cx
- GM bestemd voor symptomatische behandeling
Fa/Fb: hospitaalgeneesmiddelen
Voor sommige GM uit A,B of C is het akkoord nodig van de adviserend arts
Het toedienen van geneesmiddelen door een VPK is een B2 handeling
3
, KERNPUNTEN
GM werden vroeger vooral toevallig ontdekt, terwijl ze vandaag vooral ontworpen
worden om doelgericht aan te grijpen bij de behandeling van een specifieke
aandoening (targeted therapie)
Biologicals en biosimulars zijn eiwitten, zoals antilichamen en cytokines, afkomstig uit
levende organismen en worden biotechnologisch ontwikkeld
Vooraleer een nieuw geneesmiddel op de markt komt, moeten een preklinische studie en
klinische studies doorlopen worden
Bij off-label gebruik wordt een GM voorgeschreven en gebruikt voor een volledig andere
indicatie en/of doelgroep dan vermeld op de bijsluiter
De terugbetalingscategorie waartoe een GM behoort, geeft aan voor hoeveel het RIZIV
tussenkomt in de terugbetaling van het GM. Hoe meer het RIZIV tussenkomt, hoe lager
het remgeld voor de zorgontvanger
De verstrekking van een geneesmiddel door een VPK is een B2 handeling
4
1.1 ontdekking van geneesmiddelen
3 elementen die regelmatig terugkeren bij de ontdekking van GM:
1. toevalsontdekking
2. screening van een groot aantal stoffen
3. doelgerichte ontwikkeling
Toevalsontdekking:
-> natuurlijke producten bv penicilline
-> coumarin -> zit in zoete klaver en veroorzaakt ernstige bloedingen bij koeien
=> later werd het synthetisch geproduceerd als anti-coagulentia
de courmarine-antico of vit K antagonisten zijn nog steeds belangrijke
antistollingsmiddelen
Trial and error:
-> nieuwe synthetische moleculen screenen op mogelijke activiteit
bv antimalariamiddelen
Targeted therapie:
-> GM wordt ontworpen (drug design) met bewuste kennis van structuur van receptor
of eiwit waar GM moet op inwerken (therapiegericht op 1 specifieke aandoening)
voorbeeld: monoklonale antilichaam trastuzumab (Herceptin®)
-> behandeling van HER2-positieve vormen van borstkanker
-> ze blokkeren de HER2 receptoren en remmen hierdoor de groei
van de tumor
-> stofnaam van monoklonale antilichamen eindigt meestal op ‘mab’=monoclonal antibody
Me-too geneesmiddelen: of opvolggeneesmiddelen
-> licht gewijzigde farmacokinetische en/of farmacodynamische eigenschappen
* zelfde werking, bijwerking, indicaties
-> voorbeeld: esomeprazol (Nexiam®)
-> maagzuurinhibitor -> lijkt sterk op omeprazol
-> kon worden geproduceerd nadat het patent voor omeprazol (Losec®)
verlopen was
esitalopram (spiralexa®) -> voorloper was citalopram (cipramil®)
Biologicals of biologische GM en biosimulars
Biologicals - complexer dan traditionele, chemische GM
- afkomstig uit levende organismen
bv cellen die genetisch aangepast zijn door biotechnologische
technieken
vb targeted therapie bij reumatoïde artritis of kanker
- passeren via EMA na klinische studies
biosimulars - gelijkwaardig aan generieken
-> gelijkwaardige procedure
Sommige GM kunnen bijwerkingen hebben die interessant zijn
bv * sommige antihistaminica kunnen sederend werken
-> zij kunnen dan hiervoor worden gebruikt ipv voor hun antiallergische reactie
* sildenafyl (viagra®) werd ontwikkelt als een antihypertensivum
-> heeft een erectiestimulerend effect
1
, Klassieke geneesmiddelen en biologische geneesmiddelen
Klassieke geneesmiddelen Biologische geneesmiddelen
- kleine, eenvoudige, stabiele moleculaire - complexe, grote onstabiele substanties
structuren - drie-dimensionele structuren
- chemische ingrediënten - gemaakt van levende cellen
- productie door chemische synthese - niet 100% reproduceerbaar
-> 100% reproduceerbaar - meer én meer gebruikt
-> groeihormoon – meerdere auto-
immuunziekten – kanker - MS
1.2 Het geneesmiddel
1.2.1 Preklinische fase
Vooraleer een GM op de markt komt moet de veiligheid en werkzaamheid aangetoond
worden
Totale ontwikkeling van een GM -> 8 a 12 jaar
Voor elke 10000 onderzochte moleculen is slechts 1 geneesmiddel gecommercialiseerd
In deze fase wordt vooral gelet op toxiciteit, orgaanafwijkingen en oncogene eigenschappen
-> bij éénmalig gebruik
-> bij chronisch gebruik
In vitro screening -> (weefsel, cellen)
In vivo screening -> varkens, apen, ratten
Teratogeniciteit – mutageniciteit - carcinogeniciteit
Hierna begint de klinische fase
1.2.2 Klinische fasen
Fase 1: - GM wordt getest op klein groep mensen (vrijwilligers)
is het geneesmiddel veilig? - ‘dosis-escalatie’-studie -> lage dosis tot MTD
- doel: farmacokinetiek (= wat doet het lichaam met het medicijn?),
veiligheid en toxiciteit bepalen
- duurt 1 jaar
Fase 2: - GM wordt toegediend aan een 100tal patiënten met de ziekte
werkt het geneesmiddel en waarvoor het GM ontwikkeld wordt
wat is de optimale - doel: doet het GM wat het moet doen?
dosering? wat is de optimale dosering?
- duurt 2 jaar
Fase 3: - de optimale dosis van het GM wordt toegediend aan een grote
Werkt het geneesmiddel groep patiënten
beter, even goed of minder - meestal placebo gecontroleerd, gerandoniseerd, dubbel-blind
dan al bestaande middelen multicentrisch onderzoek
of placebo? - doel: doet het GM wat het moet doen?
is het GM superieur boven de bestaande GM?
- duurt 3.5 jaar
als na deze fase blijkt dat het GM (of vaccin) effectief veilig
is -> registratie (1 jaar) en goedkeuring door ministerie
van volksgezondheid en FAGG
Een geneesmiddel is dus pas een geneesmiddel wanneer
het geregistreerd is bij het FAGG.
2
, Geregistreerde GM vindt je terug in het BCFI
Fase 4: - GM mag dus voorgeschreven en toegediend worden
wat zijn nieuwe of - eventuele bijwerkingen worden in deze fase nauwgezet opgevolgd
zeldzame bijwerkingen of - door melding van bijwerkingen en analyse kunnen het FAGG en
langetermijneffecten? EMA het veiligheidsprofiel van het GM beoordelen.
- deze 2 organisaties zijn verantwoordelijk voor de GMbewaking
of farmacovigilantie
Octrooirecht:
- is een exclusief recht op een nieuw GM
- 20 jaar alleenrecht om een GM te produceren (start vanaf de ontdekking molecule, dus
onderzoek en ontwikkeling zitten in die 20 jaar)
- merknaam
- voor pediatrische GM kan er een verlenging worden voorzien van 6 maand
- na octrooi: andere fabrikanten maken grondstof na = generieke GM
Een off-label gebruik van een GM:
-> een GM wordt voor een andere indicatie, doelgroep, toedieningsweg of in een andere
dosering gebruikt dan waarvoor het middel is goedgekeurd.
-> gebeurt vaak bij oncologische of pediatrische zorgontvangers
1.3 Wettelijke bepalingen
Klassiek voorschrift
- naam, voornaam en adres voorschrijver
- naam, voornaam zorgontvanger
- gedagtekende handtekening van de voorschrijver
- einddatum van de uitvoerbaarheid
Als het gaat om een voorschrift voor terugbetaald GM:
- het voorschriftmodel is reglementair bepaald
- het RIZIV-identificatienummer van de voorschrijver moet vermeld worden in cijfers en
streepjescode
Sinds april kunnen de voorschriften ook elektronisch
-> hiervan kan een papieren of digitaal bewijs afgegeven worden aan de zorgontvanger
maar!
-> heeft geen wettelijke waarde
-> heeft een andere lay-out dan het klassieke VS
-> is slechts het technisch middel voor de apotheker om toegang te krijgen tot het
elektronisch VS
1.4 Terugbetalingsmodaliteiten
Er zijn verschillende categorieën voor terugbetaling
A: volledige terugbetaling – levensnoodzakelijke specialiteiten
B: grotendeels terugbetaald – therapeutisch belangrijke farmaceutische specialiteiten
C: slechts gedeeltelijk terugbetaald – in afnemende mate van C over Cs tot Cx
- GM bestemd voor symptomatische behandeling
Fa/Fb: hospitaalgeneesmiddelen
Voor sommige GM uit A,B of C is het akkoord nodig van de adviserend arts
Het toedienen van geneesmiddelen door een VPK is een B2 handeling
3
, KERNPUNTEN
GM werden vroeger vooral toevallig ontdekt, terwijl ze vandaag vooral ontworpen
worden om doelgericht aan te grijpen bij de behandeling van een specifieke
aandoening (targeted therapie)
Biologicals en biosimulars zijn eiwitten, zoals antilichamen en cytokines, afkomstig uit
levende organismen en worden biotechnologisch ontwikkeld
Vooraleer een nieuw geneesmiddel op de markt komt, moeten een preklinische studie en
klinische studies doorlopen worden
Bij off-label gebruik wordt een GM voorgeschreven en gebruikt voor een volledig andere
indicatie en/of doelgroep dan vermeld op de bijsluiter
De terugbetalingscategorie waartoe een GM behoort, geeft aan voor hoeveel het RIZIV
tussenkomt in de terugbetaling van het GM. Hoe meer het RIZIV tussenkomt, hoe lager
het remgeld voor de zorgontvanger
De verstrekking van een geneesmiddel door een VPK is een B2 handeling
4
