Samenvatting Systeembiologie

Systeembiologie (Prof. Dr. Van Laere)
1. Hallmarks of cancer
 De ontwikkeling van kanker is een meerstapsproces waarbij een cel
verschillende DNA veranderingen accumuleert oiv mutagene stoffen of door
falende intrinsieke processen
o Intrinsieke processen zijn processen die gelinkt zijn aan DNA metabolism
 niet 100% fijlloos  foutjes ingebouwd in DNA  leiden tot ontstaan van
een tumorcel
 Mutaties kunnen de werking van de homeostasemechanismen (i.e. de
basiskenmerken van kanker) van normale cellen beïnvloeden
o Homeostasemechanismen beïnvloeden = basiskenmerken van kanker
o Homeostasemechanismen beïnvloeden  cellen dominant worden 
Darwiniaanse evolutie  cel die veranderingen draagt heft een selectief
groeivoordeel en wordt dus dominant en overheerst de andere cellen
 Hierdoor verwerven bepaalde cellen een selectief voordeel (cfr. Darwiniaanse
evolutie) en worden ze dominant
 Micro-omgeving kan veranderen waardoor andere mutaties geselecteerd
kunnen worden (cfr. resistentie tegen therapie)




 Links = bevruchte eicel
o In kern: op die moment is er nog geen mutatie geaccumuleerd
o MAAR cel moet gaan delen  er kunnen mutaties ontstaan (gele bollen)
o Dit is voornamelijk door intrinsiek mutationeel proces
o Op bepaald moment wordt organisme geboren en wordt blootgesteld aan
omgevingsfactoren  dragen ook bij aan de opbouw van mutaties (blauwe
bollen)
o Blauwe ster = mutatie geïnduceerd door levensomstandigheden in een
gen dat de cel een selectief groeivoordeel gaan geven (driver mutatie)
 Cel krijgt driver mutatie  sneller delen  dominatie tegenover
andere cellen
o Gele ster = intrinsieke fout
 Rechts = aggressieve tumorcel
 Genen van herstelmechanisme worden uitgeschakeld  DNA moeilijker herstellen
 mutater fenotype = heel snel mutaties gaan accumulaties en dat gebeurd op
moment dat goedaardige tumor gaat overgaan naar invasieve kankercel
 Deze invasieve kankercel gaat gediagnostiseerd worden en behandeld worden 
door chemotherapie kunnen er 2 zaken optreden
o Gaat DNA schade optreden waardoor apoptose kan optreden
o Zelf mutaties introduceren die kunnen leiden tot verdere progressive
 Micro-omgeving veranderen

,  Op het einde 10-100.000 mutaites geaccumuleerd  1-10 echt belangrijk =
driver mutaties
o Mutaties in genen die ervoor gaan zorgen dat kankercel groeivoordeel gaat
krijgen
o Weten wat driver mutaties zijn want behandeling wordt afgesteld op
genetisch profile van kankercellen  welke driver mutaties zijn er
aanwezig?
o Niet iedereen heeft mutaties in alle genen
o Afhankelijk van welke mutaties en driver genen  patient op andere
manier behandelen

 A = Hallmarks of cancer
 Kankercel moet zichzelf voorzien van
groeifactoren (e.g. KRAS)
 Meeste cellen hebben een rem op de celcyclus
staan
o Mutaties in genen die de celcyclus
aansturen (= activerende mutaties) zijn
belangrijk maar ook degene die de
celcylcus remmen (= inactiverende
mutaties)
 Kankercellen moeten de mogelijkheid hebben
om celdood te gaan ontwijken  cellen met
DNA schade blijven dus bestaan
 Kankercellen hebben een ongelimiteerd
replicatief potentieel  ongelimiteerd kunnen
delen  telomeren zo kort dat cel senescent
wordt of dood gaat
 Angiogenese is een belangrijk process waarbij
de kwaadaardige cellen de ontwikkelingen van
nieuwe BV gaat stimuleren
o Waarom doen ze dit?  kankercellen
hebben zuurstof nodig en voedsel om te
kunnen delen en afvalstoffen te kunnen afvoeren
o Kankercellen gebruik maken van vooraf bestaande capillairen  ertegen
plakken en zo gebruik maken van het process  dus angiogenese is niet
de enige manier waarop ze dit doen
 Kankercellen kunnen genen activeren waardoor ze kunnen invaderen en uitzaaien
– meest maligne eigenschap van kanker
o Vroeg stadium diagnostiseren dan is prognose goed
o Moeilijk bij uitzaaiing want patient komt in een ander stadium van de
ziekte terecht
 We moeten deze patiënt dus goed kunnen behandelen
 B = verschillende paden die kunnen lijden tot kanker
o Heeft geen vast patroon


2. DNA veranderingen
 Niveau van individuele basen (i.e. puntmutaties): substituties, inserties, deleties
(i.e. indels)
o 2 transities (C>T, A>G) en 4 transversies (A>C, A>T, C>G, G>T)
 Transitie is wanneer een purine base wordt omgezet naar een
andere purine base of wanneer een pyrimidine base wordt omgezet
naar een pyrimidine base
 Transversie is wanneer een purine base wordt omgezet naar
pyrimidine base of vica versa

, o Silent, nonsense, missense, frameshift, splice site mutaties
o Genomische locatie: coderend vs. niet-coderend
 Structurele variaties: herschikkingen, kopijnummervariaties
o Breekpunten in het DNA
o Structurele variaties = veranderingen die afspelen in een groter gebied
van het DNA
o DNA moet gebroken worden




 Andere kenmerken
o Origine: somatisch vs. kiembaan
 Kiembaan = DNA verandering overgeërfd van de ouder
 Somatisch = mutatie komt voor in lichaamscel en wordt niet
doorgegeven aan de volgende generatie
o Oorzakelijke (“driver”) en niet-oorzakelijke (“passenger”) mutaties
 Driver = mutatie die zich voordoet in gen die kritisch is voor de
ontwikkeling van de tumorcel en die de ontwikkeling van de
tumorcel gaat aandrijven
 Passenger = mutaties die ontstaan door falende intrinsieke
processen (= niet kritisch voor ontstaan van kankercel)
o Dominant (e.g. oncogenen) vs. recessief (e.g. tumorsupressoren)


2.1. Overzicht structurele variaties
 Deletie: chromosoom in 2 delen knippen  DNA breuken ontstaan  stuk B eruit
deleteren  sequentie is AC
o Deletie is gekoppeld aan breuken in DNA streng
o Structurele variatie  gevolg = 1 of 2 kopijen minder
 Insertie: een nieuw stuk ertussen  er moet een DNA breuk optreden zodat E
ertussen kan
o Aantal kopijen blijft neutraal maar er ontstaat een fusiegen
 Inversie: stuk BC omdraaien maar kan niet als je geen DNA breuk introduceert
o Gevolg: DNA kopijen blijft neutraal maar er treedt een fusiegen op
 Tandem duplicatie: wanneer stuk A gedupliceert worft en duplicaat wordt tussen
A en B ingekleefd  er zal een DNA breuk plaatsvinden  aantal kopijen gaat
verhogen
 Dispersed duplicatie: stuk A dupliceren maar niet achter A inkleven maar achter
B  kopijen verhogen en ontstaan van fusiegen
 CNV: heel sterke amplificatie  stuk A geamplificeerd (2x hier)  aantal kopijen
veel groter dan 3

,