Oncologie
Hoofdstuk 1: wat is kanker?
1. Celdeling als motor van ontwikkeling, groei en weefselhomeostase
Multicellulaire organismen
Strikte groeiregulerende mechanismen
Complexe signalisatie
Groei en ontwikkeling organen binnen normale afmetingen
Celaanmaak / celverlies
Turnover van cellen
Zeer snel (bv. epitheel dunne darm, hematopoëtisch systeem)
Trager (bv. nieren, endocriene organen, endotheel)
Geen (bv. zeer sterk gedifferentieerde weefsels zoals spiercellen, neuronen)
Steady state >< verhoogde belasting
Aanpassing aan wisselende situaties, bv. Weefselschade
Hypertrofie: cel aantal blijft hetzelfde maar de individuele cellen nemen toe in volume
bv. skeletspierhypertrofie, hartspierhypertrofie
Hyperplasie: toename van aantal cellen in bepaald orgaan, celproliferatie.
bv. neutrofiele leukocytose bij (bacteriële) infecties
Adaptief en reversibel: wanneer de belasting wegvalt kan de hyperplasie of hypertrofie weer
naar normale toestand veranderen
Groeiregulatie
Groeistimulerende en -inhiberende factoren
2. Neoplastische groei
Gedisreguleerde, autonome groei, ‘anchorage-independent’
Neoplasie: De groei is niet meer afhankelijk van bepaalde groeifactoren, maar gebeurt autonoom. Er
is geen fysiologische stimulus. Dit proces is in principe irreversibel. Het berust op verworven
verstoringen in groeistimulerende of -inhiberende processen.
Fouten in de regulatie van celdeling leiden tot tumorgroei, dit is mogelijk vanaf niveau van de
stamcel
Links: In onderste basale laag kunnen cellen nog prolifereren maar
meer naar het opp verliezen de cellen capaciteit om te delen en
gaat de huid afschilferen
rechts: verstoring i/d celdeling i/d basale laag van huidepitheel
leidt tot huidkanker
1
,3. Invasie en metastatisch gedrag
Belangrijke eigenschappen kankercellen:
Onbeperkte groei
Irreversibiliteit
Neoplasma/tumor/gezwel: ontstaat bij ongecontroleerde proliferatie
Goedaardige of benigne tumor: is goed begrensd en geen invasief gedrag. Dringt niet in het
omliggend weefsel. Chirurgische ingreep kan de tumor volledig verwijderen → gezwel,
voorloperstadium van (kwaadaardige) kanker
Kwaadaardige of maligne tumor: cellen invaderen in omliggend weefsels, uitlopers vormen en kan
leiden tot uitzaaiingen op afstand (metastasering) → kanker
Invasie en metastasering:
Het is een meerstappenproces, cellen van de primaire tumor komen los en
doorbreken het basale membraan. Zo komen ze in de bloedbaan terecht en is er
transport van de kankercellen via circulatie. De kankercellen gaan zo op een
andere plaats invaderen. Lymfogene en hematogene metastasering
Invasie: het vormen van uitlopers. Directe migratie en penetratie van
kankercellen in naburige weefsels. Er is minder cel-celinteractie tussen
kankercellen, en verminderde hoeveelheid adhesiemoleculen (E-cadherinen). De
celmotiliteit door chemoattractanten: moleculen die de kankercellen
2
,aantrekken. Verhoogde aanmaak van matrix-metalloproteïnasen, dit zijn proteasen die
extracellulaire matrix afbreken, de kankercellen moeten doorheen lamina basalis.
Metastasering: de mogelijkheid van kankercellen om in de bloedbaan te geraken en naar ver gelegen
weefsels te migreren om metastasen te vormen die fysisch niet verbonden zijn met primaire tumor.
Dit gebeurt niet random, maar naar zeer specifieke sites:
“seed and soil” hypothese
Frequent t.h.v. longen, lever, bot
Zelden t.h.v. spierweefsel, milt
4. Selectie van tumorcellen
Tumor begint met één cel: deze ondergaat verschillende ronden van mutaties en natuurlijke selectie
en resulteert in cel met andere fysiologische behoeften dan normale cel. Zo ontstaat dominante
kloon
Snelheid v/d evolutie is afhankelijk van:
Mutatiesnelheid (probabiliteit van genetische verandering/gen en /tijdseenheid)
Aantal cellen in de populatie
Snelheid van reproductie (aantal generaties nakomelingen/tijdseenheid)
Selectieve voordeel v/d mutanten:
Genetische instabiliteit: Normale cellen hebben een lage genetische instabiliteit, laag mutatieniveau.
Wanneer een gezonde cel in een milieu komt met te weinig zuurstof sterft de cel af. Er is een
verhoogde kans dat bepaalde cellen een selectievoordeel ontwikkelen waardoor ze toch kunnen
overleven in een omgeving met te weinig zuurstof. Cellen met verhoogde genetische instabiliteit
sterven af.
Er is geen herstel van DNA-schade en replicatiefouten
Karyotypische abnormaliteiten
Bijkomende mutaties kunnen voor meer agressieve varianten zorgen
Hallmarks of cancer
Kanker is een opeenstapeling van foutjes in de celdeling. Na vele stappen vormt het een
kwaadaardige kankercel. Het wordt verworven tijdens een meerstappenproces.
3
, 4.1. Zelfvoorzienend in groeifactoren
Meest fundamentele kenmerk van kankercellen: vermogen om continu te blijven prolifereren
Normale cellen prolifereren o.i.v. groeifactoren, kankercellen prolifereren vaak onafhankelijk van
groeifactoren door defecten in de signaaltransductie.
Bvb. Wanneer er ter hoogte van de receptor iets misloopt, een mutatie, kan deze continu
gedimeriseerd worden en is dus continu actief.
≠ manieren om het vermogen tot onbeperkte proliferatie te bekomen:
Zelf groeifactoren produceren: autocriene stimulatie van proliferatie
Fibroblasten rondom kankercellen die zorgen voor proliferatie
Kankercellen stimuleren normale cellen in tumor-geassocieerd stroma om groeifactoren te
produceren
Expressie v/d receptorproteïnen stijgt → hyperresponsief
De cel is overgevoelig voor groeistimulerende factoren
Constitutieve activatie van componenten in de downstream signaaltransductie → niet
langer afhankelijk van ligand- gemedieerde activatie v/d receptor
4.2. Ongevoelig voor groeiremmende signalen
Omzeilen van de normale geprogrammeerde beperkingen van proliferatie
Negatieve regulatie omzeilen:
Vaak afh. van tumorsuppressorgenen
Zoals pRB en p53 (zie verder)
Regulatoire circuits beslissen of cel prolifereert of, zo niet, senescentie en apoptose activeert
4.3. Vermijden van celdood
Geprogrammeerde celdood o.v.v. apoptose omzeilen
Apoptose:
Intrinsieke of mitochondriale pathway
Extrinsieke of ‘death receptor’ geïnduceerde pathway
Initiator-, regulatie- en executie-fase
De inductie van apoptose gebeurt normaal door
p53, dit is een belangrijke sensor van DNA-schade. Kan apoptose induceren via regulatie van
o.a. Noxa en Puma.
Onvoldoende signaling door overlevingsfactoren door bvb. onvoldoende IL-3 in lymfocyten
Hyperactieve signaling door bepaalde oncoproteïnen zoals bvb. Myc
Tumorcellen kunnen apoptose op verschillende manieren omzeilen door
Verlies van p53, bij DNA-schade zal p53 de celdeling stoppen en treedt er apoptose op.
Expressie van anti-apoptotische regulatoren neemt toe (bv. Bcl-2, Bcl-XL)
Expressie van survival factoren neemt toe (bv. Igf1/2)
Expressie pro-apoptotische regulatoren daalt (bv. Bax, Bim, Puma)
4
Hoofdstuk 1: wat is kanker?
1. Celdeling als motor van ontwikkeling, groei en weefselhomeostase
Multicellulaire organismen
Strikte groeiregulerende mechanismen
Complexe signalisatie
Groei en ontwikkeling organen binnen normale afmetingen
Celaanmaak / celverlies
Turnover van cellen
Zeer snel (bv. epitheel dunne darm, hematopoëtisch systeem)
Trager (bv. nieren, endocriene organen, endotheel)
Geen (bv. zeer sterk gedifferentieerde weefsels zoals spiercellen, neuronen)
Steady state >< verhoogde belasting
Aanpassing aan wisselende situaties, bv. Weefselschade
Hypertrofie: cel aantal blijft hetzelfde maar de individuele cellen nemen toe in volume
bv. skeletspierhypertrofie, hartspierhypertrofie
Hyperplasie: toename van aantal cellen in bepaald orgaan, celproliferatie.
bv. neutrofiele leukocytose bij (bacteriële) infecties
Adaptief en reversibel: wanneer de belasting wegvalt kan de hyperplasie of hypertrofie weer
naar normale toestand veranderen
Groeiregulatie
Groeistimulerende en -inhiberende factoren
2. Neoplastische groei
Gedisreguleerde, autonome groei, ‘anchorage-independent’
Neoplasie: De groei is niet meer afhankelijk van bepaalde groeifactoren, maar gebeurt autonoom. Er
is geen fysiologische stimulus. Dit proces is in principe irreversibel. Het berust op verworven
verstoringen in groeistimulerende of -inhiberende processen.
Fouten in de regulatie van celdeling leiden tot tumorgroei, dit is mogelijk vanaf niveau van de
stamcel
Links: In onderste basale laag kunnen cellen nog prolifereren maar
meer naar het opp verliezen de cellen capaciteit om te delen en
gaat de huid afschilferen
rechts: verstoring i/d celdeling i/d basale laag van huidepitheel
leidt tot huidkanker
1
,3. Invasie en metastatisch gedrag
Belangrijke eigenschappen kankercellen:
Onbeperkte groei
Irreversibiliteit
Neoplasma/tumor/gezwel: ontstaat bij ongecontroleerde proliferatie
Goedaardige of benigne tumor: is goed begrensd en geen invasief gedrag. Dringt niet in het
omliggend weefsel. Chirurgische ingreep kan de tumor volledig verwijderen → gezwel,
voorloperstadium van (kwaadaardige) kanker
Kwaadaardige of maligne tumor: cellen invaderen in omliggend weefsels, uitlopers vormen en kan
leiden tot uitzaaiingen op afstand (metastasering) → kanker
Invasie en metastasering:
Het is een meerstappenproces, cellen van de primaire tumor komen los en
doorbreken het basale membraan. Zo komen ze in de bloedbaan terecht en is er
transport van de kankercellen via circulatie. De kankercellen gaan zo op een
andere plaats invaderen. Lymfogene en hematogene metastasering
Invasie: het vormen van uitlopers. Directe migratie en penetratie van
kankercellen in naburige weefsels. Er is minder cel-celinteractie tussen
kankercellen, en verminderde hoeveelheid adhesiemoleculen (E-cadherinen). De
celmotiliteit door chemoattractanten: moleculen die de kankercellen
2
,aantrekken. Verhoogde aanmaak van matrix-metalloproteïnasen, dit zijn proteasen die
extracellulaire matrix afbreken, de kankercellen moeten doorheen lamina basalis.
Metastasering: de mogelijkheid van kankercellen om in de bloedbaan te geraken en naar ver gelegen
weefsels te migreren om metastasen te vormen die fysisch niet verbonden zijn met primaire tumor.
Dit gebeurt niet random, maar naar zeer specifieke sites:
“seed and soil” hypothese
Frequent t.h.v. longen, lever, bot
Zelden t.h.v. spierweefsel, milt
4. Selectie van tumorcellen
Tumor begint met één cel: deze ondergaat verschillende ronden van mutaties en natuurlijke selectie
en resulteert in cel met andere fysiologische behoeften dan normale cel. Zo ontstaat dominante
kloon
Snelheid v/d evolutie is afhankelijk van:
Mutatiesnelheid (probabiliteit van genetische verandering/gen en /tijdseenheid)
Aantal cellen in de populatie
Snelheid van reproductie (aantal generaties nakomelingen/tijdseenheid)
Selectieve voordeel v/d mutanten:
Genetische instabiliteit: Normale cellen hebben een lage genetische instabiliteit, laag mutatieniveau.
Wanneer een gezonde cel in een milieu komt met te weinig zuurstof sterft de cel af. Er is een
verhoogde kans dat bepaalde cellen een selectievoordeel ontwikkelen waardoor ze toch kunnen
overleven in een omgeving met te weinig zuurstof. Cellen met verhoogde genetische instabiliteit
sterven af.
Er is geen herstel van DNA-schade en replicatiefouten
Karyotypische abnormaliteiten
Bijkomende mutaties kunnen voor meer agressieve varianten zorgen
Hallmarks of cancer
Kanker is een opeenstapeling van foutjes in de celdeling. Na vele stappen vormt het een
kwaadaardige kankercel. Het wordt verworven tijdens een meerstappenproces.
3
, 4.1. Zelfvoorzienend in groeifactoren
Meest fundamentele kenmerk van kankercellen: vermogen om continu te blijven prolifereren
Normale cellen prolifereren o.i.v. groeifactoren, kankercellen prolifereren vaak onafhankelijk van
groeifactoren door defecten in de signaaltransductie.
Bvb. Wanneer er ter hoogte van de receptor iets misloopt, een mutatie, kan deze continu
gedimeriseerd worden en is dus continu actief.
≠ manieren om het vermogen tot onbeperkte proliferatie te bekomen:
Zelf groeifactoren produceren: autocriene stimulatie van proliferatie
Fibroblasten rondom kankercellen die zorgen voor proliferatie
Kankercellen stimuleren normale cellen in tumor-geassocieerd stroma om groeifactoren te
produceren
Expressie v/d receptorproteïnen stijgt → hyperresponsief
De cel is overgevoelig voor groeistimulerende factoren
Constitutieve activatie van componenten in de downstream signaaltransductie → niet
langer afhankelijk van ligand- gemedieerde activatie v/d receptor
4.2. Ongevoelig voor groeiremmende signalen
Omzeilen van de normale geprogrammeerde beperkingen van proliferatie
Negatieve regulatie omzeilen:
Vaak afh. van tumorsuppressorgenen
Zoals pRB en p53 (zie verder)
Regulatoire circuits beslissen of cel prolifereert of, zo niet, senescentie en apoptose activeert
4.3. Vermijden van celdood
Geprogrammeerde celdood o.v.v. apoptose omzeilen
Apoptose:
Intrinsieke of mitochondriale pathway
Extrinsieke of ‘death receptor’ geïnduceerde pathway
Initiator-, regulatie- en executie-fase
De inductie van apoptose gebeurt normaal door
p53, dit is een belangrijke sensor van DNA-schade. Kan apoptose induceren via regulatie van
o.a. Noxa en Puma.
Onvoldoende signaling door overlevingsfactoren door bvb. onvoldoende IL-3 in lymfocyten
Hyperactieve signaling door bepaalde oncoproteïnen zoals bvb. Myc
Tumorcellen kunnen apoptose op verschillende manieren omzeilen door
Verlies van p53, bij DNA-schade zal p53 de celdeling stoppen en treedt er apoptose op.
Expressie van anti-apoptotische regulatoren neemt toe (bv. Bcl-2, Bcl-XL)
Expressie van survival factoren neemt toe (bv. Igf1/2)
Expressie pro-apoptotische regulatoren daalt (bv. Bax, Bim, Puma)
4
