Hoorcolleges Vascular Biology
Atherosclerose en cardiovasculaire ziekte (CVD)
- Het grootste deel van cardiovasculaire ziekte wordt veroorzaakt door atherosclerose.
- Atherosclerose is het dichtslippen van je bloedvaten door ophoping van lipiden.
o De atherosclerotische plaque kan een klinisch event veroorzaken.
o Het zorgt ervoor dat het bloedvat verstopt raakt. Dit kan op de plek zijn waar de
vernauwing zich bevindt maar het kan ook komen door een trombus die losschiet
(embolus) verder in het systeem.
- In Nederland zijn er meer vrouwen die aan CVD overlijden dan mannen.
o Vrouwen overlijden wel op een latere leeftijd aan hart- en vaatziekten vergeleken
met mannen.
- Risicofactoren hart- en vaatziekten
o Niet modificeerbaar:
▪ Leeftijd
▪ Geslacht
▪ Genetische achtergrond (bv familiaire hypercholesterolemie)
▪ Etniciteit
o Modificeerbaar:
▪ Hoge bloeddruk
▪ Roken
▪ Diabetes mellitus
▪ Fysieke inactiviteit
▪ Overgewicht
▪ Hoog cholesterol
- Atherosclerose betekent slagaderverkalking: het ontstaat in het arteriële systeem.
o Op de plek waar de bloedstroom verstoord is (bv waar er bochten zijn), heb je de
meeste kans om atherosclerose te ontwikkelen.
▪ Bv bij de carotide bifurcatie en binnenbocht van de aortaboog.
o Er zijn meerdere theorieën over waarom juist deze plekken zo gevoelig zijn:
▪ The response to injury model: je hebt in de circulatie allerlei toxische stoffen
die de binnenlaag van de bloedvatwand beschadigen.
▪ Lipide theorie (1908):
• Konijnen een hoog vet dieet geven → in de aorta van de konijnen
ontstond atherosclerose.
• Later konijnen veel cholesterol geven → zelfde resultaat:
atherosclerose van de aorta. Dit is een van de aanwijzingen dat
cholesterol een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van
aderverkalking.
▪ Brown and Goldstein: LDL receptor geïdentificeerd
• Patiënt met LDL receptor mutatie → cellen van de patiënt kunnen
veel minder goed omgaan met veel vet (LDL). Bij patiënten zie je dat
LDL heel lang aan het oppervlakte gebonden blijft en dus zulke hoge
cholesterol waardes hebben.
• Bij gezonde mensen zie je dat de hoeveelheid vrij LDL afneemt
wanneer je cellen toevoegt (door opname door cel).
~1~
,- Huidige theorie van slagaderverkalking: update van het response to injury model:
o Atherosclerose wordt geïnitieerd door schade aan de binnenste laag van de arterie
(het endotheel).
o De endotheelcellen kunnen worden geprikkeld door:
▪ Lipiden (gemodificeerd LDL)
▪ Hypertensie
▪ Verschillen in ‘shear stress’: op plekken waar er geen harde stroom over het
endotheel is, is er geen shear stress (wat het endotheel juist fijn vindt).
▪ Infectieuze micro-organismen
o Wanneer het endotheel dysfunctioneel wordt:
▪ Permeabiliteit van het endotheel wordt verhoogd (voor lipoproteïnen)
▪ Expressie van adhesiemoleculen
▪ Release van groeifactoren
• Ontstekingscellen worden aangetrokken → infiltreren bloedcelwand
→ atherosclerose
- Het inflammatoire model: vanaf 1980
o Er werd gevonden dat er veel macrofagen en geactiveerde T-cellen in een plaque
aanwezig waren.
▪ Er werden ook veel inflammatoire cytokines in de plaque gevonden.
o Patiënten met hart- en vaatziekten lieten ook verhoogde levels pro-inflammatoire
cytokines in het bloed zien.
o Conclusie: atherosclerose is ook een inflammatoire ziekte
- Huidige definitie: atherosclerose is een lipide gedreven chronische inflammatoire conditie
die optreedt in de context van endotheliale dysfunctie.
- Ontwikkeling van atherosclerose:
o Plaque ontstaat in de tunica intima.
o Het endotheel wordt geactiveerd waardoor hier kleine gaatjes tussen ontstaan. Vet
en cellen infiltreren in de subendotheliale ruimte: dit is de intima.
- Atherosclerose is een progressieve ziekte: er gaan jaren overheen voordat iemand klinische
klachten kan krijgen:
o Als eerste zie je een fatty streak: kleine laesie met veel vet.
o Uiteindelijk ontwikkelen tot een significante stenose → kan een klinisch fenotype
geven wanneer dit bv kapot scheurt.
▪ Scheuren → trombus ontstaan → infarct
~2~
,- Twee soorten plaques:
o Stabiele plaque:
▪ Dikke fibreuze cap, kleine lipidenkern, weinig inflammatie
▪ Met name geassocieerd met infarcten in het oog.
o Kwetsbare plaque: kan kapot scheuren
▪ Dit is een plaque die de potentie heeft om trombogeen te worden wanneer
het wordt blootgesteld aan de juiste stimuli.
▪ Veel inflammatie (macrofagen), grote lipidenkern, dunne cap.
▪ Met name geassocieerd met TIAs (kort ischemisch event in de hersenen) en
herseninfarct (langdurigere afsluiting bloedvat).
- Het fenotype van de plaques is veranderd over de tijd:
o Plaques zijn bij patiënten weggehaald en de samenstelling is onderzocht.
▪ Minder inflammatie en minder trombi over de tijd → naar een meer stabiel
fenotype.
▪ Het is wel interessant dat we nog steeds klinische presentatie zien bij
patiënten: ondanks dat ze een stabiele plaque hebben, zie je toch dat er
events optreden.
- Veel discussie over wat nu een kwetsbare plaque is. Er zijn verschillende soorten
kwetsbaarheid:
o Plaque ruptuur: klassieke kwetsbare plaque: dunne cap, veel macrofagen, grote
lipidenkern
▪ Hier kan een plaque ruptuur ontstaan
▪ Vaker bij mannen
o Plaque erosie: ontstaat vaak op een stabiele plaque
▪ Occludeert vaak niet volledig maar er kunnen wel kleine stukjes vanaf
schieten die een hartinfarct kunnen veroorzaken.
• Veroorzaakt vaak een minder groot hartinfarct
▪ Vaker bij vrouwen
- Discussie over kwetsbare plaques
o Een patiënt heeft vaak meerdere plaques die ook een verschillend fenotype kunnen
hebben.
o Een kwetsbare plaque kan jaren blijven zitten voordat er een klinisch event
plaatsvindt.
- Conclusie: wat is een kwetsbare plaque:
~3~
, o Elke plaque die een klinisch fenotype kan veroorzaken, kan je een kwetsbare
plaque noemen.
▪ In de huidige tijd is dit vaker plaque erosie i.p.v. plaque ruptuur.
- Overzicht volgende colleges:
o Current concepts: informatie die belangrijk blijft
▪ Dit gaat er wel vanuit dat atherosclerose een ‘one size fits all’ principe is.
• Deze concepten gelden voor veel mensen maar niet voor iedereen.
o Gepersonaliseerde ziekte: de laatste 10-20 jaar blijkt dat aderverkalking heel erg
verschilt per persoon.
o Huidige uitdagingen.
Hoorcollege 2: endotheel dysfunctie
- Vasculaire structuur:
o Tunica intima:
▪ Dit is de binnenste laag: is in direct contact met het bloed
▪ Dunste laag
▪ De endotheellaag ligt op een basaal membraan
o Tunica media
▪ Musculaire laag
• Verantwoordelijk voor de structuur, elasticiteit en vasoreactiviteit
▪ Vaak de dikste laag
o Tunica adventitia
▪ Zorgt voor stevigheid en dat het vat vastligt in het omliggende weefsel
▪ Buitenste laag
• Bestaat voornamelijk uit collageen en elastische vezels.
• Vaso vasorum, autonome zenuwen, fibroblasten en macrofagen zijn
ook aanwezig.
- Het endotheel wordt momenteel gezien als een orgaan:
o Een endotheelcel is niet altijd hetzelfde: er kan veel verschil zitten tussen
verschillende locaties.
o Het endotheel kan verschillende krachten ‘voelen’: bv hemodynamische krachten of
biochemische stimuli.
o Het endotheel kan reageren op stimuli door vasomotie, hemostase, angiogenese en
vasculaire groei te modeleren.
o Endotheel activatie is een cruciale stap in de initiatie en verdere ontwikkeling van
atherosclerose.
- Dit hoorcollege:
o Heterogeniteit van de endotheelcel in het cardiovasculaire systeem
o De rol van endotheelcellen in vasculaire homeostase
o De bijdrage van endotheel dysfunctie aan vasculaire pathologie
o Hoe endotheel tot mesenchymaal transitie bijdraagt aan plaque progressie
- Heterogeniteit van de endotheelcel
o De vaten zijn op een verschillende manier opgebouwd
▪ Een arterie heeft bijvoorbeeld een veel dikkere spierwand dan een capillair
die enkel uit endotheel bestaat.
▪ Je kan je dus voorstellen dat endotheelcellen in capillairen een andere
functie moeten hebben dan endotheelcellen in de arteriën
~4~
Atherosclerose en cardiovasculaire ziekte (CVD)
- Het grootste deel van cardiovasculaire ziekte wordt veroorzaakt door atherosclerose.
- Atherosclerose is het dichtslippen van je bloedvaten door ophoping van lipiden.
o De atherosclerotische plaque kan een klinisch event veroorzaken.
o Het zorgt ervoor dat het bloedvat verstopt raakt. Dit kan op de plek zijn waar de
vernauwing zich bevindt maar het kan ook komen door een trombus die losschiet
(embolus) verder in het systeem.
- In Nederland zijn er meer vrouwen die aan CVD overlijden dan mannen.
o Vrouwen overlijden wel op een latere leeftijd aan hart- en vaatziekten vergeleken
met mannen.
- Risicofactoren hart- en vaatziekten
o Niet modificeerbaar:
▪ Leeftijd
▪ Geslacht
▪ Genetische achtergrond (bv familiaire hypercholesterolemie)
▪ Etniciteit
o Modificeerbaar:
▪ Hoge bloeddruk
▪ Roken
▪ Diabetes mellitus
▪ Fysieke inactiviteit
▪ Overgewicht
▪ Hoog cholesterol
- Atherosclerose betekent slagaderverkalking: het ontstaat in het arteriële systeem.
o Op de plek waar de bloedstroom verstoord is (bv waar er bochten zijn), heb je de
meeste kans om atherosclerose te ontwikkelen.
▪ Bv bij de carotide bifurcatie en binnenbocht van de aortaboog.
o Er zijn meerdere theorieën over waarom juist deze plekken zo gevoelig zijn:
▪ The response to injury model: je hebt in de circulatie allerlei toxische stoffen
die de binnenlaag van de bloedvatwand beschadigen.
▪ Lipide theorie (1908):
• Konijnen een hoog vet dieet geven → in de aorta van de konijnen
ontstond atherosclerose.
• Later konijnen veel cholesterol geven → zelfde resultaat:
atherosclerose van de aorta. Dit is een van de aanwijzingen dat
cholesterol een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van
aderverkalking.
▪ Brown and Goldstein: LDL receptor geïdentificeerd
• Patiënt met LDL receptor mutatie → cellen van de patiënt kunnen
veel minder goed omgaan met veel vet (LDL). Bij patiënten zie je dat
LDL heel lang aan het oppervlakte gebonden blijft en dus zulke hoge
cholesterol waardes hebben.
• Bij gezonde mensen zie je dat de hoeveelheid vrij LDL afneemt
wanneer je cellen toevoegt (door opname door cel).
~1~
,- Huidige theorie van slagaderverkalking: update van het response to injury model:
o Atherosclerose wordt geïnitieerd door schade aan de binnenste laag van de arterie
(het endotheel).
o De endotheelcellen kunnen worden geprikkeld door:
▪ Lipiden (gemodificeerd LDL)
▪ Hypertensie
▪ Verschillen in ‘shear stress’: op plekken waar er geen harde stroom over het
endotheel is, is er geen shear stress (wat het endotheel juist fijn vindt).
▪ Infectieuze micro-organismen
o Wanneer het endotheel dysfunctioneel wordt:
▪ Permeabiliteit van het endotheel wordt verhoogd (voor lipoproteïnen)
▪ Expressie van adhesiemoleculen
▪ Release van groeifactoren
• Ontstekingscellen worden aangetrokken → infiltreren bloedcelwand
→ atherosclerose
- Het inflammatoire model: vanaf 1980
o Er werd gevonden dat er veel macrofagen en geactiveerde T-cellen in een plaque
aanwezig waren.
▪ Er werden ook veel inflammatoire cytokines in de plaque gevonden.
o Patiënten met hart- en vaatziekten lieten ook verhoogde levels pro-inflammatoire
cytokines in het bloed zien.
o Conclusie: atherosclerose is ook een inflammatoire ziekte
- Huidige definitie: atherosclerose is een lipide gedreven chronische inflammatoire conditie
die optreedt in de context van endotheliale dysfunctie.
- Ontwikkeling van atherosclerose:
o Plaque ontstaat in de tunica intima.
o Het endotheel wordt geactiveerd waardoor hier kleine gaatjes tussen ontstaan. Vet
en cellen infiltreren in de subendotheliale ruimte: dit is de intima.
- Atherosclerose is een progressieve ziekte: er gaan jaren overheen voordat iemand klinische
klachten kan krijgen:
o Als eerste zie je een fatty streak: kleine laesie met veel vet.
o Uiteindelijk ontwikkelen tot een significante stenose → kan een klinisch fenotype
geven wanneer dit bv kapot scheurt.
▪ Scheuren → trombus ontstaan → infarct
~2~
,- Twee soorten plaques:
o Stabiele plaque:
▪ Dikke fibreuze cap, kleine lipidenkern, weinig inflammatie
▪ Met name geassocieerd met infarcten in het oog.
o Kwetsbare plaque: kan kapot scheuren
▪ Dit is een plaque die de potentie heeft om trombogeen te worden wanneer
het wordt blootgesteld aan de juiste stimuli.
▪ Veel inflammatie (macrofagen), grote lipidenkern, dunne cap.
▪ Met name geassocieerd met TIAs (kort ischemisch event in de hersenen) en
herseninfarct (langdurigere afsluiting bloedvat).
- Het fenotype van de plaques is veranderd over de tijd:
o Plaques zijn bij patiënten weggehaald en de samenstelling is onderzocht.
▪ Minder inflammatie en minder trombi over de tijd → naar een meer stabiel
fenotype.
▪ Het is wel interessant dat we nog steeds klinische presentatie zien bij
patiënten: ondanks dat ze een stabiele plaque hebben, zie je toch dat er
events optreden.
- Veel discussie over wat nu een kwetsbare plaque is. Er zijn verschillende soorten
kwetsbaarheid:
o Plaque ruptuur: klassieke kwetsbare plaque: dunne cap, veel macrofagen, grote
lipidenkern
▪ Hier kan een plaque ruptuur ontstaan
▪ Vaker bij mannen
o Plaque erosie: ontstaat vaak op een stabiele plaque
▪ Occludeert vaak niet volledig maar er kunnen wel kleine stukjes vanaf
schieten die een hartinfarct kunnen veroorzaken.
• Veroorzaakt vaak een minder groot hartinfarct
▪ Vaker bij vrouwen
- Discussie over kwetsbare plaques
o Een patiënt heeft vaak meerdere plaques die ook een verschillend fenotype kunnen
hebben.
o Een kwetsbare plaque kan jaren blijven zitten voordat er een klinisch event
plaatsvindt.
- Conclusie: wat is een kwetsbare plaque:
~3~
, o Elke plaque die een klinisch fenotype kan veroorzaken, kan je een kwetsbare
plaque noemen.
▪ In de huidige tijd is dit vaker plaque erosie i.p.v. plaque ruptuur.
- Overzicht volgende colleges:
o Current concepts: informatie die belangrijk blijft
▪ Dit gaat er wel vanuit dat atherosclerose een ‘one size fits all’ principe is.
• Deze concepten gelden voor veel mensen maar niet voor iedereen.
o Gepersonaliseerde ziekte: de laatste 10-20 jaar blijkt dat aderverkalking heel erg
verschilt per persoon.
o Huidige uitdagingen.
Hoorcollege 2: endotheel dysfunctie
- Vasculaire structuur:
o Tunica intima:
▪ Dit is de binnenste laag: is in direct contact met het bloed
▪ Dunste laag
▪ De endotheellaag ligt op een basaal membraan
o Tunica media
▪ Musculaire laag
• Verantwoordelijk voor de structuur, elasticiteit en vasoreactiviteit
▪ Vaak de dikste laag
o Tunica adventitia
▪ Zorgt voor stevigheid en dat het vat vastligt in het omliggende weefsel
▪ Buitenste laag
• Bestaat voornamelijk uit collageen en elastische vezels.
• Vaso vasorum, autonome zenuwen, fibroblasten en macrofagen zijn
ook aanwezig.
- Het endotheel wordt momenteel gezien als een orgaan:
o Een endotheelcel is niet altijd hetzelfde: er kan veel verschil zitten tussen
verschillende locaties.
o Het endotheel kan verschillende krachten ‘voelen’: bv hemodynamische krachten of
biochemische stimuli.
o Het endotheel kan reageren op stimuli door vasomotie, hemostase, angiogenese en
vasculaire groei te modeleren.
o Endotheel activatie is een cruciale stap in de initiatie en verdere ontwikkeling van
atherosclerose.
- Dit hoorcollege:
o Heterogeniteit van de endotheelcel in het cardiovasculaire systeem
o De rol van endotheelcellen in vasculaire homeostase
o De bijdrage van endotheel dysfunctie aan vasculaire pathologie
o Hoe endotheel tot mesenchymaal transitie bijdraagt aan plaque progressie
- Heterogeniteit van de endotheelcel
o De vaten zijn op een verschillende manier opgebouwd
▪ Een arterie heeft bijvoorbeeld een veel dikkere spierwand dan een capillair
die enkel uit endotheel bestaat.
▪ Je kan je dus voorstellen dat endotheelcellen in capillairen een andere
functie moeten hebben dan endotheelcellen in de arteriën
~4~
