H9: de moleculaire basis van mutaties
Hoe worden mutaties geïntroduceerd?
Mutaties zijn plotselinge, blijvende (=overerfbare) veranderingen in het DNA. Ze kunnen
leiden tot ziekten en afwijkingen. Ze ontstaan op verschillende manieren:
Spontane mutaties door replicatie fouten
Geïnduceerde mutaties, veroorzaakt door omgevingsfactoren zoals:
o Fysische factoren: UV-straling, röntgenstraling, hitte
o Chemische mutagenen: bepaalde chemicaliën, metabolieten, roken, alcohol
o Reactieve zuurstofsoorten (ROS): radicalen gevormd tijdens het
metabolisme
Mobiele elementen: transposons die zichzelf verplaatsen en zo het DNA verstoren
Infectieuze agentia: sommige virussen, bacteriën en schimmels kunnen mutaties
veroorzaken (bv. HTLV, HPV, Epstein-Barrvirus).
Genetische variabiliteit via recombinatie
Naast mutaties kan variatie ook ontstaan door recombinatie, waarbij genetisch materiaal
uit twee bronnen wordt gecombineerd. Hierbij veranderen de genen zelf niet, maar
worden ze anders gerangschikt.
Terminologie
Mutageen / genotoxisch: veroorzaakt DNA-beschadiging met erfelijke
veranderingen
Carcinogeen: kan kanker veroorzaken
Teratogeen: kan tijdens zwangerschap foetale afwijkingen veroorzaken
Aneugeen: leidt tot afwijkend aantal chromosomen (aneuploïdie)
Clastogeen: veroorzaakt chromosoombreuken → herschikkingen, deleties,
inserties.
o Kan bijdragen aan kanker en verhoogt het risico op
ontwikkelingsstoornissen bij de foetus
Inbouw van verkeerde basen in de DNA-structuur
Basensubstituties zijn puntmutaties waarbij één nucleotide wordt vervangen door een
ander. Dit kan codons veranderen en dus mogelijks de aminozuursequentie beïnvloeden.
Er bestaan twee soorten basensubstituties:
4 mogelijke transities (R → R of Y → Y)
8 mogelijke transversies (R → Y of Y → R)
Beide behoren tot de meest voorkomende mutaties in een DNA-keten
Tautomeren en wobble basenparing
Wat zijn tautomeren?
DNA-basen kunnen in evenwicht bestaan tussen verschillende structurele vormen
(tautomeren), bijvoorbeeld:
o Amino ↔ Imino
o Keto ↔ Enol
In normaal DNA komen de basen vooral voor als:
o Amino-vormen (A en C)
, o Keto-vormen (G en T)
Deze standaardvormen zorgen voor correcte basenparing:
o A_amino ↔ T_keto
o C_amino ↔ G_keto
Hoe ontstaan foute basenparen?
Wanneer een base tijdelijk in haar zeldzame tautomere vorm zit, kan ze afwijkend
basenparen (wobble basenparing):
o Voorbeelden van foutieve paringen:
A_amino kan foutief paren met C_imino
G_keto kan foutief paren met T_enol
o Omgekeerd:
T_keto ↔ G_enol
C_amino ↔ A_imino
Deze incorrecte paringen ontsnappen soms aan proofreading tijdens replicatie.
Wat is het gevolg? → Transities (A-T ↔ G-C) in de volgende replicatieronden
Inbouw van een analoge base
De inbouw van een analoge base (= een component die voldoende gelijkt op één
van de vier DNA basen) in een nucleotide trifosfaat, leidt tot de vorming van
spontane mutaties
Voorbeelden: 5-bromouracil en 2-aminopurine
Base analoge 5-bromouracil
5-Bromouracil (BU) is een basenanaloog van thymine.
De keto-vorm lijkt sterk op thymine → kan basenparen met A
Door keto–enol-tautomerie kan BU echter overschakelen naar zijn enol-vorm,
waardoor het foutief kan basenparen met G
Gevolg: tijdens replicatie leidt dit tot een A–T → G–C transitie in volgende
generaties
Base analoge 2-aminopurine
2-AP kan via twee waterstofbruggen basenparen met thymine (T) → gedraagt zich
als adenine
Gevolg: na een aantal generaties is A-T basenpaar in G-C basenpaar veranderd
Exacte manier waarop 2-AP en C basenparing is niet duidelijk, maar:
o Bij lage pH kan cytosine geprotoneerd worden
o Dit laat slechts één waterstofbrug toe tussen 2-AP en C
Chemische mutagenen
Een chemische mutageen is een stof die een ingebouwde base in het DNA
chemisch verandert
Door deze structurele wijziging verandert de waterstofbindingsspecificiteit, wat
leidt tot foutieve basenparing
Dit verstoort de DNA-duplex waardoor herstelsystemen de afwijkende base
kunnen herkennen en verwijderen
Belangrijk onderscheid
Basenanalogen werken alleen tijdens DNA-replicatie (ze moeten worden
ingebouwd).
Hoe worden mutaties geïntroduceerd?
Mutaties zijn plotselinge, blijvende (=overerfbare) veranderingen in het DNA. Ze kunnen
leiden tot ziekten en afwijkingen. Ze ontstaan op verschillende manieren:
Spontane mutaties door replicatie fouten
Geïnduceerde mutaties, veroorzaakt door omgevingsfactoren zoals:
o Fysische factoren: UV-straling, röntgenstraling, hitte
o Chemische mutagenen: bepaalde chemicaliën, metabolieten, roken, alcohol
o Reactieve zuurstofsoorten (ROS): radicalen gevormd tijdens het
metabolisme
Mobiele elementen: transposons die zichzelf verplaatsen en zo het DNA verstoren
Infectieuze agentia: sommige virussen, bacteriën en schimmels kunnen mutaties
veroorzaken (bv. HTLV, HPV, Epstein-Barrvirus).
Genetische variabiliteit via recombinatie
Naast mutaties kan variatie ook ontstaan door recombinatie, waarbij genetisch materiaal
uit twee bronnen wordt gecombineerd. Hierbij veranderen de genen zelf niet, maar
worden ze anders gerangschikt.
Terminologie
Mutageen / genotoxisch: veroorzaakt DNA-beschadiging met erfelijke
veranderingen
Carcinogeen: kan kanker veroorzaken
Teratogeen: kan tijdens zwangerschap foetale afwijkingen veroorzaken
Aneugeen: leidt tot afwijkend aantal chromosomen (aneuploïdie)
Clastogeen: veroorzaakt chromosoombreuken → herschikkingen, deleties,
inserties.
o Kan bijdragen aan kanker en verhoogt het risico op
ontwikkelingsstoornissen bij de foetus
Inbouw van verkeerde basen in de DNA-structuur
Basensubstituties zijn puntmutaties waarbij één nucleotide wordt vervangen door een
ander. Dit kan codons veranderen en dus mogelijks de aminozuursequentie beïnvloeden.
Er bestaan twee soorten basensubstituties:
4 mogelijke transities (R → R of Y → Y)
8 mogelijke transversies (R → Y of Y → R)
Beide behoren tot de meest voorkomende mutaties in een DNA-keten
Tautomeren en wobble basenparing
Wat zijn tautomeren?
DNA-basen kunnen in evenwicht bestaan tussen verschillende structurele vormen
(tautomeren), bijvoorbeeld:
o Amino ↔ Imino
o Keto ↔ Enol
In normaal DNA komen de basen vooral voor als:
o Amino-vormen (A en C)
, o Keto-vormen (G en T)
Deze standaardvormen zorgen voor correcte basenparing:
o A_amino ↔ T_keto
o C_amino ↔ G_keto
Hoe ontstaan foute basenparen?
Wanneer een base tijdelijk in haar zeldzame tautomere vorm zit, kan ze afwijkend
basenparen (wobble basenparing):
o Voorbeelden van foutieve paringen:
A_amino kan foutief paren met C_imino
G_keto kan foutief paren met T_enol
o Omgekeerd:
T_keto ↔ G_enol
C_amino ↔ A_imino
Deze incorrecte paringen ontsnappen soms aan proofreading tijdens replicatie.
Wat is het gevolg? → Transities (A-T ↔ G-C) in de volgende replicatieronden
Inbouw van een analoge base
De inbouw van een analoge base (= een component die voldoende gelijkt op één
van de vier DNA basen) in een nucleotide trifosfaat, leidt tot de vorming van
spontane mutaties
Voorbeelden: 5-bromouracil en 2-aminopurine
Base analoge 5-bromouracil
5-Bromouracil (BU) is een basenanaloog van thymine.
De keto-vorm lijkt sterk op thymine → kan basenparen met A
Door keto–enol-tautomerie kan BU echter overschakelen naar zijn enol-vorm,
waardoor het foutief kan basenparen met G
Gevolg: tijdens replicatie leidt dit tot een A–T → G–C transitie in volgende
generaties
Base analoge 2-aminopurine
2-AP kan via twee waterstofbruggen basenparen met thymine (T) → gedraagt zich
als adenine
Gevolg: na een aantal generaties is A-T basenpaar in G-C basenpaar veranderd
Exacte manier waarop 2-AP en C basenparing is niet duidelijk, maar:
o Bij lage pH kan cytosine geprotoneerd worden
o Dit laat slechts één waterstofbrug toe tussen 2-AP en C
Chemische mutagenen
Een chemische mutageen is een stof die een ingebouwde base in het DNA
chemisch verandert
Door deze structurele wijziging verandert de waterstofbindingsspecificiteit, wat
leidt tot foutieve basenparing
Dit verstoort de DNA-duplex waardoor herstelsystemen de afwijkende base
kunnen herkennen en verwijderen
Belangrijk onderscheid
Basenanalogen werken alleen tijdens DNA-replicatie (ze moeten worden
ingebouwd).
