HOOFDSTUK 13: HYPOLIPIMIËRENDE
FARMACA
1 LIPOPROTEÏNETRANSPORT IN HET BLOED
Lipiden zijn niet wateroplosbaar en kunnen dus niet zo getransporteerd worden in het waterige bloed. Ze
worden getransporteerd in lipoproteïnen.
Lipoproteïnen hebben de volgende algemene structuur:
De hydrofobe lipiden, cholesterolesthers en triglyceriden, worden omgeven door een amfifiele laag van
fosfolipiden en cholesterol. Deze laag heeft ook apolipoproteïnen, zowel perifere apolipoproteïnen als
geïntegreerde apolipoproteïnen.
Er kan een onderscheid gemaakt worden tussen verschillende types van lipoproteïnen:
%eiwit Voornaamste lipiden
Chylomicronen 2 Exogene triglyceriden
VLDL (very low density 10 Endogene triglyceride
lipoprotein)
IDL (intermediate density 20 Endogene triglyceride en cholesterolesthers
lipoprotein)
LDL (low density lipoprotein) 25 Cholesterolesthers en cholesterol
HDL (high density lipoprotein) 50 Cholesterolesthers en fosfolipiden
Er bestaan ook verschillende types van apolipoproteïnen.
(1) Exogene lipidenstofwisseling
Vetzuren en cholesterol van het voedsel samen met cholesterol van gal worden opgenomen in intestinale
cellen.
Daar worden de triglyceriden en de cholesterol veresterd. Ze worden opgenomen in chylomicronen.
Deze lipoproteïnen worden via de lymfewegen in de bloedbaan gebracht.
Wanneer de chylomicronen in de capillairen van spierweefsel en vetweefsel terechtkomen dan kunnen ze
in contact komen met lipoproteïne lipase gebonden aan de endotheliale cellen. Dit hydrolyseert de
triglyceriden in glycerol en vrije vetzuren. De vrije vetzuren worden opgenomen door het weefsel voor
verbruik en opslag.
, Het glycerol wordt naar de lever gebracht waar het verder gemetaboliseerd wordt. Het overblijvend
chylomicron wordt chylomicron remnant genoemd.
Wanneer het remnant de lever bereikt dan wordt het opgenomen. Het cholesterol wordt
Opgestapeld, gesecreteerd in de gal, geoxideerd tot galzuren
Ofwel geoxideerd
Ofwel naar VLDL
(2) Endogene lipidenstofwisseling
De lever produceert zijn eigen cholesterol via HMG-CoA reductase, het neemt ook cholesterol op van de
exogene lipidenstofwisseling. Het produceert ook zijn eigen triglyceriden en neemt triglyceriden op van de
exogene lipidenstofwiselling. Ook de apolipoproteïnen en fosfolipiden worden gesynthetiseerd in de lever.
Zo kan deze de lipoproteïnen synthetiseren. Het produceert 2 verschillende types: VLDL en een lege HDL.
VLDL
Wanneer VLDL terechtkomt in de capillairen van spierweefsel of vetweefsel dan kunnen ze in contact
komen met lipoproteïne lipase. Vervolgens gebeurt hetzelfde als in de exogene lipidenstofwisseling. Wat
overblijft is het IDL. Het IDL kan meteen naar de lever getransporteerd worden of het kan ook nog verder
omgezet worden in LDL. Hierbij zorgt een lipase voor de verdere hydrolyse van de triglyceriden. Zo wordt
het gehalte aan triglyceriden nog kleiner en het gehalte aan cholesterol hoger. Het LDL kan gaan binden op
de LDL-receptoren die aanwezig zijn in de lever, maar ook nog in vele andere weefsels. Cholesterol kan
gebruikt worden voor de synthese van steroïdhormonen, celmembraan en galzouten.
HDL
Het lege HDL kan overtollig cholesterol uit de weefsels opnemen en het transfereren naar VLDL of LDL.
Stoornissen in lipidenmetabolisme
Stoornissen in het lipidenmetabolisme kunnen primair of secundair zijn.
Primair: wordt genetisch bepaald. Er kan een onderscheid gemaakt worden tussen 6 verschillende
fenotypes afhankelijk van welk type lipoproteïnepartikel is gestegen.
Secundair: in aansluiting op een veralgemeende aandoening (bv. hypothyreoïdie).
Hoe hoger de plasmaspiegel van LDL-cholesterol en hoe lager de plasmaspiegel van HDL-cholesterol hoe groter
het risico op het tot stand komen van een ischemische hartziekte.
2 ATHEROSCLEROSE
Atherosclerose is een focale aandoening van de intima van grote en middelgrote arteriën.
Het is een ziekte die evolueert over vele decennia. Indien er ziekteverschijnselen optreden dan betekent het
dat er al een vergevorderd stadium bereikt is. Een zuurstoftekort in de coronairen leidt tot angina pectoris. Een
zuurstoftekort in de perifere vaten leidt tot claudicatio intermittens.
1) Vooral bij hypercholesterolemie dringt LDL in de subendotheliale structuren. Daar wordt het
geoxideerd tot oxLDL. Dit is immunogeen en wordt dus als vreemd aanzien. Het gaat zorgen voor het
aantrekken van T-lymfocyten. Daarnaast zendt oxLDL ook nog signalen uit naar het endotheel om de
expressie van adhesiemoleculen (bv. VCAM) te verhogen. De monocyten blijven hieraan kleven, ze
verlaten de bloedbaan en worden omgezet in geactiveerde macrofagen.
Macrofagen hebben scavenger receptoren waarmee ze oxLDL kunnen opnemen. Zo worden ze
, omgezet in schuimcellen of ook wel foam cells genoemd. De schuimcellen vormen samen met de T-
cellen fatty streaks of vette strepen, het eerste stadium van atherosclerose.
2) Endotheelcellen, bloedplaatjes en macrofagen geven cytokines en groeihormonen vrij. Deze
stimuleren de migratie en proliferatie van gladde spiercellen en de bindweefselvorming. Deze
ontsteking leidt tot de vorming van een fibreuze kap rond een necrosekern (lipiden en weefsledebris).
Dit wordt een atheroomplaque of kortweg een plaque genoemd.
3) In bepaalde omstandigheden wordt de fibreuze kap zo dun dat het gaat openbreken. Hierdoor komt
de inhoud vrij en kan er een thrombus gevormd worden. Deze kan een bloedvat al dan niet volledig
aflsuiten.
Naast hypercholesterolemie zijn er ook nog andere risicofactoren voor atherosclerose: diabetes, hypertensie,
roken en overgewicht.
3 HYPOLIPIMIËRENDE FARMACA
Er kunnen verschillende hypolipimiërende farmaca onderscheiden worden:
Remmers van HMG-CoA reductase (statines)
Fibraten
Remmers van cholesterolopname
Acipomox: analoog van nicotinezuur met langere werkingsduur
Visoliederivaten = omega-3-vetzuur ethylesthers
3.1 REMMERS VAN HMG-COA REDUCTASE (STATINES)
Een voorbeeld van een statine is simvastatine.
Werkingsmechanisme
Statines zijn specifieke, competitieve en reversibele inhibitoren van het HMG-CoA reductase. Dit is het
belangrijkste rate limiting enzym in de cholesterolsynthese. Het katalyseert de omzetting van HMG-CoA naar
mevalonzuur. Door inhibitie van dit enzym wordt de de novo synthese van de cholesterol ter hoogte van de
lever geremd.
Toename van de synthese van de LDL-receptoren ter hoogte van de lever, hierdoor is er een verhoogde
opname van LDL in de lever en bijgevolg een daling van de plasmaspiegel van LDL en totale cholesterol. Het
heeft maar weinig effect op triglyceriden en HDL.
De producten van mevalonzuur prenyleren en farnesyleren de aminozuurketen van verschilende belangrijke
membraangebonden enzymes. De vetzuurgroepen verankeren de desbetreffende proteïnen in de membraan
van bepaalde intracellulaire organellen.
Het effect van de statines gaat veel verder dan enkel het remmen van de synthese van cholesterol:
Verminderde endotheliale functie (met verhoogde synthese van NO)
Verminderde ontsteking van de vaatwand (daling van C-reactief proteïne)
Stabiliseren van de atheroomplaque
Neveneffecten
, 1 Myalgie (spierpijn), hoe de spierpijn tot stand komt, is niet goed geweten. Sommige zeggen dat het komt
doordat er geen ubiquitine wordt geproduceerd, maar dit is niet zeker geweten. Myalgie is een heel
belangrijke oorzaak waarom de patiënten stoppen met statines.
2 Rhabdomyolyse (spierafbraak) het is heel zeldzaam, het treedt vnl. op door te hoge dosis of door
geneesmiddelinteracties. Simvastatine wordt afgebroken door CYPSA4 en heeft een biologische
beschikbaarheid van 5%. Wat is nu het gevaarlijkste: simvastatine met CYPSA4 remmer geven of een
statine met een biologische beschikbaarheid van 20%? Het eerste is het gevaarlijkste. Het is immers zo dat
bij alle geneesmiddelen met een lage biologische beschikbaarheid, het toevoegen van een remmer gaat
zorgen voor een enorme stijging van de plasmaspiegel.
3 Diabetes is ook een mogelijke nevenwerking, maar is heel zeldzaam. Sommige mensen stoppen met
statines omwille van deze bijwerking. Het is echter zo dat diabetes zeer goed te behandelen is, terwijl
atherosclerose levensbedreigend is. Daarom kan men beter doorzetten met statines.
Hoe kan men mensen ondanks nevenwerking aan statines houden?
Een ander statine proberen. Men heeft er in België 5, het is niet omdat bij de ene nevenwerking dat men
daarom ook bij de andere nevenwerkingen heeft.
Een lagere dosis is ook mogelijk.
Op een andere dag geven. Er zijn er met een hogere en met een lagere halfwaardetijd.
Klinische toepassingen
Bij secundaire preventie van hartinfarct en beroerte bij patiënten met symptomatische atherosclerose.
Primaire preventie van arteriële aandoeningen bij patiënten met een hoog risico.
3.2 FIBRATEN
Een voorbeeld van een fibraat is het fenofibraat.
Werkingsmechanisme
Fibraten zijn agonisten voor de peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα) behorende tot de
familie van de nucleaire receptoren
Activering van PPARα-receptor gebeurt in twee stappen
Binding van PPAR met zijn ligand (vetzuren, fibraten) wordt gevolgd door dimerisatie van PPAR met de
retinoïnezuurreceptor (RXR).
PPAR-RXR complex herkent een specifiek element op de promotor van talrijke genen wat resulteert in de
regulatie van de expressie van een reeks genen betrokken in het metabolisme van de lipiden.
Gevolgen
Opreguleren van
Apo AI en AII: verhoogde aanmaak van HDL
Lipoproteïne lipase: verhoogde klaring van triglyceriden
Enzymen bij de bèta-oxidatie van vetzuren
Downreguleren
Apo CIII: verbeterde klaring van VLDL
Fibraten doen de triglyceriden, en in mindere mate het totaal cholesterol en LDL-cholesterol dalen. Ze
verhogen het HDL-cholesterol.
Neveneffecten
FARMACA
1 LIPOPROTEÏNETRANSPORT IN HET BLOED
Lipiden zijn niet wateroplosbaar en kunnen dus niet zo getransporteerd worden in het waterige bloed. Ze
worden getransporteerd in lipoproteïnen.
Lipoproteïnen hebben de volgende algemene structuur:
De hydrofobe lipiden, cholesterolesthers en triglyceriden, worden omgeven door een amfifiele laag van
fosfolipiden en cholesterol. Deze laag heeft ook apolipoproteïnen, zowel perifere apolipoproteïnen als
geïntegreerde apolipoproteïnen.
Er kan een onderscheid gemaakt worden tussen verschillende types van lipoproteïnen:
%eiwit Voornaamste lipiden
Chylomicronen 2 Exogene triglyceriden
VLDL (very low density 10 Endogene triglyceride
lipoprotein)
IDL (intermediate density 20 Endogene triglyceride en cholesterolesthers
lipoprotein)
LDL (low density lipoprotein) 25 Cholesterolesthers en cholesterol
HDL (high density lipoprotein) 50 Cholesterolesthers en fosfolipiden
Er bestaan ook verschillende types van apolipoproteïnen.
(1) Exogene lipidenstofwisseling
Vetzuren en cholesterol van het voedsel samen met cholesterol van gal worden opgenomen in intestinale
cellen.
Daar worden de triglyceriden en de cholesterol veresterd. Ze worden opgenomen in chylomicronen.
Deze lipoproteïnen worden via de lymfewegen in de bloedbaan gebracht.
Wanneer de chylomicronen in de capillairen van spierweefsel en vetweefsel terechtkomen dan kunnen ze
in contact komen met lipoproteïne lipase gebonden aan de endotheliale cellen. Dit hydrolyseert de
triglyceriden in glycerol en vrije vetzuren. De vrije vetzuren worden opgenomen door het weefsel voor
verbruik en opslag.
, Het glycerol wordt naar de lever gebracht waar het verder gemetaboliseerd wordt. Het overblijvend
chylomicron wordt chylomicron remnant genoemd.
Wanneer het remnant de lever bereikt dan wordt het opgenomen. Het cholesterol wordt
Opgestapeld, gesecreteerd in de gal, geoxideerd tot galzuren
Ofwel geoxideerd
Ofwel naar VLDL
(2) Endogene lipidenstofwisseling
De lever produceert zijn eigen cholesterol via HMG-CoA reductase, het neemt ook cholesterol op van de
exogene lipidenstofwisseling. Het produceert ook zijn eigen triglyceriden en neemt triglyceriden op van de
exogene lipidenstofwiselling. Ook de apolipoproteïnen en fosfolipiden worden gesynthetiseerd in de lever.
Zo kan deze de lipoproteïnen synthetiseren. Het produceert 2 verschillende types: VLDL en een lege HDL.
VLDL
Wanneer VLDL terechtkomt in de capillairen van spierweefsel of vetweefsel dan kunnen ze in contact
komen met lipoproteïne lipase. Vervolgens gebeurt hetzelfde als in de exogene lipidenstofwisseling. Wat
overblijft is het IDL. Het IDL kan meteen naar de lever getransporteerd worden of het kan ook nog verder
omgezet worden in LDL. Hierbij zorgt een lipase voor de verdere hydrolyse van de triglyceriden. Zo wordt
het gehalte aan triglyceriden nog kleiner en het gehalte aan cholesterol hoger. Het LDL kan gaan binden op
de LDL-receptoren die aanwezig zijn in de lever, maar ook nog in vele andere weefsels. Cholesterol kan
gebruikt worden voor de synthese van steroïdhormonen, celmembraan en galzouten.
HDL
Het lege HDL kan overtollig cholesterol uit de weefsels opnemen en het transfereren naar VLDL of LDL.
Stoornissen in lipidenmetabolisme
Stoornissen in het lipidenmetabolisme kunnen primair of secundair zijn.
Primair: wordt genetisch bepaald. Er kan een onderscheid gemaakt worden tussen 6 verschillende
fenotypes afhankelijk van welk type lipoproteïnepartikel is gestegen.
Secundair: in aansluiting op een veralgemeende aandoening (bv. hypothyreoïdie).
Hoe hoger de plasmaspiegel van LDL-cholesterol en hoe lager de plasmaspiegel van HDL-cholesterol hoe groter
het risico op het tot stand komen van een ischemische hartziekte.
2 ATHEROSCLEROSE
Atherosclerose is een focale aandoening van de intima van grote en middelgrote arteriën.
Het is een ziekte die evolueert over vele decennia. Indien er ziekteverschijnselen optreden dan betekent het
dat er al een vergevorderd stadium bereikt is. Een zuurstoftekort in de coronairen leidt tot angina pectoris. Een
zuurstoftekort in de perifere vaten leidt tot claudicatio intermittens.
1) Vooral bij hypercholesterolemie dringt LDL in de subendotheliale structuren. Daar wordt het
geoxideerd tot oxLDL. Dit is immunogeen en wordt dus als vreemd aanzien. Het gaat zorgen voor het
aantrekken van T-lymfocyten. Daarnaast zendt oxLDL ook nog signalen uit naar het endotheel om de
expressie van adhesiemoleculen (bv. VCAM) te verhogen. De monocyten blijven hieraan kleven, ze
verlaten de bloedbaan en worden omgezet in geactiveerde macrofagen.
Macrofagen hebben scavenger receptoren waarmee ze oxLDL kunnen opnemen. Zo worden ze
, omgezet in schuimcellen of ook wel foam cells genoemd. De schuimcellen vormen samen met de T-
cellen fatty streaks of vette strepen, het eerste stadium van atherosclerose.
2) Endotheelcellen, bloedplaatjes en macrofagen geven cytokines en groeihormonen vrij. Deze
stimuleren de migratie en proliferatie van gladde spiercellen en de bindweefselvorming. Deze
ontsteking leidt tot de vorming van een fibreuze kap rond een necrosekern (lipiden en weefsledebris).
Dit wordt een atheroomplaque of kortweg een plaque genoemd.
3) In bepaalde omstandigheden wordt de fibreuze kap zo dun dat het gaat openbreken. Hierdoor komt
de inhoud vrij en kan er een thrombus gevormd worden. Deze kan een bloedvat al dan niet volledig
aflsuiten.
Naast hypercholesterolemie zijn er ook nog andere risicofactoren voor atherosclerose: diabetes, hypertensie,
roken en overgewicht.
3 HYPOLIPIMIËRENDE FARMACA
Er kunnen verschillende hypolipimiërende farmaca onderscheiden worden:
Remmers van HMG-CoA reductase (statines)
Fibraten
Remmers van cholesterolopname
Acipomox: analoog van nicotinezuur met langere werkingsduur
Visoliederivaten = omega-3-vetzuur ethylesthers
3.1 REMMERS VAN HMG-COA REDUCTASE (STATINES)
Een voorbeeld van een statine is simvastatine.
Werkingsmechanisme
Statines zijn specifieke, competitieve en reversibele inhibitoren van het HMG-CoA reductase. Dit is het
belangrijkste rate limiting enzym in de cholesterolsynthese. Het katalyseert de omzetting van HMG-CoA naar
mevalonzuur. Door inhibitie van dit enzym wordt de de novo synthese van de cholesterol ter hoogte van de
lever geremd.
Toename van de synthese van de LDL-receptoren ter hoogte van de lever, hierdoor is er een verhoogde
opname van LDL in de lever en bijgevolg een daling van de plasmaspiegel van LDL en totale cholesterol. Het
heeft maar weinig effect op triglyceriden en HDL.
De producten van mevalonzuur prenyleren en farnesyleren de aminozuurketen van verschilende belangrijke
membraangebonden enzymes. De vetzuurgroepen verankeren de desbetreffende proteïnen in de membraan
van bepaalde intracellulaire organellen.
Het effect van de statines gaat veel verder dan enkel het remmen van de synthese van cholesterol:
Verminderde endotheliale functie (met verhoogde synthese van NO)
Verminderde ontsteking van de vaatwand (daling van C-reactief proteïne)
Stabiliseren van de atheroomplaque
Neveneffecten
, 1 Myalgie (spierpijn), hoe de spierpijn tot stand komt, is niet goed geweten. Sommige zeggen dat het komt
doordat er geen ubiquitine wordt geproduceerd, maar dit is niet zeker geweten. Myalgie is een heel
belangrijke oorzaak waarom de patiënten stoppen met statines.
2 Rhabdomyolyse (spierafbraak) het is heel zeldzaam, het treedt vnl. op door te hoge dosis of door
geneesmiddelinteracties. Simvastatine wordt afgebroken door CYPSA4 en heeft een biologische
beschikbaarheid van 5%. Wat is nu het gevaarlijkste: simvastatine met CYPSA4 remmer geven of een
statine met een biologische beschikbaarheid van 20%? Het eerste is het gevaarlijkste. Het is immers zo dat
bij alle geneesmiddelen met een lage biologische beschikbaarheid, het toevoegen van een remmer gaat
zorgen voor een enorme stijging van de plasmaspiegel.
3 Diabetes is ook een mogelijke nevenwerking, maar is heel zeldzaam. Sommige mensen stoppen met
statines omwille van deze bijwerking. Het is echter zo dat diabetes zeer goed te behandelen is, terwijl
atherosclerose levensbedreigend is. Daarom kan men beter doorzetten met statines.
Hoe kan men mensen ondanks nevenwerking aan statines houden?
Een ander statine proberen. Men heeft er in België 5, het is niet omdat bij de ene nevenwerking dat men
daarom ook bij de andere nevenwerkingen heeft.
Een lagere dosis is ook mogelijk.
Op een andere dag geven. Er zijn er met een hogere en met een lagere halfwaardetijd.
Klinische toepassingen
Bij secundaire preventie van hartinfarct en beroerte bij patiënten met symptomatische atherosclerose.
Primaire preventie van arteriële aandoeningen bij patiënten met een hoog risico.
3.2 FIBRATEN
Een voorbeeld van een fibraat is het fenofibraat.
Werkingsmechanisme
Fibraten zijn agonisten voor de peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα) behorende tot de
familie van de nucleaire receptoren
Activering van PPARα-receptor gebeurt in twee stappen
Binding van PPAR met zijn ligand (vetzuren, fibraten) wordt gevolgd door dimerisatie van PPAR met de
retinoïnezuurreceptor (RXR).
PPAR-RXR complex herkent een specifiek element op de promotor van talrijke genen wat resulteert in de
regulatie van de expressie van een reeks genen betrokken in het metabolisme van de lipiden.
Gevolgen
Opreguleren van
Apo AI en AII: verhoogde aanmaak van HDL
Lipoproteïne lipase: verhoogde klaring van triglyceriden
Enzymen bij de bèta-oxidatie van vetzuren
Downreguleren
Apo CIII: verbeterde klaring van VLDL
Fibraten doen de triglyceriden, en in mindere mate het totaal cholesterol en LDL-cholesterol dalen. Ze
verhogen het HDL-cholesterol.
Neveneffecten
