Epidemiologie van reumatische en klinisch immunologische ziekten
Reumatologie: ziekten van bindweefsel en het bewegingsapparaat, inclusief systemische auto-
immuunziekten en vasculitis.
Klinische immunologie: auto-immuniteit, auto-inflammatie, immuundeficiëntie, allergie, transplantatie-
immunologie
Orgaan-specifieke medische specialismen: orgaan specifieke chronisch immuun/ontstekingsziekten
Tegenwoordig steeds meer overlap.
Autoimmuniteit: vermindering van zelf-tolerantie: verworven immuunsysteem richt zich tegen auto-
antigenen. Autoreactieve T-lymfocyten en/of autoantistoffen geproduceerd door auto-reactieve B-
lymofcyten die onvoldoende verwijderd worden in de thymus of het beenmerg; onvoldoende
verwijderd worden in de periferie van het lichaam; onvoldoende in bedwang gehouden worden door
regulatoire T-cellen (Tregs). Kan geïnduceerd worden door autoAg of lichaamsvreemd Ag (de opgewekte
antistoffen kruisreageren met autoAg.
Meestal erfelijk (mono of polygenetisch) maar dat is niet altijd duidelijk uit de familiegeschiedenis
vanwege: de novo mutaties, mosaïcisme (mutaties niet aanwezig in alle cellen), polygenetische AIZ zijn
complex en kunnen zich verschillend presenteren in verschillende familieleden
De meeste AIZ zijn geassocieerd met Human Leukocyte Antigen (HLA) type: HLA-antigenen zijn
verantwoordelijk voor Ag presentatie en regulatie van het verworven immuunsysteem. Onduidelijk
waarom sommige HLA-types geassocieerd zijn met AIZ en anderen niet.
Autoreactieve T-cellen zijn bijna altijd aanwezig in AIZ, maar moeilijk te meten.
Autoantistoffen ook bijna altijd aanwezig maar aanwezigheid niet altijd geassocieerd met AIZ want ook
aanwezig in gezonde cellen (infectie, ziekte, trauma) en aanwezigheid neemt toe met leeftijd. Kan wel
gemeten worden en aanwezigheid en concentratie voorspelt meestal huidige of toekomstige AIZ.
Of iemand ziek wordt van een autoimmuunreactie hangt af van:
- Sterkte en kwaliteit van de autoimmuunreactie
- Hoeveel Ag beschikbaar is voor de autoreactieve cellen/antistoffen
- Het type hypersensitiviteisreactie wat ontstaat:
o Type I: IgE allergische reactie (acuut, maar omhoog bij atopie)
o Type II: As bindt aan celmembraanantigeen -> cel wordt vernietigd
o Type III: As-ag complexen -> wordt afgezet in weefsels
o Type IV: vertraagde hypersensitiviteit via memory Th1 cellen
o Type V: versterking of inhibitie van cel-signalering nadat As gebonden is aan
celmembraanreceptor (Graves)
, - Resulteert in weefsel/orgaanschade of dysfunctie met of zonder ontsteking. Ontsteking ontstaat
wanneer endogene stress-associated molecular patterns (SAMPs) geactiveerd worden.
Aangeboren immuniteit draagt daarom vaak bij aan AIZ.
AIZ clusteren vaak binnen individu en/of familie door:
- Gedeelde genen: HLA-types, polymorfismen van andere genen die met immuunsysteem te
maken hebben
- Gedeelde omgevingsfactoren: blootstelling pathogenen, dieet, microbioom
- Maar >50% van AIZ kan niet verklaard worden
Meerdere AIZ in 1 individu/familie komt vaak voor. Hogere AIZ-prevalentie in vrouwen dan mannen. Rol
van vrouwelijke geslachtshormonen?
Monogenetische AIZ: aangedane genen coderen voor eiwitten die een regulerende functie hebben in
het immuunsysteem of de apoptose. Zeldzame ziektes.
Autoinflammatoire ziekten (AIFZ): chronische ontsteking die niet afhangt van Ag (geen auto-reactieve
T/B-cellen, geen autoAs). Prominente rol van het aangeboren immuunsysteem (maar lymfocyten
kunnen een bijdrage leveren): abnormale activatie van het aangeboren immuunsysteem; inadequate
resolutie van de ontsteking. Meestal erfelijk (mono of poly) maar niet altijd duidelijk uit
familiegeschiedenis om dedzelfde reden als AIZ. Meestal niet HLA-geassocieerd. Periodieke
koortssyndromen als eerste beschreven, maar lijst van AIFZ die geen koorts veroorzaken groeit.
De meeste monogenetische AIFZ zijn zeldzaam, alleen FMF en PFAPA soms door huisarts gezien. Eerste
symptomen meestal op kinderleeftijd, maar mildere aandoeningen soms later. Polygenetische AIFZ en
mixed pattern diseases (AIFZ maar HLA-geassocieerd) zijn minder zeldzaam. Eerste symptomen meestal
op tiener- of jongvolwassenleeftijd. In tegensstelling tot AIZ geen associaties met HLA-types behalve bij
mixed pattern diseases (wel vaak erfelijk vanwege polymorfisme van genen die betrekking hebben op
het immuunsysteem). Minder sterk geassocieerd met vrouwelijk geslacht.
Mongenetische periodieke koortssyndromen: aangedane genen coderen voor eiwitten betrokken bij
ontsteking, waardoor koorts-veroorzakende cytokinen stijgen.
Andere monogenetische AIFZ: aangedane genen coderen voor eiwitten betrokken bij ontsteking,
apoptose of klaring van geubiquitineerde eiwitten.
Uitdagingen
Diagnose: vaak gebaseerd op criteria: diagnostische criteria (individuele pt), classificatiecriteria (pt-
groepen vervolgen). Criteria bestaan uit: symptomen, familiegeschiedenis, klinische observaties,
bloedtesten, ontstekingsmarkers, autoantistoffen, markers van weefsel of orgaanschade,
histopathologie, beeldvorming, electromyogram, lever en nierfunctietesten, genetische markers bij
, monogenetische aandoeningen. Criteria niet voor alle AIZ/AIFZ beschikbaar, niet altijd consensus, vaak
subjectief. Sommige criteria niet betrouwbaar in beginfase van ziekte. Complex en verschillend voor elke
ziekte.
Monitoren van ziekteactiviteit: door pt gerapporteerd: ziekteactiviteit score, pijnscore, ADL, kwaliteit
van leven. Door arts gerapporteerde ziekteactiviteit score. In bloed ontstekingsmarkers en
autoantistoffen. Markers van weefsel en orgaanschade. Markers en autoantistoffen zijn vaak niet
sensitief en specifiek genoeg: autoantistoffen hoger bij leeftijd en ziekte. Etiologie van AIZ/AIFZ veelal
onbekend.
Behandelingen:
- NSAID: remmen ontsteking door verlaging prostaglandines/thromboxanen
- DMARDs: synthetische kleine moleculen (syntheseremmers, cyclosporine, antimalariamiddelen,
goudzouten) of biological DMARDs (monoclonale antilichamen tegen specifieke componenten
van het immuunsysteem). DMARDs zijn revolutionair maar duur, niet systematisch geëvalueerd
voor alle mogelijke indicaties, LT-effecten op ziekteactiviteit nog onvoldoende bekend, LT-
bijwerkingen nog onvoldoende bekend.
- Corticosteroïden. Iv immunoglobulines (IVIG). Combinaties van bovenstaande medicijnen
Herhaling immunologie 1
Aangeboren afweer: schade fysische en chemische barrières -> humorale respons -> cellulaire respons
Aangeboren: doordringen in de barrière voorkomen en remmen en doden en tijdrekken. Uren.
Humorale respons: arresteren, hulptroepen oproepen
Patroonherkenning:
- Micro-organisme: pathogen-associated molecular pattern (PAMP)(bv LPS in Gram – E.coli).
- Cellen: pattern recognition receptor (PRR)(bv Toll-like receptor (TLR))
Resultaat van patroonherkenning s activatie van cellen: fagocytose, cytokineproductie. Bepalend voor
de reactie van adaptieve systeem. 1e humorale respons is aanmaak van cytokines door DC, epitheelcel,
endotheelcel, fibroblast, granulocyt, macrofaag. IL1, IL6, TNFa -> koorts, acute fase eiwitten door lever.
Opsonisatie van microben. Activeren complement systeem.
Complement constitutief in plasma = moleculaire barrière. Complement hoort bij de aangeboren
afweer. Zit in het plasma als inactieve vorm. Onze eigen cellen hebben complement-inhibitoren op hun
oppervlak waardoor ze niet aangevallen kunnen worden. C3. 3 manier van activatie complement:
herkenning van mannose bindend lectine (bacteriën hebben geen kapjes op mannose waardoor het als
vreemd wordt gezien), spontaan direct aan oppervlak (alternatieve route, geen remmende factoren
aanwezig), antistoffen (klassieke route). Start enzym cascade -> signaalversterking. Effecten: lysis cellen,
versterken ontsteking door aantrekken immuuncellen, betere fagocytose, opruimen van Ig-complexen.
Cellulaire respons
Weefselschade induceert acute ontsteking. Na trauma of infectie komt de mestcel vrij. Uitscheiding van
histamine zorgt voor vasodilatatie, lagere stroomsnelheid, verhoogde permeabiliteit. Zo kunnen witte
bloedcellen contact maken met de bloedvatwand.
COX: pijn, koorts, stolling. LOX: leukotrienes -> verhoogde bloedvatwand permeabiliteit, chemotactisch
Reumatologie: ziekten van bindweefsel en het bewegingsapparaat, inclusief systemische auto-
immuunziekten en vasculitis.
Klinische immunologie: auto-immuniteit, auto-inflammatie, immuundeficiëntie, allergie, transplantatie-
immunologie
Orgaan-specifieke medische specialismen: orgaan specifieke chronisch immuun/ontstekingsziekten
Tegenwoordig steeds meer overlap.
Autoimmuniteit: vermindering van zelf-tolerantie: verworven immuunsysteem richt zich tegen auto-
antigenen. Autoreactieve T-lymfocyten en/of autoantistoffen geproduceerd door auto-reactieve B-
lymofcyten die onvoldoende verwijderd worden in de thymus of het beenmerg; onvoldoende
verwijderd worden in de periferie van het lichaam; onvoldoende in bedwang gehouden worden door
regulatoire T-cellen (Tregs). Kan geïnduceerd worden door autoAg of lichaamsvreemd Ag (de opgewekte
antistoffen kruisreageren met autoAg.
Meestal erfelijk (mono of polygenetisch) maar dat is niet altijd duidelijk uit de familiegeschiedenis
vanwege: de novo mutaties, mosaïcisme (mutaties niet aanwezig in alle cellen), polygenetische AIZ zijn
complex en kunnen zich verschillend presenteren in verschillende familieleden
De meeste AIZ zijn geassocieerd met Human Leukocyte Antigen (HLA) type: HLA-antigenen zijn
verantwoordelijk voor Ag presentatie en regulatie van het verworven immuunsysteem. Onduidelijk
waarom sommige HLA-types geassocieerd zijn met AIZ en anderen niet.
Autoreactieve T-cellen zijn bijna altijd aanwezig in AIZ, maar moeilijk te meten.
Autoantistoffen ook bijna altijd aanwezig maar aanwezigheid niet altijd geassocieerd met AIZ want ook
aanwezig in gezonde cellen (infectie, ziekte, trauma) en aanwezigheid neemt toe met leeftijd. Kan wel
gemeten worden en aanwezigheid en concentratie voorspelt meestal huidige of toekomstige AIZ.
Of iemand ziek wordt van een autoimmuunreactie hangt af van:
- Sterkte en kwaliteit van de autoimmuunreactie
- Hoeveel Ag beschikbaar is voor de autoreactieve cellen/antistoffen
- Het type hypersensitiviteisreactie wat ontstaat:
o Type I: IgE allergische reactie (acuut, maar omhoog bij atopie)
o Type II: As bindt aan celmembraanantigeen -> cel wordt vernietigd
o Type III: As-ag complexen -> wordt afgezet in weefsels
o Type IV: vertraagde hypersensitiviteit via memory Th1 cellen
o Type V: versterking of inhibitie van cel-signalering nadat As gebonden is aan
celmembraanreceptor (Graves)
, - Resulteert in weefsel/orgaanschade of dysfunctie met of zonder ontsteking. Ontsteking ontstaat
wanneer endogene stress-associated molecular patterns (SAMPs) geactiveerd worden.
Aangeboren immuniteit draagt daarom vaak bij aan AIZ.
AIZ clusteren vaak binnen individu en/of familie door:
- Gedeelde genen: HLA-types, polymorfismen van andere genen die met immuunsysteem te
maken hebben
- Gedeelde omgevingsfactoren: blootstelling pathogenen, dieet, microbioom
- Maar >50% van AIZ kan niet verklaard worden
Meerdere AIZ in 1 individu/familie komt vaak voor. Hogere AIZ-prevalentie in vrouwen dan mannen. Rol
van vrouwelijke geslachtshormonen?
Monogenetische AIZ: aangedane genen coderen voor eiwitten die een regulerende functie hebben in
het immuunsysteem of de apoptose. Zeldzame ziektes.
Autoinflammatoire ziekten (AIFZ): chronische ontsteking die niet afhangt van Ag (geen auto-reactieve
T/B-cellen, geen autoAs). Prominente rol van het aangeboren immuunsysteem (maar lymfocyten
kunnen een bijdrage leveren): abnormale activatie van het aangeboren immuunsysteem; inadequate
resolutie van de ontsteking. Meestal erfelijk (mono of poly) maar niet altijd duidelijk uit
familiegeschiedenis om dedzelfde reden als AIZ. Meestal niet HLA-geassocieerd. Periodieke
koortssyndromen als eerste beschreven, maar lijst van AIFZ die geen koorts veroorzaken groeit.
De meeste monogenetische AIFZ zijn zeldzaam, alleen FMF en PFAPA soms door huisarts gezien. Eerste
symptomen meestal op kinderleeftijd, maar mildere aandoeningen soms later. Polygenetische AIFZ en
mixed pattern diseases (AIFZ maar HLA-geassocieerd) zijn minder zeldzaam. Eerste symptomen meestal
op tiener- of jongvolwassenleeftijd. In tegensstelling tot AIZ geen associaties met HLA-types behalve bij
mixed pattern diseases (wel vaak erfelijk vanwege polymorfisme van genen die betrekking hebben op
het immuunsysteem). Minder sterk geassocieerd met vrouwelijk geslacht.
Mongenetische periodieke koortssyndromen: aangedane genen coderen voor eiwitten betrokken bij
ontsteking, waardoor koorts-veroorzakende cytokinen stijgen.
Andere monogenetische AIFZ: aangedane genen coderen voor eiwitten betrokken bij ontsteking,
apoptose of klaring van geubiquitineerde eiwitten.
Uitdagingen
Diagnose: vaak gebaseerd op criteria: diagnostische criteria (individuele pt), classificatiecriteria (pt-
groepen vervolgen). Criteria bestaan uit: symptomen, familiegeschiedenis, klinische observaties,
bloedtesten, ontstekingsmarkers, autoantistoffen, markers van weefsel of orgaanschade,
histopathologie, beeldvorming, electromyogram, lever en nierfunctietesten, genetische markers bij
, monogenetische aandoeningen. Criteria niet voor alle AIZ/AIFZ beschikbaar, niet altijd consensus, vaak
subjectief. Sommige criteria niet betrouwbaar in beginfase van ziekte. Complex en verschillend voor elke
ziekte.
Monitoren van ziekteactiviteit: door pt gerapporteerd: ziekteactiviteit score, pijnscore, ADL, kwaliteit
van leven. Door arts gerapporteerde ziekteactiviteit score. In bloed ontstekingsmarkers en
autoantistoffen. Markers van weefsel en orgaanschade. Markers en autoantistoffen zijn vaak niet
sensitief en specifiek genoeg: autoantistoffen hoger bij leeftijd en ziekte. Etiologie van AIZ/AIFZ veelal
onbekend.
Behandelingen:
- NSAID: remmen ontsteking door verlaging prostaglandines/thromboxanen
- DMARDs: synthetische kleine moleculen (syntheseremmers, cyclosporine, antimalariamiddelen,
goudzouten) of biological DMARDs (monoclonale antilichamen tegen specifieke componenten
van het immuunsysteem). DMARDs zijn revolutionair maar duur, niet systematisch geëvalueerd
voor alle mogelijke indicaties, LT-effecten op ziekteactiviteit nog onvoldoende bekend, LT-
bijwerkingen nog onvoldoende bekend.
- Corticosteroïden. Iv immunoglobulines (IVIG). Combinaties van bovenstaande medicijnen
Herhaling immunologie 1
Aangeboren afweer: schade fysische en chemische barrières -> humorale respons -> cellulaire respons
Aangeboren: doordringen in de barrière voorkomen en remmen en doden en tijdrekken. Uren.
Humorale respons: arresteren, hulptroepen oproepen
Patroonherkenning:
- Micro-organisme: pathogen-associated molecular pattern (PAMP)(bv LPS in Gram – E.coli).
- Cellen: pattern recognition receptor (PRR)(bv Toll-like receptor (TLR))
Resultaat van patroonherkenning s activatie van cellen: fagocytose, cytokineproductie. Bepalend voor
de reactie van adaptieve systeem. 1e humorale respons is aanmaak van cytokines door DC, epitheelcel,
endotheelcel, fibroblast, granulocyt, macrofaag. IL1, IL6, TNFa -> koorts, acute fase eiwitten door lever.
Opsonisatie van microben. Activeren complement systeem.
Complement constitutief in plasma = moleculaire barrière. Complement hoort bij de aangeboren
afweer. Zit in het plasma als inactieve vorm. Onze eigen cellen hebben complement-inhibitoren op hun
oppervlak waardoor ze niet aangevallen kunnen worden. C3. 3 manier van activatie complement:
herkenning van mannose bindend lectine (bacteriën hebben geen kapjes op mannose waardoor het als
vreemd wordt gezien), spontaan direct aan oppervlak (alternatieve route, geen remmende factoren
aanwezig), antistoffen (klassieke route). Start enzym cascade -> signaalversterking. Effecten: lysis cellen,
versterken ontsteking door aantrekken immuuncellen, betere fagocytose, opruimen van Ig-complexen.
Cellulaire respons
Weefselschade induceert acute ontsteking. Na trauma of infectie komt de mestcel vrij. Uitscheiding van
histamine zorgt voor vasodilatatie, lagere stroomsnelheid, verhoogde permeabiliteit. Zo kunnen witte
bloedcellen contact maken met de bloedvatwand.
COX: pijn, koorts, stolling. LOX: leukotrienes -> verhoogde bloedvatwand permeabiliteit, chemotactisch
