Farmacologie & farmacokinetiek
Introductie
1. Terminologie
Farmacologie = de studie van geneesmiddelen
Klinische farmacologie = de studie van geneesmiddelen in mensen die research & ontwikkeling van nieuwe
geneesmiddelen & het gebruik van bestaande drugs omvat
Farmacotherapie = het deel van de klinische farmacologie dat zich bezig houdt met het dagelijks & verstandig
gebruik van geneesmiddelen voor preventie, behandeling & diagnose
Toxicologie = de studie van vergif of de ongewenste effecten van geneesmiddelen
Farmacokinetiek = wat het lichaam doet met de geneesmiddelen
Farmacodynamiek = wat de geneesmiddelen doen met het lichaam
2.Absorptie: transport van geneesmiddelen over biologische
membranen
Orale inname van geneesmiddelen → slokdarm → maag
→ API = active pharmaceutical ingredient
→ farmaceutische fase = desintegratie van het tablet & oplossing van API in het waterig milieu van de maag
⇒ beschikbaar voor opname
→ efficiënter als het tablet met genoeg water wordt ingenomen (200 ml)
→ kan het begin van de drug activity significant versnellen
Longitudinaal gastro-intestinaal transport: van proximaal naar distaal
→ door de beweging van het chime door peristaltiek & axiaal transport door diffusie
De absorptie in de vasculaire ruimte vindt grotendeels plaats in de proximale dunne darm (duodenum &
jejunum)
Mechanismen voor de opname van substanties over biologische membranen
Paracellulair transport = transport van substanties door poriën tussen cellen
→ alleen kleine, goed in water oplosbare componenten zullen via deze manier opgenomen worden
Transcellulair transport = transport van substanties over de cellulaire
membraan
→ belangrijkste route voor opname van drugs
→ passieve diffusie = transport dat gebruik maakt van de
concentratiegradiënt als drijvende kracht
→ diffusiesnelheid (= flux) = aantal partikels die over de
membraan getransporteerd worden per tijdseenheid
→ wet van Fick: J = D . (A/d) . P . (C0 - Ci) = K . ΔC
→ D = diffusieconstante, A = oppervlakte, d =
membraandikte, P = partitiecoëfficiënt
,→ carrier-mediated actief transport = transport tegen een concentratiegradiënt in, heeft energie nodig
→ belangrijk voor hydrofiele substanties, kunnen anders niet over de membraan
→ carrier proteïnen zijn substraatspecifiek, kunnen verzadigd geraken & worden onderworpen aan
competitie
→ opnamesnelheid via Michaëlis-Menten kinetiek: dS/dt = (C x Vmax)/(Km + C)
P = [D]vet / [D]water
→ geneesmiddel lost gedeeltelijk op in beide lagen
→ ongeveer evenveel opgelost ⇒ P = 1
→ beste situatie want het geneesmiddel moet van een waterrijk milieu naar een vetrijk milieu
terug naar een waterrijk milieu
→ als P > 5 kunnen drugs accumuleren in de celmembraan & absorptie tegen gaan
De oplosbaarheid van een geneesmiddel in de maag stijgt bij een grotere hydrofiliteit, maar de
absorptiesnelheid stijgt bij een grotere lipofiliteit
⇒ de permeabiliteit van een geneesmiddel wordt bepaald door de diffusieconstante & de partitiecoëfficiënt
Biofarmaceutisch classificatie systeem:
● Klasse I: goede oplosbaarheid & permeabiliteit
● Klasse II: slechte oplosbaarheid, goede permeabiliteit
● Klasse III: goede oplosbaarheid, slechte permeabiliteit
● Klasse IV: slechte oplosbaarheid & permeabiliteit
De zuurconstante, pKa van het geneesmiddel & de pH van de omgeving spelen ook een grote rol in de
oplossing & absorptie
→ relatie tussen pKa & pH bepaalt de graad van ionisatie van het geneesmiddel
→ ratio tussen lipofiliteit & hydrofiliteit
PH-partitie theorie = een molecule zal accumuleren aan de kant van het membraan waar het de hoogste graad
van ionisatie bereikt, dus de beste oplosbaarheid heeft
Enkel ongeladen moleculen kunnen over een membraan geraken
→ zwakke basen worden snel geabsorbeerd in het zuur milieu van de maag
Henderson-Hasselbalch: Pka - pH = log [HA]/[A-] (zwakke base)
→ een zwak zuur is beter oplosbaar bij een pH > pKa
→ bv. aspirine (= acetylsalicylzuur)
→ een zwakke base is beter oplosbaar bij een pH < pKa
Ook de affiniteit voor plasmaproteïnen bepaald de verschillende drug concentraties aan weerszijden van de
celmembraan
→ door binding met plasmaproteïnen kunnen moleculen accumuleren
Mechanismen die de opname van moleculen over membranen beïnvloeden
Efflux mechanismen & transportmoleculen
P-glycoproteïne (Pgp) is een membraan proteïne & het product van een multiple drug resisance (MDR) gene
→ pompt moleculen weer uit de cel
→ ATP is de drijvende kracht
→ weinig substraat specifiek
Bv. breast cancer resistance protein (BCRP) is een efflux pomp die het centraal zenuwstelsel op het level van de
bloed-hersen barrière beschermt tegen toxische substanties
→ verhindert ook de opname van therapeutische substanties in het centraal zenuwstelsel
,Effluxpompen dragen actief bij aan de drug-clearance
Biologische beschikbaarheid (F) = de fractie van een geneesmiddel dat daadwerkelijk in het lichaam terecht
komt
→ andere fracties zullen niet in oplossing gaan, gemetaboliseerd worden of weer naar buiten gepompt worden
Voedsel zorgt ervoor dat de pH in de maag stijgt, ondanks de toegenomen zuurproductie
→ langere tijd voordat geneesmiddelen in de dunne darm terecht komen ⇒ vertragend effect
→ concentratiegradiënt daalt ⇒ geneesmiddelen geraken moeilijker over membranen
→ bevat vezels die de absorptie van geneesmiddelen kunnen belemmeren
→ bevat kationen waarmee geneesmiddelen een complex kunnen vormen ⇒ onoplosbaar ⇒ geen absorptie
→ Tmax stijgt, Cmax daalt
Metabolische enzymen
→ limiteren de systemische beschikbaarheid van bepaalde geneesmiddelen door ze te degraderen alvorens ze
de portale circulatie bereiken
⇒ verlagen de biologische beschikbaarheid
→ first pass effect
Bv. CYP3A4
Interfererende factoren voor de absorptie in het gastro-intestinaal systeem
pH
Elke factor die de pH beïnvloedt kan interfereren met de absorptie van geneesmiddelen
Een stijging in pH kan leiden tot premature vrijstelling van een molecule (= dose dumping)
Moleculen die gedegradeerd worden in een zuur milieu kunnen opgelost worden in de maag
→ voorkomen door ze in een zuurresistent jasje te steken of toe te dienen als prodrug (wel stabiel in zuur
milieu)
Maaglediging & transitietijd
Onder nuchtere condities zal het 30-60 minuten duren voor een molecule in de darmen terecht komt (=
transitietijd)
→ vertragende factoren (eten, zwangerschap,...) kunnen de transitietijd doen oplopen tot 3-4 uur
Een verminderde motiliteit van de dunne darm kan leiden tot een betere absorptie voor slecht vetoplosbare
moleculen
Absorptie & chelatie
Geneesmiddelen kunnen binden met de vezels in voedsel waardoor ze niet meer geabsorbeerd kunnen worden
⇒ best op een lege maag innemen
Drugs kunnen onoplosbare complexen of chelaten vormen met di- & trivalente kationen
⇒ neerslag ⇒ geen absorptie meer mogelijk
Enkel heel lipofiele geneesmiddelen kunnen het best met voedsel ingenomen worden
⇒ oplosbaarheid stijgt
, Metabolische enzymen & efflux mechanismen
Metabolische enzymen & effluxpompen kunnen beide geïnhibeerd of gestimuleerd worden door
geneesmiddelen waardoor de biologische beschikbaarheid van de geneesmiddelen zal veranderen
Bv. pompelmoessap inhibeert CYP3A4 ⇒ verhoogde absorptie van geneesmiddelen
Bv. rifampicine & Sint-Janskruid induceren CYP3A4 ⇒ verhoogde CYP3A4 en/of Pgp expressie in de darm
⇒ verminderde absorptie van geneesmiddelen & verminderde biologische beschikbaarheid
Ziekten & bariatrische chirurgie
De oplosbaarheid in de maag zal dalen door de verandering in pH & een verminderd maaglumen bij
bariatrische chirurgie
Bij bypass chirurgie zal de oppervlakte voor absorptie in de dunne darm drastisch gereduceerd worden
3.Distributie
Distributievolume
Distributievolume = schijnbaar volume dat een bepaald geneesmiddel nodig heeft om dezelfde
plasmaconcentraties als geobserveerd te bekomen
→ hoe groter, hoe meer het geneesmiddel geabsorbeerd wordt door weefsels
→ kleinst mogelijk: 2,5l = plasmavolume
→ parameter die aangeeft hoeveel van het geneesmiddel de circulatie zal verlaten
Vd = Ab/CP
→ totale concentratie geneesmiddel in het lichaam/plasmaconcentratie van het geneesmiddel
Moleculen zullen eerst verspreiden over de best bevloeide organen (bv. lever, nieren, hersenen) , dan de minder
bevloeide organen (bv. vet, botten,...)
Waarvan is het distributievolume afhankelijk?
Fysicochemische eigenschappen van het geneesmiddel:
● Lipofiel vs. hydrofiel
→ lipofiele moleculen hebben meestal een groter distributievolume
● Ionisatiegraad
● Moleculaire grootte
→ grootte moleculen kunnen moeilijker over membranen & hebben dus een klein distributievolume
Introductie
1. Terminologie
Farmacologie = de studie van geneesmiddelen
Klinische farmacologie = de studie van geneesmiddelen in mensen die research & ontwikkeling van nieuwe
geneesmiddelen & het gebruik van bestaande drugs omvat
Farmacotherapie = het deel van de klinische farmacologie dat zich bezig houdt met het dagelijks & verstandig
gebruik van geneesmiddelen voor preventie, behandeling & diagnose
Toxicologie = de studie van vergif of de ongewenste effecten van geneesmiddelen
Farmacokinetiek = wat het lichaam doet met de geneesmiddelen
Farmacodynamiek = wat de geneesmiddelen doen met het lichaam
2.Absorptie: transport van geneesmiddelen over biologische
membranen
Orale inname van geneesmiddelen → slokdarm → maag
→ API = active pharmaceutical ingredient
→ farmaceutische fase = desintegratie van het tablet & oplossing van API in het waterig milieu van de maag
⇒ beschikbaar voor opname
→ efficiënter als het tablet met genoeg water wordt ingenomen (200 ml)
→ kan het begin van de drug activity significant versnellen
Longitudinaal gastro-intestinaal transport: van proximaal naar distaal
→ door de beweging van het chime door peristaltiek & axiaal transport door diffusie
De absorptie in de vasculaire ruimte vindt grotendeels plaats in de proximale dunne darm (duodenum &
jejunum)
Mechanismen voor de opname van substanties over biologische membranen
Paracellulair transport = transport van substanties door poriën tussen cellen
→ alleen kleine, goed in water oplosbare componenten zullen via deze manier opgenomen worden
Transcellulair transport = transport van substanties over de cellulaire
membraan
→ belangrijkste route voor opname van drugs
→ passieve diffusie = transport dat gebruik maakt van de
concentratiegradiënt als drijvende kracht
→ diffusiesnelheid (= flux) = aantal partikels die over de
membraan getransporteerd worden per tijdseenheid
→ wet van Fick: J = D . (A/d) . P . (C0 - Ci) = K . ΔC
→ D = diffusieconstante, A = oppervlakte, d =
membraandikte, P = partitiecoëfficiënt
,→ carrier-mediated actief transport = transport tegen een concentratiegradiënt in, heeft energie nodig
→ belangrijk voor hydrofiele substanties, kunnen anders niet over de membraan
→ carrier proteïnen zijn substraatspecifiek, kunnen verzadigd geraken & worden onderworpen aan
competitie
→ opnamesnelheid via Michaëlis-Menten kinetiek: dS/dt = (C x Vmax)/(Km + C)
P = [D]vet / [D]water
→ geneesmiddel lost gedeeltelijk op in beide lagen
→ ongeveer evenveel opgelost ⇒ P = 1
→ beste situatie want het geneesmiddel moet van een waterrijk milieu naar een vetrijk milieu
terug naar een waterrijk milieu
→ als P > 5 kunnen drugs accumuleren in de celmembraan & absorptie tegen gaan
De oplosbaarheid van een geneesmiddel in de maag stijgt bij een grotere hydrofiliteit, maar de
absorptiesnelheid stijgt bij een grotere lipofiliteit
⇒ de permeabiliteit van een geneesmiddel wordt bepaald door de diffusieconstante & de partitiecoëfficiënt
Biofarmaceutisch classificatie systeem:
● Klasse I: goede oplosbaarheid & permeabiliteit
● Klasse II: slechte oplosbaarheid, goede permeabiliteit
● Klasse III: goede oplosbaarheid, slechte permeabiliteit
● Klasse IV: slechte oplosbaarheid & permeabiliteit
De zuurconstante, pKa van het geneesmiddel & de pH van de omgeving spelen ook een grote rol in de
oplossing & absorptie
→ relatie tussen pKa & pH bepaalt de graad van ionisatie van het geneesmiddel
→ ratio tussen lipofiliteit & hydrofiliteit
PH-partitie theorie = een molecule zal accumuleren aan de kant van het membraan waar het de hoogste graad
van ionisatie bereikt, dus de beste oplosbaarheid heeft
Enkel ongeladen moleculen kunnen over een membraan geraken
→ zwakke basen worden snel geabsorbeerd in het zuur milieu van de maag
Henderson-Hasselbalch: Pka - pH = log [HA]/[A-] (zwakke base)
→ een zwak zuur is beter oplosbaar bij een pH > pKa
→ bv. aspirine (= acetylsalicylzuur)
→ een zwakke base is beter oplosbaar bij een pH < pKa
Ook de affiniteit voor plasmaproteïnen bepaald de verschillende drug concentraties aan weerszijden van de
celmembraan
→ door binding met plasmaproteïnen kunnen moleculen accumuleren
Mechanismen die de opname van moleculen over membranen beïnvloeden
Efflux mechanismen & transportmoleculen
P-glycoproteïne (Pgp) is een membraan proteïne & het product van een multiple drug resisance (MDR) gene
→ pompt moleculen weer uit de cel
→ ATP is de drijvende kracht
→ weinig substraat specifiek
Bv. breast cancer resistance protein (BCRP) is een efflux pomp die het centraal zenuwstelsel op het level van de
bloed-hersen barrière beschermt tegen toxische substanties
→ verhindert ook de opname van therapeutische substanties in het centraal zenuwstelsel
,Effluxpompen dragen actief bij aan de drug-clearance
Biologische beschikbaarheid (F) = de fractie van een geneesmiddel dat daadwerkelijk in het lichaam terecht
komt
→ andere fracties zullen niet in oplossing gaan, gemetaboliseerd worden of weer naar buiten gepompt worden
Voedsel zorgt ervoor dat de pH in de maag stijgt, ondanks de toegenomen zuurproductie
→ langere tijd voordat geneesmiddelen in de dunne darm terecht komen ⇒ vertragend effect
→ concentratiegradiënt daalt ⇒ geneesmiddelen geraken moeilijker over membranen
→ bevat vezels die de absorptie van geneesmiddelen kunnen belemmeren
→ bevat kationen waarmee geneesmiddelen een complex kunnen vormen ⇒ onoplosbaar ⇒ geen absorptie
→ Tmax stijgt, Cmax daalt
Metabolische enzymen
→ limiteren de systemische beschikbaarheid van bepaalde geneesmiddelen door ze te degraderen alvorens ze
de portale circulatie bereiken
⇒ verlagen de biologische beschikbaarheid
→ first pass effect
Bv. CYP3A4
Interfererende factoren voor de absorptie in het gastro-intestinaal systeem
pH
Elke factor die de pH beïnvloedt kan interfereren met de absorptie van geneesmiddelen
Een stijging in pH kan leiden tot premature vrijstelling van een molecule (= dose dumping)
Moleculen die gedegradeerd worden in een zuur milieu kunnen opgelost worden in de maag
→ voorkomen door ze in een zuurresistent jasje te steken of toe te dienen als prodrug (wel stabiel in zuur
milieu)
Maaglediging & transitietijd
Onder nuchtere condities zal het 30-60 minuten duren voor een molecule in de darmen terecht komt (=
transitietijd)
→ vertragende factoren (eten, zwangerschap,...) kunnen de transitietijd doen oplopen tot 3-4 uur
Een verminderde motiliteit van de dunne darm kan leiden tot een betere absorptie voor slecht vetoplosbare
moleculen
Absorptie & chelatie
Geneesmiddelen kunnen binden met de vezels in voedsel waardoor ze niet meer geabsorbeerd kunnen worden
⇒ best op een lege maag innemen
Drugs kunnen onoplosbare complexen of chelaten vormen met di- & trivalente kationen
⇒ neerslag ⇒ geen absorptie meer mogelijk
Enkel heel lipofiele geneesmiddelen kunnen het best met voedsel ingenomen worden
⇒ oplosbaarheid stijgt
, Metabolische enzymen & efflux mechanismen
Metabolische enzymen & effluxpompen kunnen beide geïnhibeerd of gestimuleerd worden door
geneesmiddelen waardoor de biologische beschikbaarheid van de geneesmiddelen zal veranderen
Bv. pompelmoessap inhibeert CYP3A4 ⇒ verhoogde absorptie van geneesmiddelen
Bv. rifampicine & Sint-Janskruid induceren CYP3A4 ⇒ verhoogde CYP3A4 en/of Pgp expressie in de darm
⇒ verminderde absorptie van geneesmiddelen & verminderde biologische beschikbaarheid
Ziekten & bariatrische chirurgie
De oplosbaarheid in de maag zal dalen door de verandering in pH & een verminderd maaglumen bij
bariatrische chirurgie
Bij bypass chirurgie zal de oppervlakte voor absorptie in de dunne darm drastisch gereduceerd worden
3.Distributie
Distributievolume
Distributievolume = schijnbaar volume dat een bepaald geneesmiddel nodig heeft om dezelfde
plasmaconcentraties als geobserveerd te bekomen
→ hoe groter, hoe meer het geneesmiddel geabsorbeerd wordt door weefsels
→ kleinst mogelijk: 2,5l = plasmavolume
→ parameter die aangeeft hoeveel van het geneesmiddel de circulatie zal verlaten
Vd = Ab/CP
→ totale concentratie geneesmiddel in het lichaam/plasmaconcentratie van het geneesmiddel
Moleculen zullen eerst verspreiden over de best bevloeide organen (bv. lever, nieren, hersenen) , dan de minder
bevloeide organen (bv. vet, botten,...)
Waarvan is het distributievolume afhankelijk?
Fysicochemische eigenschappen van het geneesmiddel:
● Lipofiel vs. hydrofiel
→ lipofiele moleculen hebben meestal een groter distributievolume
● Ionisatiegraad
● Moleculaire grootte
→ grootte moleculen kunnen moeilijker over membranen & hebben dus een klein distributievolume
