FARMACOLOGIE
SAMENVATTING
FARMACOKINETIEK EN -DYNAMIEK
ALGEMEEN
- Farmacokinetiek (PK)
• Wat het lichaam doet met het geneesmiddel (GM)
o Kijken hoe het verdwijnt
o ≠ Per patiënt (bv. door gewichts- of geslachtsverschillen)
• Concentratie/tijd
• Bepaalt PD
• Determinanten (ADME)
o Absorptie
o Distributie
o Metabolisme
o Excretie/eliminatie
- Farmacodynamiek (PD)
• Wat het GM doet met het lichaam
• Concentratie/effect
• Eerst bestuderen PK, voordat men uitspraak doet over PD
- Dosis
• Bepaald door PK en PD
• Indien lage dosis " bereiken bepaalde conc, niet bereiken effect
• Indien hoge dosis " bereiken effect en toxiciteit
- Verloop
• Orale inname geneesmiddel " naar maag-darmkanaal " absorptie (bv. in dunne
darm) " v. porta " naar lever " (first-pass +) metabolisme " naar
systeemcirculatie (bloed)
o " Stof gebonden aan eiwit
o " Vrije stof
ABSORPTIE
Definitie
- Snel of traag verdwijnen van GM
- Afh van doorbloeding/ontsteking
• Indien ontsteking " meer doorbloeding " sneller verschijnen in bloedbaan
o Voorkomen door gebruik vasoconstrictor " remt bloedcirculatie " tragere
absorptie naar bloedbaan + langer pijnstillend effect
Farmaceutische fase
- = Mate waarin geneesmiddel uiteenvalt en oplost in de maag
- Pre-absorptie
- Desintegratie
- Dissolutie
• = Vrijstellen
• Paracetamol
o Indien bruistablet ipv tablet " hogere en sneller bereiken max concentratie "
snellere opname paracetamol
§ Nadeel " meer natrium " extra zout geven bij cardiale patiënten
Formule
1
, - Biologische beschikbaarheid (F)
• = Mate waarin geneesmiddel onveranderd de bloedbaan bereikt
o Indien 100mg toediening, bereikt niet 100mg het doel
𝐹 = 𝐷 ∙ 𝑓𝑏 ∙ 𝑎𝑏𝑠 ∙ 𝑓𝑝𝑒
• D: Dosis
• Fb: farmaceutische beschikbaarheid
o Of resultaat van farmaceutische fase
• Abs: mate van absorptie door darmwand
o Gemakkelijker bij vetoplosbare GM
• Fpe: first-pass effect
o Verminderde concentratie GM voordat het de systeemcirculatie bereikt
o Deel van geneesmiddel al opgenomen thv lever
o Niet bij i.v. toediening
Transport darmwand
- Paracellulair
• Transport doorheen poriën tussen cellen
- Transcellulair
• Transport doorheen celmembraan
• Onderscheid
o Passieve diffusie
§ Van hoge naar lage concentratie
§ Lineair transport
o Hoe hoger dosis, hoe makkelijkere opname
o Geen saturatie
§ Afh van
o Oppervlakte
o Grootte molecuul
o Soort stof
· Sneller bij vetoplosbaar GM
· Beter bij wateroplosbaar GM
o Concentratiegradiënt
o Membraandikte
o Transportmoleculen
§ Voor influx of efflux van GM
o Influx via carrier gemedieerd actief transport
· Tegen concentratiegradiënt in
o Efflux via transporteiwitten
· Thv darmwand
2
, · Efflux GM " minder GM naar v. porta " minder GM in
systeemcirculatie
· Bv. P-glycoproteine (P-gp/MDR)
◊ Geen opname van bepaald geneesmiddel
◊ Biedt bescherming tegen borstkanker en xenobiotica
· Bv. CYP3A4
◊ Metaboliseren/afbraak van GM " lagere concentratie GM
intracellulair
◊ Bij pompelmoessap/grapefruit " remmen CYP33A4 " meer
GM in systeem circulatie/bloedbaan
§ Saturatie
o Indien lage dosis " goede absorptie " op gegeven moment zijn
moleculen gesatureerd " weinig/geen absorptie
o Pinocytose
…
Beïnvloedende mechanismen
- Transportmoleculen en metabole enzymen
• Zie hierboven
- Complexvorming
• Indien opname GM met zuurremmer of melk (# Ca2+) ipv water " neerslaan GM
" geen opname mogelijk
- Bariatrische chirurgie
• Creëren bypass in maagdarmstelsel " geen normale absorptie meer
- pH
- maaglediging
DISTRIBUTIE
Kenmerken
- = Verdeling
- Geeft verdeling van GM in lichaam na inname
• Afh van doorbloeding
o Meest in bloed " dan zeer goed doorbloede weefsels en organen " dan
spierweefsel " dan vetweefsel
- Bepaald door (patho)fysiologische aspecten
• Baby’s " bestaan bij geboorte 80% uit water " verminderd in verloop der tijd
- Formule
𝑚𝑔
𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠(𝐷) = 𝑑𝑖𝑠𝑡𝑟𝑖𝑏𝑢𝑡𝑖𝑒𝑣𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒 (𝑉! ) ∙ 𝑑𝑜𝑒𝑙 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑡𝑖𝑒 ( )
𝑙
- 𝑉𝑑
• Mate waarin GM van intra- naar extracellulair treedt
• Geeft niet aan waar GM zich bevindt
• Afh van
o Eigenschappen GM
§ Indien lipofiel " hogere Vd " mn extravasculair/in weefsel
§ Indien klein " hogere Vd
o Eiwitbinding
o Doorbloeding
o Depotvorming
Compartimenten
- Bloed-hersen barrière
• Bevat transportmoleculen
o Bepalen hoeveel GM-hersenen bereikt
- Placenta barrière
3
, • Bevat o.a. effluxtransporters
- Diepe compartimenten
• Evt. neerslag in urine " nierstenen
• Tetracycline " complexvorming met calcium in botten en gebit " neerslag +
bruine verkleuring gebit
o Niet geven bij zwangerschap
• Ketoconazol " ophoping in nagels
Bloedcompartiment
- Plasma-eiwitbinding
• Indien GM gebonden " moeilijk uittreden uit bloedbaan " minder aanwezig thv
weefsels " laag distributievolume (Vd)
• Indien 2 geneesmiddelen die beide sterk binden aan eiwit (bv. ibuprofen of vita K
antagonisten) " competitieve binding " toename concentratie van een of beide
geneesmiddel(en) " evt. toxiciteit of neveneffecten
• Bv. albumine
• Bv. ⍺1-glycoproteïne
o Belangrijk:
§ Bindt LA
§ AFE " neemt toe bij heelkunde of infectie
ELIMINATIE/KLARING
Kenmerken
- Irreversibel verwijderen van GM
- Via biotransformatie en excretie
Biotransformatie
- = Metabolisme
- Via enzymen
- Mn in lever
• Ook huid of maagdarmstelsel
- Prodrug
• Pas actief na metabolisme
- Let op bij meerdere GM
• Ene geneesmiddel (bv. cimetidine) kan ander GM beïnvloeden
- Reacties
• Fase 1
o Niet-synthetische reacties
§ Afbraak/kleiner maken
o (iso-)Enzymen/cytochromen
§ Mn CYP3A4
o Activiteit
· Bepaald door
◊ Ziekte
◊ Andere medicatie
p Ene zorgt voor inductie (versterken) andere inhibitie
o Substraten
· H1-antihistaminica
◊ Terfenadine
· Macrolide AB
◊ Clarithromycine en erythromycine
· Statines
◊ Lovastatine, simvastatine en atorvastatine
◊ Excl pravastatine, rosuvastatine en fluvastatine
4
SAMENVATTING
FARMACOKINETIEK EN -DYNAMIEK
ALGEMEEN
- Farmacokinetiek (PK)
• Wat het lichaam doet met het geneesmiddel (GM)
o Kijken hoe het verdwijnt
o ≠ Per patiënt (bv. door gewichts- of geslachtsverschillen)
• Concentratie/tijd
• Bepaalt PD
• Determinanten (ADME)
o Absorptie
o Distributie
o Metabolisme
o Excretie/eliminatie
- Farmacodynamiek (PD)
• Wat het GM doet met het lichaam
• Concentratie/effect
• Eerst bestuderen PK, voordat men uitspraak doet over PD
- Dosis
• Bepaald door PK en PD
• Indien lage dosis " bereiken bepaalde conc, niet bereiken effect
• Indien hoge dosis " bereiken effect en toxiciteit
- Verloop
• Orale inname geneesmiddel " naar maag-darmkanaal " absorptie (bv. in dunne
darm) " v. porta " naar lever " (first-pass +) metabolisme " naar
systeemcirculatie (bloed)
o " Stof gebonden aan eiwit
o " Vrije stof
ABSORPTIE
Definitie
- Snel of traag verdwijnen van GM
- Afh van doorbloeding/ontsteking
• Indien ontsteking " meer doorbloeding " sneller verschijnen in bloedbaan
o Voorkomen door gebruik vasoconstrictor " remt bloedcirculatie " tragere
absorptie naar bloedbaan + langer pijnstillend effect
Farmaceutische fase
- = Mate waarin geneesmiddel uiteenvalt en oplost in de maag
- Pre-absorptie
- Desintegratie
- Dissolutie
• = Vrijstellen
• Paracetamol
o Indien bruistablet ipv tablet " hogere en sneller bereiken max concentratie "
snellere opname paracetamol
§ Nadeel " meer natrium " extra zout geven bij cardiale patiënten
Formule
1
, - Biologische beschikbaarheid (F)
• = Mate waarin geneesmiddel onveranderd de bloedbaan bereikt
o Indien 100mg toediening, bereikt niet 100mg het doel
𝐹 = 𝐷 ∙ 𝑓𝑏 ∙ 𝑎𝑏𝑠 ∙ 𝑓𝑝𝑒
• D: Dosis
• Fb: farmaceutische beschikbaarheid
o Of resultaat van farmaceutische fase
• Abs: mate van absorptie door darmwand
o Gemakkelijker bij vetoplosbare GM
• Fpe: first-pass effect
o Verminderde concentratie GM voordat het de systeemcirculatie bereikt
o Deel van geneesmiddel al opgenomen thv lever
o Niet bij i.v. toediening
Transport darmwand
- Paracellulair
• Transport doorheen poriën tussen cellen
- Transcellulair
• Transport doorheen celmembraan
• Onderscheid
o Passieve diffusie
§ Van hoge naar lage concentratie
§ Lineair transport
o Hoe hoger dosis, hoe makkelijkere opname
o Geen saturatie
§ Afh van
o Oppervlakte
o Grootte molecuul
o Soort stof
· Sneller bij vetoplosbaar GM
· Beter bij wateroplosbaar GM
o Concentratiegradiënt
o Membraandikte
o Transportmoleculen
§ Voor influx of efflux van GM
o Influx via carrier gemedieerd actief transport
· Tegen concentratiegradiënt in
o Efflux via transporteiwitten
· Thv darmwand
2
, · Efflux GM " minder GM naar v. porta " minder GM in
systeemcirculatie
· Bv. P-glycoproteine (P-gp/MDR)
◊ Geen opname van bepaald geneesmiddel
◊ Biedt bescherming tegen borstkanker en xenobiotica
· Bv. CYP3A4
◊ Metaboliseren/afbraak van GM " lagere concentratie GM
intracellulair
◊ Bij pompelmoessap/grapefruit " remmen CYP33A4 " meer
GM in systeem circulatie/bloedbaan
§ Saturatie
o Indien lage dosis " goede absorptie " op gegeven moment zijn
moleculen gesatureerd " weinig/geen absorptie
o Pinocytose
…
Beïnvloedende mechanismen
- Transportmoleculen en metabole enzymen
• Zie hierboven
- Complexvorming
• Indien opname GM met zuurremmer of melk (# Ca2+) ipv water " neerslaan GM
" geen opname mogelijk
- Bariatrische chirurgie
• Creëren bypass in maagdarmstelsel " geen normale absorptie meer
- pH
- maaglediging
DISTRIBUTIE
Kenmerken
- = Verdeling
- Geeft verdeling van GM in lichaam na inname
• Afh van doorbloeding
o Meest in bloed " dan zeer goed doorbloede weefsels en organen " dan
spierweefsel " dan vetweefsel
- Bepaald door (patho)fysiologische aspecten
• Baby’s " bestaan bij geboorte 80% uit water " verminderd in verloop der tijd
- Formule
𝑚𝑔
𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠(𝐷) = 𝑑𝑖𝑠𝑡𝑟𝑖𝑏𝑢𝑡𝑖𝑒𝑣𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒 (𝑉! ) ∙ 𝑑𝑜𝑒𝑙 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑡𝑖𝑒 ( )
𝑙
- 𝑉𝑑
• Mate waarin GM van intra- naar extracellulair treedt
• Geeft niet aan waar GM zich bevindt
• Afh van
o Eigenschappen GM
§ Indien lipofiel " hogere Vd " mn extravasculair/in weefsel
§ Indien klein " hogere Vd
o Eiwitbinding
o Doorbloeding
o Depotvorming
Compartimenten
- Bloed-hersen barrière
• Bevat transportmoleculen
o Bepalen hoeveel GM-hersenen bereikt
- Placenta barrière
3
, • Bevat o.a. effluxtransporters
- Diepe compartimenten
• Evt. neerslag in urine " nierstenen
• Tetracycline " complexvorming met calcium in botten en gebit " neerslag +
bruine verkleuring gebit
o Niet geven bij zwangerschap
• Ketoconazol " ophoping in nagels
Bloedcompartiment
- Plasma-eiwitbinding
• Indien GM gebonden " moeilijk uittreden uit bloedbaan " minder aanwezig thv
weefsels " laag distributievolume (Vd)
• Indien 2 geneesmiddelen die beide sterk binden aan eiwit (bv. ibuprofen of vita K
antagonisten) " competitieve binding " toename concentratie van een of beide
geneesmiddel(en) " evt. toxiciteit of neveneffecten
• Bv. albumine
• Bv. ⍺1-glycoproteïne
o Belangrijk:
§ Bindt LA
§ AFE " neemt toe bij heelkunde of infectie
ELIMINATIE/KLARING
Kenmerken
- Irreversibel verwijderen van GM
- Via biotransformatie en excretie
Biotransformatie
- = Metabolisme
- Via enzymen
- Mn in lever
• Ook huid of maagdarmstelsel
- Prodrug
• Pas actief na metabolisme
- Let op bij meerdere GM
• Ene geneesmiddel (bv. cimetidine) kan ander GM beïnvloeden
- Reacties
• Fase 1
o Niet-synthetische reacties
§ Afbraak/kleiner maken
o (iso-)Enzymen/cytochromen
§ Mn CYP3A4
o Activiteit
· Bepaald door
◊ Ziekte
◊ Andere medicatie
p Ene zorgt voor inductie (versterken) andere inhibitie
o Substraten
· H1-antihistaminica
◊ Terfenadine
· Macrolide AB
◊ Clarithromycine en erythromycine
· Statines
◊ Lovastatine, simvastatine en atorvastatine
◊ Excl pravastatine, rosuvastatine en fluvastatine
4
