M1.3 : Initiation aux médicaments MAUPOIL
Cibles et mécanismes d’action des médicaments
I. Introduction.
Un médicament est une petite quantité de principe actif (PA), et une grande quantité d’excipients et
éventuellement d’adjuvant (pour les vaccins pour renforcer la réponse immunitaire), présenté sous forme
pharmaceutique (comprimé, …) administré à l’homme, ou à l’animal pendant les études pré-cliniques.
Ce sont les PA qui entraînent les effets :
- S’ils sont bénéfiques, ils seront recherchés, pour prévenir ou traiter une pathologie ce sont les effets
thérapeutiques
- Mais ces effets peuvent également être néfastes et ce seront des effets indésirables (ou secondaires)
que l’on cherchera à éviter au maximum, en jouant sur la dose. Ils existent intrinsèquement avec le
principe actif, donc on ne peut malheureusement pas s’en passer.
→ Comment agissent les PA ?
En 1908, Paul Ehrlich fut récompensé du prix Nobel après avoir évoqué pour la première fois la notion de cible,
grâce à ses travaux sur les colorants. Selon lui, « les substances n’agissent pas si elles ne sont pas fixées ».
Cette notion de fixation définit la notion de cible.
Lorsqu’on administre un PA, libéré par un médicament quelle que soit la voie (orale 70 % des
médocs, cutanée…), celui-ci arrive au niveau de la cible à laquelle il va se lier, on appelle cela la
pharmacocinétique (entre la forme pharmaceutique et la liaison du PA avec la cible).
Cette liaison entre le PA et la cible va entraîner :
- Une ou des réponses cellulaires
- L’ensemble des réponses cellulaires entrainent une modification du fonctionnement d’un organe et au
final de l’organisme.
C’est ce qui est à l’origine des effets thérapeutiques et indésirables.
Si les PA ne se lient pas à leur cible, il n’y a pas de réponse cellulaire et pas de cascade de réaction.
Exemple : Lors du stress, un PA (adrénaline) se fixe sur les cellules musculaires cardiaques (cibles :
cardiomyocytes) via un récepteur :
- Réponse des cellules : augmentation la fréquence des décharges électriques de nos cellules, des
cardiomyocytes
- Réponse de l’organe : augmentation de la fréquence cardiaque, en particulier du ventricule gauche.
- Réponse de l’organisme : augmentation du débit sanguin cardiaque et de la pression artérielle.
Donc quand on prend un médicament : diminution de la pression cardiaque.
II. Les cibles
A- Notion de cible :
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,M1.3 : Initiation aux médicaments MAUPOIL
Une cible, c’est toute macromolécule de l’organisme capable de lier une substance sur un site de liaison
et d’entraîner une réponse cellulaire (souvent protéines et le + souvent glycoprotéines (protéines +
sucre)).
Attention, si la substance se lie à la macromolécule sans entraîner de réponse, on dira que la
macromolécule n’est pas une cible, mais simplement un site de liaison.
C’est le principe clef–serrure : si la clé est capable de se lier à la serrure et d’ouvrir la porte, ce sera une
cible, mais si elle se lie à la serrure sans ouvrir la porte, ce sera un site de liaison.
B- Notion de ligand :
Un ligand, c’est la substance qui se lie à la cible et qui induit un effet.
Les ligands peuvent être
- endogènes (issus de notre organisme, ce sont des substances actives : neurotransmetteurs, hormones,
facteurs de croissance, neuromédiateur …)
- exogènes (PA, polluants…)
Substance active est endogène !
Principe actif est exogène !
La première étape d’un mécanisme d’action est ainsi la liaison ligand-cible.
Cette liaison est caractérisée par un paramètre qui est l’affinité. On dit qu’un ligand est + ou - affin pour sa
cible.
C- Sélectivité des PA :
Un PA peut avoir plusieurs cibles (sur le même organe ou sur 2 organes différents) avec 2 effets
différents.
Attention, un PA est + ou - sélectif d’une cible mais n’est jamais spécifique d’une cible, c'est à dire qu’il
ne peut jamais s’adresser uniquement à une cible A mais il a des « préférences » pour certaines cibles. Pour
augmenter la sélectivité, il suffit d’augmenter la dose.
PA jamais spécifique mais peut-être très sélectif
Paracelse a dit : « Toute substance est un poison et aucune n’est inoffensive. C’est simplement la dose qui
fait qu’une substance n’est pas toxique ». L’eau, même très pur, en excès = à une dose trop important =
hyperhydratation = mort. L’oxygène en forte concentration (patient en réanimation), si P trop importante on
observe des effets délétères au nivo des poumons.
Donc des substances vitales peuvent être toxique à dose trop élevée.
Ainsi si on augmente la dose, le PA se liera à d’autres cibles. Un PA qui n’a pas d’effet indésirable n’existe pas.
Tout PA à forte dose est toxique.
On aura donc des activités thérapeutiques mais aussi indésirables voir même toxiques (quand on augmente la
dose auprès des cibles).
D- Diversité et nature des cibles :
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, M1.3 : Initiation aux médicaments MAUPOIL
Dans les pays développés : 1 200 PA disponibles qui n’agissent que sur 330 cibles. On comprend alors bien
qu’un PA peut avoir plusieurs cibles.
Plusieurs PA agissent ainsi forcément sur la même cible, ils auront soit :
- Des mécanismes d’action similaires (mais des sélectivités différentes)
- Des mécanismes d’action différents
La liaison d’un PA à une cible n’entraîne pas forcément le même effet (notion d’agoniste et d’antagoniste, β-
bloquant et β-mimétique).
• Nature des cibles actuelles :
- 50 % sont des récepteurs :
Couplés aux protéines G (RCPG)
Récepteurs enzymes, récepteurs canaux
Récepteurs nucléaires
- 25 % sont des enzymes
- 15 % sont des canaux, pompes, transporteurs
ioniques, qui vont modifier la répartition ionique entre l’int’
et l’ext’ les membranes, impliquant les effets.
- 5 % sont des cibles diverses : ADN, virus, champignons, substances étrangères
- 5% sont des cibles inconnues
Pour mettre un médicament sur le marché, on doit connaître la cible et le mécanisme d’action du PA.
Cependant cela voudrait dire qu’on devrait se passer du paracétamol dont on ne connaît ni la cible, ni le
mécanisme d’action, même si on commence à avoir de petites idées depuis quelques temps. (même si on
connaît sa propriété d’antalgique).
• Nature des cibles potentielles :
La répartition est différente. Avec la biologie moléculaire et le décryptage du génome humain, on a pu
déterminer les cibles potentielles des PA :
- Enzyme : 50 % (signifie : les enzymes sont la cible de 50 % des PA ce qui est une réserve formidable,
cependant leur problème est la sélectivité)
- RCPG : 20 %
- Récepteurs nucléaires : 10 %
- Canaux ioniques : 20 %
Énorme potentiel de PA agissant sur des enzymes car on n’a que 25 % des cibles actuels qui sont des
enzymes.
III. Les récepteurs
A- Principaux mécanismes d’action des PA via ces récepteurs :
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Cibles et mécanismes d’action des médicaments
I. Introduction.
Un médicament est une petite quantité de principe actif (PA), et une grande quantité d’excipients et
éventuellement d’adjuvant (pour les vaccins pour renforcer la réponse immunitaire), présenté sous forme
pharmaceutique (comprimé, …) administré à l’homme, ou à l’animal pendant les études pré-cliniques.
Ce sont les PA qui entraînent les effets :
- S’ils sont bénéfiques, ils seront recherchés, pour prévenir ou traiter une pathologie ce sont les effets
thérapeutiques
- Mais ces effets peuvent également être néfastes et ce seront des effets indésirables (ou secondaires)
que l’on cherchera à éviter au maximum, en jouant sur la dose. Ils existent intrinsèquement avec le
principe actif, donc on ne peut malheureusement pas s’en passer.
→ Comment agissent les PA ?
En 1908, Paul Ehrlich fut récompensé du prix Nobel après avoir évoqué pour la première fois la notion de cible,
grâce à ses travaux sur les colorants. Selon lui, « les substances n’agissent pas si elles ne sont pas fixées ».
Cette notion de fixation définit la notion de cible.
Lorsqu’on administre un PA, libéré par un médicament quelle que soit la voie (orale 70 % des
médocs, cutanée…), celui-ci arrive au niveau de la cible à laquelle il va se lier, on appelle cela la
pharmacocinétique (entre la forme pharmaceutique et la liaison du PA avec la cible).
Cette liaison entre le PA et la cible va entraîner :
- Une ou des réponses cellulaires
- L’ensemble des réponses cellulaires entrainent une modification du fonctionnement d’un organe et au
final de l’organisme.
C’est ce qui est à l’origine des effets thérapeutiques et indésirables.
Si les PA ne se lient pas à leur cible, il n’y a pas de réponse cellulaire et pas de cascade de réaction.
Exemple : Lors du stress, un PA (adrénaline) se fixe sur les cellules musculaires cardiaques (cibles :
cardiomyocytes) via un récepteur :
- Réponse des cellules : augmentation la fréquence des décharges électriques de nos cellules, des
cardiomyocytes
- Réponse de l’organe : augmentation de la fréquence cardiaque, en particulier du ventricule gauche.
- Réponse de l’organisme : augmentation du débit sanguin cardiaque et de la pression artérielle.
Donc quand on prend un médicament : diminution de la pression cardiaque.
II. Les cibles
A- Notion de cible :
1 sur 22
,M1.3 : Initiation aux médicaments MAUPOIL
Une cible, c’est toute macromolécule de l’organisme capable de lier une substance sur un site de liaison
et d’entraîner une réponse cellulaire (souvent protéines et le + souvent glycoprotéines (protéines +
sucre)).
Attention, si la substance se lie à la macromolécule sans entraîner de réponse, on dira que la
macromolécule n’est pas une cible, mais simplement un site de liaison.
C’est le principe clef–serrure : si la clé est capable de se lier à la serrure et d’ouvrir la porte, ce sera une
cible, mais si elle se lie à la serrure sans ouvrir la porte, ce sera un site de liaison.
B- Notion de ligand :
Un ligand, c’est la substance qui se lie à la cible et qui induit un effet.
Les ligands peuvent être
- endogènes (issus de notre organisme, ce sont des substances actives : neurotransmetteurs, hormones,
facteurs de croissance, neuromédiateur …)
- exogènes (PA, polluants…)
Substance active est endogène !
Principe actif est exogène !
La première étape d’un mécanisme d’action est ainsi la liaison ligand-cible.
Cette liaison est caractérisée par un paramètre qui est l’affinité. On dit qu’un ligand est + ou - affin pour sa
cible.
C- Sélectivité des PA :
Un PA peut avoir plusieurs cibles (sur le même organe ou sur 2 organes différents) avec 2 effets
différents.
Attention, un PA est + ou - sélectif d’une cible mais n’est jamais spécifique d’une cible, c'est à dire qu’il
ne peut jamais s’adresser uniquement à une cible A mais il a des « préférences » pour certaines cibles. Pour
augmenter la sélectivité, il suffit d’augmenter la dose.
PA jamais spécifique mais peut-être très sélectif
Paracelse a dit : « Toute substance est un poison et aucune n’est inoffensive. C’est simplement la dose qui
fait qu’une substance n’est pas toxique ». L’eau, même très pur, en excès = à une dose trop important =
hyperhydratation = mort. L’oxygène en forte concentration (patient en réanimation), si P trop importante on
observe des effets délétères au nivo des poumons.
Donc des substances vitales peuvent être toxique à dose trop élevée.
Ainsi si on augmente la dose, le PA se liera à d’autres cibles. Un PA qui n’a pas d’effet indésirable n’existe pas.
Tout PA à forte dose est toxique.
On aura donc des activités thérapeutiques mais aussi indésirables voir même toxiques (quand on augmente la
dose auprès des cibles).
D- Diversité et nature des cibles :
2 sur 22
, M1.3 : Initiation aux médicaments MAUPOIL
Dans les pays développés : 1 200 PA disponibles qui n’agissent que sur 330 cibles. On comprend alors bien
qu’un PA peut avoir plusieurs cibles.
Plusieurs PA agissent ainsi forcément sur la même cible, ils auront soit :
- Des mécanismes d’action similaires (mais des sélectivités différentes)
- Des mécanismes d’action différents
La liaison d’un PA à une cible n’entraîne pas forcément le même effet (notion d’agoniste et d’antagoniste, β-
bloquant et β-mimétique).
• Nature des cibles actuelles :
- 50 % sont des récepteurs :
Couplés aux protéines G (RCPG)
Récepteurs enzymes, récepteurs canaux
Récepteurs nucléaires
- 25 % sont des enzymes
- 15 % sont des canaux, pompes, transporteurs
ioniques, qui vont modifier la répartition ionique entre l’int’
et l’ext’ les membranes, impliquant les effets.
- 5 % sont des cibles diverses : ADN, virus, champignons, substances étrangères
- 5% sont des cibles inconnues
Pour mettre un médicament sur le marché, on doit connaître la cible et le mécanisme d’action du PA.
Cependant cela voudrait dire qu’on devrait se passer du paracétamol dont on ne connaît ni la cible, ni le
mécanisme d’action, même si on commence à avoir de petites idées depuis quelques temps. (même si on
connaît sa propriété d’antalgique).
• Nature des cibles potentielles :
La répartition est différente. Avec la biologie moléculaire et le décryptage du génome humain, on a pu
déterminer les cibles potentielles des PA :
- Enzyme : 50 % (signifie : les enzymes sont la cible de 50 % des PA ce qui est une réserve formidable,
cependant leur problème est la sélectivité)
- RCPG : 20 %
- Récepteurs nucléaires : 10 %
- Canaux ioniques : 20 %
Énorme potentiel de PA agissant sur des enzymes car on n’a que 25 % des cibles actuels qui sont des
enzymes.
III. Les récepteurs
A- Principaux mécanismes d’action des PA via ces récepteurs :
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