Dictaat Ontwikkelingstraject Moderne Geneesmiddelen
Door Erik Meijer
Stage 1: Introduction to Drug Development
Clinical Drug Development, an overview
Het uiteindelijke doel van geneesmiddelenonderzoek is het ontwikkelen van medicijnen om
patiënten te genezen. Alle informatie uit de (bio)-farmaceutische wetenschappen komen uiteindelijk
in de klinische praktijk terecht. De wetenschap bepaald hoe een medicijn effectief en veilig gebruikt
geworden en het is zaak om dit goed naar artsen te communiceren. Hieronder staat het volledige
geneesmiddelentraject samengevat.
De clinical trials zijn de gouden standaard in geneesmiddelenonderzoek. De perfecte klinische trial is
gerandomiseerd en heeft een controle, kan zowel placebo als een ander geneesmiddel zijn. Het doel
van de klinische trials is om te bepalen hoe veilig en effectief een medicijn is. De klinische trials
leiden uiteindelijk, als alles goed gaat, tot een productlabel wat ook wel Summary of Product
Characteristics (SmPC) tekst wordt genoemd. Dit is een samenvatting van alle wetenschappelijke
informatie die beschikbaar is en hieruit wordt geconcludeerd hoe het geneesmiddel veilig en
effectief gebruikt kan worden. Wanneer een arts buiten deze SmPC doseert dan wordt dit off-label
dosing genoemd.
Er zijn globaal twee groepen medicijnen te onderscheiden namelijk de small molecules en de
biologicals. De biologicals zijn relatief nieuw, maar er worden er steeds meer goedgekeurd en er is
een stijging te zien in deze groep. Er zijn verschillende typen medicijnen die worden goedgekeurd.
Het eerste type zijn kankermedicijnen. Het tweede zijn de first-in-class medicijnen waar er dus een
nieuw klasse voor het medicijn moet worden aangemaakt. De derde zijn de breakthrough therapies.
Dit zijn medicijnen voor ernstige aandoeningen waar nog geen middel voor beschikbaar is. Als vierde
type zijn er orphans. Dit zijn geneesmiddel voor zeldzame aandoeningen. De reden dat het
aantrekkelijk is om een geneesmiddel te ontwikkelen voor zeldzame aandoeningen is omdat het
makkelijker is om te slagen in ontwikkelen van een nieuw geneesmiddel zonder dat je een markt
probeert aan te vechten waar al veel geneesmiddelen in beschikbaar zijn.
1
,Kijkend hieronder naar de hoeveelheid medicijnen goedgekeurd door de FDA over de afgelopen 60
jaar dan zien we een daling in het aantal medicijnen dat goedgekeurd per miljarden USD. Dit komt
omdat het tegenwoordig veel duurder is om een medicijn te ontwikkelen. Niet alleen zijn de kosten
omhoog gegaan van het onderzoek, maar ook zijn de opbrengsten relatief omlaag gegaan. De reden
dat de kosten omhoog gaan van de klinische trials is omdat de trials steeds complexer worden. Dit is
enerzijds goed, want er wordt meer informatie over een geneesmiddel verkregen, maar anderzijds
duurt de trial hierdoor langer en wordt dus prijziger. Het onderzoek is ook duurder geworden omdat
er onder bredere onderzoeksgroepen onderzoek
wordt gedaan voor verschillende bevolkingsgroepen.
Een andere factor is dat er minder low-hanging fruit
beschikbaar is. Alle medicijnen die relatief makkelijk
en voor de hand liggend zijn om te ontwikkelen zijn al
geregistreerd en nu blijven de complexere gevallen
over en die kosten meer moeite om te maken en te
testen. Er zijn ook veel klinische trials die falen,
namelijk zo’n 60% die in de derde fase nog falen. Dit
is voornamelijk vanwege een gebrek aan werking (zie
afbeelding links). De succeskans dat een
geneesmiddel door alle klinische trials heen komt is
slechts 10 tot 20%.
Het is zaak dat er een nieuwe methode wordt ontwikkeld om falen te voorkomen. Het is zaak dat er
een geïnformeerde besluitvorming wordt gemaakt. Een belangrijke rol hierin speelt het modelleren.
Modellen kunnen uit datasets voorspellen of een medicijn effectief zal zijn of niet. Met de modellen
kun je data uit de vroege klinische trials al gebruiken om te voorspellen wat de effectiviteit zal zijn.
Het nieuwe concept voor geneesmiddel ontwikkeling als vervanging van de klinische trials bestaat
uit twee fasen, namelijk de exploratory phase en de confirmatory phase. In de exploratory phase
wordt er gebruik gemaakt van preklinische en vroegklinische data om een voorspelling te doen wat
de effectiviteit van een medicijn gaat zijn. Daarna wordt er in de confirmatory phase gekeken of de
modellen een correcte voorspelling hebben gemaakt. Dit is weergeven in de figuur bovenaan
volgende pagina.
2
,Voordat een klinische trial mag gestart worden, moet de grootte van het aantal deelnemers bepaald
worden. Dit wordt gedaan met een schatting van de power van het statistische onderzoek. Hier heb
je data voor nodig die je eigenlijk nog niet hebt, dus je moet aannames maken. Als je een
tussentijdse analyse doet van je samplesize dan kun je kijken of je aannames nog kloppen, zodat je
jouw sample size kan aanpassen zodat je uiteindelijk
een goede power behaald. Dit is een voorbeeld van
adaptive study design waarbij je jouw studie
opbouw aanpast terwijl de studie gaande is.
Een andere nieuwe study design is het seamless
study design. Hierbij worden fase 2 en 3
gecombineerd en opgedeeld in een learning phase
en in een confirming phase waarbij je in de learning
phase data verzameld en voorspellingen doet die
bevestigd worden in de confirming phase. Zie
afbeelding links. We zien nu al dat de adaptive
study designs veel efficiënter zijn dan de
klassieke studies.
Een belangrijke onderdeel van het
herontwikkelen van de klinische trials is door
het gebruik maken van nieuwe ontwikkelingen
en het meer integreren van deze
ontwikkelingen in het onderzoek. Een eerste
voorbeeld is machine learning waarbij
computers worden gebruikt om datasets te
analyseren en voorspellingen te maken aan de
hand van de data. Een ander aspect is het
kijken naar biomarkers die voorspellend zijn
voor verschillende zaken in het lichaam. Het
onderzoek doen naar biomarkers en dit
integreren in je studie is zeer belangrijk, want
dit kan helpen bij het voorspellen van zowel
3
, toxiciteit als effectiviteit. Een derde voorbeeld is de organs-on-a-chip waarbij mini-orgaantjes
worden blootgesteld aan een geneesmiddel in een gesloten systeem wat al indicatief kan zijn voor
toxiciteit en farmacologie. Een vierde techniek is het gebruik maken van organoïden. Dit zijn 3D
celculturen van bijvoorbeeld een orgaan of een tumor waar geneesmiddelen op kunnen worden
getest en dit geeft een betere representatie van de werkelijkheid dan de klassieke 2D-celcultuur.
Drug Development: A Question based approach
Het kost gemiddeld gezien 2,5 miljard dollar om een nieuw geneesmiddel op de markt te brengen.
Dit zijn echt echter farmaceutische bedrijven. Artsen zonder grenzen zeggen ze dat ze het voor 50
miljoen dollar kunnen. De daadwerkelijke kosten zijn onbekend. Het grootste probleem van
geneesmiddelenonderzoek is dat het risicovolle zaken zijn die erg veel tijd kosten. De klassieke
klinische trials zijn opgedeeld in vier fasen. De fasen suggereren dat het proces lineair is, maar dat is
het echter niet. Farmaceuten kijken naar de netto contante waarde (NCV). Dit is de hoeveelheid
geld die een project op kan leveren. Hierbij wordt vaak naar individuele fasen gekeken, maar dit is te
lineair, omdat bijvoorbeeld risicoanalyses zowel in fase I als II worden gedaan. Andere industrieën
pakken het anders aan. Zij kijken eerst naar welke uitkomsten mogelijk zijn en hoe mogelijk deze
uitkomsten zijn. Zo kun je het risico bepalen voordat je een project start. Hieronder staat een
versimpeling van zo’n analyse weergeven.
Op het moment is er nauwelijks koppeling van een klinische
fase aan een wetenschappelijke onderzoeksvraag. Aan het
einde van het traject wil je de dingen die hiernaast staan
allemaal weten. Je moet de juiste vragen stellen om de
benodigde informatie eruit te krijgen. Uit deze onderwerpen
kun je een vijftal hoofdvragen stellen:
1. Bereikt het geneesmiddel de plaats van actie?
2. Heeft het middel het juiste farmacologische effect?
3. Wordt het gewenste effect op de algemene
klinische pathologie bereikt?
4. Wat is het therapeutisch window?
5. Wat zijn bronnen van variabiliteit in de doelpopulatie die de ontwikkeling van het product
beïnvloeden?
In plaats van fasen heb je nu een aantal vragen. Je wil studies doen die antwoord geven op deze
vragen. De ideale volgorde waarop deze vragen worden beantwoord kunnen worden bepaald
allereerst door de kosten te analyseren om een vraag te beantwoorden en als tweede door de kans
van een positief antwoord te analyseren. Het optimaliseren van de succeskans/kosten combinaties is
4
Door Erik Meijer
Stage 1: Introduction to Drug Development
Clinical Drug Development, an overview
Het uiteindelijke doel van geneesmiddelenonderzoek is het ontwikkelen van medicijnen om
patiënten te genezen. Alle informatie uit de (bio)-farmaceutische wetenschappen komen uiteindelijk
in de klinische praktijk terecht. De wetenschap bepaald hoe een medicijn effectief en veilig gebruikt
geworden en het is zaak om dit goed naar artsen te communiceren. Hieronder staat het volledige
geneesmiddelentraject samengevat.
De clinical trials zijn de gouden standaard in geneesmiddelenonderzoek. De perfecte klinische trial is
gerandomiseerd en heeft een controle, kan zowel placebo als een ander geneesmiddel zijn. Het doel
van de klinische trials is om te bepalen hoe veilig en effectief een medicijn is. De klinische trials
leiden uiteindelijk, als alles goed gaat, tot een productlabel wat ook wel Summary of Product
Characteristics (SmPC) tekst wordt genoemd. Dit is een samenvatting van alle wetenschappelijke
informatie die beschikbaar is en hieruit wordt geconcludeerd hoe het geneesmiddel veilig en
effectief gebruikt kan worden. Wanneer een arts buiten deze SmPC doseert dan wordt dit off-label
dosing genoemd.
Er zijn globaal twee groepen medicijnen te onderscheiden namelijk de small molecules en de
biologicals. De biologicals zijn relatief nieuw, maar er worden er steeds meer goedgekeurd en er is
een stijging te zien in deze groep. Er zijn verschillende typen medicijnen die worden goedgekeurd.
Het eerste type zijn kankermedicijnen. Het tweede zijn de first-in-class medicijnen waar er dus een
nieuw klasse voor het medicijn moet worden aangemaakt. De derde zijn de breakthrough therapies.
Dit zijn medicijnen voor ernstige aandoeningen waar nog geen middel voor beschikbaar is. Als vierde
type zijn er orphans. Dit zijn geneesmiddel voor zeldzame aandoeningen. De reden dat het
aantrekkelijk is om een geneesmiddel te ontwikkelen voor zeldzame aandoeningen is omdat het
makkelijker is om te slagen in ontwikkelen van een nieuw geneesmiddel zonder dat je een markt
probeert aan te vechten waar al veel geneesmiddelen in beschikbaar zijn.
1
,Kijkend hieronder naar de hoeveelheid medicijnen goedgekeurd door de FDA over de afgelopen 60
jaar dan zien we een daling in het aantal medicijnen dat goedgekeurd per miljarden USD. Dit komt
omdat het tegenwoordig veel duurder is om een medicijn te ontwikkelen. Niet alleen zijn de kosten
omhoog gegaan van het onderzoek, maar ook zijn de opbrengsten relatief omlaag gegaan. De reden
dat de kosten omhoog gaan van de klinische trials is omdat de trials steeds complexer worden. Dit is
enerzijds goed, want er wordt meer informatie over een geneesmiddel verkregen, maar anderzijds
duurt de trial hierdoor langer en wordt dus prijziger. Het onderzoek is ook duurder geworden omdat
er onder bredere onderzoeksgroepen onderzoek
wordt gedaan voor verschillende bevolkingsgroepen.
Een andere factor is dat er minder low-hanging fruit
beschikbaar is. Alle medicijnen die relatief makkelijk
en voor de hand liggend zijn om te ontwikkelen zijn al
geregistreerd en nu blijven de complexere gevallen
over en die kosten meer moeite om te maken en te
testen. Er zijn ook veel klinische trials die falen,
namelijk zo’n 60% die in de derde fase nog falen. Dit
is voornamelijk vanwege een gebrek aan werking (zie
afbeelding links). De succeskans dat een
geneesmiddel door alle klinische trials heen komt is
slechts 10 tot 20%.
Het is zaak dat er een nieuwe methode wordt ontwikkeld om falen te voorkomen. Het is zaak dat er
een geïnformeerde besluitvorming wordt gemaakt. Een belangrijke rol hierin speelt het modelleren.
Modellen kunnen uit datasets voorspellen of een medicijn effectief zal zijn of niet. Met de modellen
kun je data uit de vroege klinische trials al gebruiken om te voorspellen wat de effectiviteit zal zijn.
Het nieuwe concept voor geneesmiddel ontwikkeling als vervanging van de klinische trials bestaat
uit twee fasen, namelijk de exploratory phase en de confirmatory phase. In de exploratory phase
wordt er gebruik gemaakt van preklinische en vroegklinische data om een voorspelling te doen wat
de effectiviteit van een medicijn gaat zijn. Daarna wordt er in de confirmatory phase gekeken of de
modellen een correcte voorspelling hebben gemaakt. Dit is weergeven in de figuur bovenaan
volgende pagina.
2
,Voordat een klinische trial mag gestart worden, moet de grootte van het aantal deelnemers bepaald
worden. Dit wordt gedaan met een schatting van de power van het statistische onderzoek. Hier heb
je data voor nodig die je eigenlijk nog niet hebt, dus je moet aannames maken. Als je een
tussentijdse analyse doet van je samplesize dan kun je kijken of je aannames nog kloppen, zodat je
jouw sample size kan aanpassen zodat je uiteindelijk
een goede power behaald. Dit is een voorbeeld van
adaptive study design waarbij je jouw studie
opbouw aanpast terwijl de studie gaande is.
Een andere nieuwe study design is het seamless
study design. Hierbij worden fase 2 en 3
gecombineerd en opgedeeld in een learning phase
en in een confirming phase waarbij je in de learning
phase data verzameld en voorspellingen doet die
bevestigd worden in de confirming phase. Zie
afbeelding links. We zien nu al dat de adaptive
study designs veel efficiënter zijn dan de
klassieke studies.
Een belangrijke onderdeel van het
herontwikkelen van de klinische trials is door
het gebruik maken van nieuwe ontwikkelingen
en het meer integreren van deze
ontwikkelingen in het onderzoek. Een eerste
voorbeeld is machine learning waarbij
computers worden gebruikt om datasets te
analyseren en voorspellingen te maken aan de
hand van de data. Een ander aspect is het
kijken naar biomarkers die voorspellend zijn
voor verschillende zaken in het lichaam. Het
onderzoek doen naar biomarkers en dit
integreren in je studie is zeer belangrijk, want
dit kan helpen bij het voorspellen van zowel
3
, toxiciteit als effectiviteit. Een derde voorbeeld is de organs-on-a-chip waarbij mini-orgaantjes
worden blootgesteld aan een geneesmiddel in een gesloten systeem wat al indicatief kan zijn voor
toxiciteit en farmacologie. Een vierde techniek is het gebruik maken van organoïden. Dit zijn 3D
celculturen van bijvoorbeeld een orgaan of een tumor waar geneesmiddelen op kunnen worden
getest en dit geeft een betere representatie van de werkelijkheid dan de klassieke 2D-celcultuur.
Drug Development: A Question based approach
Het kost gemiddeld gezien 2,5 miljard dollar om een nieuw geneesmiddel op de markt te brengen.
Dit zijn echt echter farmaceutische bedrijven. Artsen zonder grenzen zeggen ze dat ze het voor 50
miljoen dollar kunnen. De daadwerkelijke kosten zijn onbekend. Het grootste probleem van
geneesmiddelenonderzoek is dat het risicovolle zaken zijn die erg veel tijd kosten. De klassieke
klinische trials zijn opgedeeld in vier fasen. De fasen suggereren dat het proces lineair is, maar dat is
het echter niet. Farmaceuten kijken naar de netto contante waarde (NCV). Dit is de hoeveelheid
geld die een project op kan leveren. Hierbij wordt vaak naar individuele fasen gekeken, maar dit is te
lineair, omdat bijvoorbeeld risicoanalyses zowel in fase I als II worden gedaan. Andere industrieën
pakken het anders aan. Zij kijken eerst naar welke uitkomsten mogelijk zijn en hoe mogelijk deze
uitkomsten zijn. Zo kun je het risico bepalen voordat je een project start. Hieronder staat een
versimpeling van zo’n analyse weergeven.
Op het moment is er nauwelijks koppeling van een klinische
fase aan een wetenschappelijke onderzoeksvraag. Aan het
einde van het traject wil je de dingen die hiernaast staan
allemaal weten. Je moet de juiste vragen stellen om de
benodigde informatie eruit te krijgen. Uit deze onderwerpen
kun je een vijftal hoofdvragen stellen:
1. Bereikt het geneesmiddel de plaats van actie?
2. Heeft het middel het juiste farmacologische effect?
3. Wordt het gewenste effect op de algemene
klinische pathologie bereikt?
4. Wat is het therapeutisch window?
5. Wat zijn bronnen van variabiliteit in de doelpopulatie die de ontwikkeling van het product
beïnvloeden?
In plaats van fasen heb je nu een aantal vragen. Je wil studies doen die antwoord geven op deze
vragen. De ideale volgorde waarop deze vragen worden beantwoord kunnen worden bepaald
allereerst door de kosten te analyseren om een vraag te beantwoorden en als tweede door de kans
van een positief antwoord te analyseren. Het optimaliseren van de succeskans/kosten combinaties is
4
