Hoofdstuk 2-3: Cel II: Structuur en Functies / Cel-cel Communicatie
De Celmembraan (Sectie II.2)
De cel is omhuld door de plasma- of celmembraan, een fosfolipide
dubbellaag die het intracellulaire milieu scheidt van de buitenwereld.
Fosfolipiden zijn amfipathisch, wat betekent dat ze een hydrofiel
(waterminnend) hoofd en een hydrofobe (waterafstotende) vetzuurstaart
hebben, gekoppeld aan een glycerolmolecuul.
Sfingolipiden zijn andere membraanlipiden die een sfingoïde molecule
bevatten in plaats van glycerol.
De aanwezigheid van verzadigde of onverzadigde vetzuurstaarten
beïnvloedt de vloeibaarheid, structuur en dikte van de lipide membraan.
Dierlijke cellen bevatten meestal één verzadigde en één onverzadigde
vetzuurstaart.
De fosfolipide membraan is een vloeibare structuur met
temperatuurgevoeligheid, bekend als de gel-sol state.
o Lange vetzuurketens leiden tot sterke interacties, dichte pakking en
een vaste structuur.
o Korte of onverzadigde vetzuren leiden tot zwakke interacties,
zwakke pakking en een vloeibare structuur. Een nadeel van zwakke
pakking is dat de membraan scheuren/gaten kan vertonen,
waardoor deze meer permeabel wordt.
De smelttemperatuur (transitietemperatuur, Tm) van de membraan
wordt bepaald door de fosfolipide (PL) compositie: korte en onverzadigde
ketens leiden tot een lage Tm, terwijl lange en verzadigde ketens een hoge
Tm veroorzaken.
Cholesterol is een belangrijk component in biologische membranen (tot
1:1 PL ratio).
o Een lage hoeveelheid cholesterol maakt de membraan stijver ter
hoogte van het polaire hoofdje, waardoor de membraan minder
permeabel wordt. Tegelijkertijd verbreekt cholesterol de interactie
tussen lipide staarten, waardoor de kern van de membraan
vloeibaar blijft (belangrijk voor membraanproteïnen).
o Een hoge hoeveelheid cholesterol verhoogt de vloeibaarheid en
beïnvloedt de werking van membraanproteïnen.
Membranen zijn vloeibaar dankzij laterale diffusie in de leaflet en
rotatie.
Flip-flop beweging van fosfolipiden naar de andere leaflet is energetisch
ongunstig en zeldzaam, tenzij gefaciliteerd door flippase, floppase of
scramblase (sommige zijn ATP-afhankelijk en unidirectioneel, andere
energie-onafhankelijk en bidirectioneel). Cholesterol kan daarentegen
makkelijk flip-floppen, wat resulteert in een grotendeels gelijke
cholesterolconcentratie in beide leaflets.
, Er is een asymmetrie in de lipide samenstelling tussen de
extracellulaire en intracellulaire zijde (leaflet) van de membraan. Deze
asymmetrie ontstaat tijdens de biosynthese van fosfolipiden in het
ER/Golgi en door de aanwezigheid van flip- en floppases.
o De cytosolische (binnenste) leaflet is aangerijkt met specifieke
fosfolipiden zoals PiP2, terwijl de extracellulaire (buitenste) leaflet
glycolipiden bevat.
o Deze asymmetrie beïnvloedt de buiging (curvature) en
vloeibaarheid van de membraan (extracellulair is stijver dan
intracellulair).
o De intracellulaire zijde is negatief geladen ten opzichte van de
extracellulaire zijde.
o Bij apoptose (celdood) treedt er verlies van asymmetrie op (door
te weinig ATP), waarbij fosfatidyl-serine (PS) in de buitenste zijde
terechtkomt als herkenningssignaal voor fagocytose.
Lipid rafts zijn microdomeinen (Ø~70 nm) binnen de plasmamembraan
met een afwijkende compositie. Ze bevatten typisch meer cholesterol en
sfingolipiden, wat resulteert in een dikkere membraan en accumulatie van
membraanproteïnen. Lipid rafts zijn essentieel voor cellulaire functies zoals
spatiale PM organisatie, signaaltransductie (bijv. PIP2),
receptoractivatie, en intracellulair lipide- en proteïnetransport.
Voorbeelden zijn G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCRs) die clusteren
in lipid rafts, en de modulatie van Kv kanalen (Kv2.1 kanalen in rafts
hebben een lage conductantie, daarbuiten een grote conductantie).
Cel-cel Communicatie (Sectie II.3)
Cel-cel communicatie is noodzakelijk voor de coördinatie van celactiviteiten.
Er zijn verschillende manieren van celcommunicatie:
o 1) Directe cel-cel communicatie:
Gap junctions (~ kanaalporiën): Bestaan uit connexonen
(hemikanalen, elk een hexameer van 6 connexinen) van naburige
cellen die assembleren. Ze vormen intercellulaire kanalen die
permeabel zijn voor moleculen tot ongeveer 1200 Da. Het
openen/sluiten wordt gereguleerd door pH, Ca2+ en cAMP. Ze zijn
belangrijk in onder andere het hart.
Cadherins (adhering junction, desmosome): Adherens junctions
zijn calcium-afhankelijk, terwijl desmosomen calcium-onafhankelijke
hyper-adhesies zijn met een geordende structuur.
Tight junctions.
Juxtacrien: Dit verwijst naar directe cel-cel communicatie.
o 2) Cel-cel communicatie via chemische signalen:
Hoe: Endocrien (via bloedbaan), paracrien (naar naburige cellen),
autocrien (naar dezelfde cel).
, Voorbeeld paracriene signalisatie: Vrijzetting van
neurotransmitters via exocytose in de synaptische spleet, waarna ze
tijdelijk aanwezig zijn en worden verwijderd via endocytose
(heropname) of afbraak door enzymen.
Type chemische signalen: Amines (epinefrine, acetylcholine),
peptiden/proteïnen (insuline, angiotensine 2), steroïde hormonen
(oestrogeen, cortisol, vitamine D), eicosanoïden (afgeleid van
arachidonzuur, bijv. prostaglandine), kleine moleculen (gassen
CO2/NO, aminozuren, nucleotiden, ionen zoals Ca2+), temperatuur,
licht, membraantensie/stijfheid, voltage/spanning.
Algemene stappen van signalisatie via membraan-geassocieerde
receptoren:
1. Herkenning van het signaal door de receptor: Dit is een
bimoleculaire interactie, gekenmerkt door niet-covalente bindingen. De
relatie tussen dosis (concentratie) en effect wordt vaak weergegeven in
een curve, met de IC50-waarde (die overeenkomt met de Kd-
waarde) die de concentratie van het ligand aangeeft waarbij 50% van het
maximale effect wordt bereikt. De Hill-functie wordt gebruikt om dosis-
effectcurves te fitten, waarbij het Hill-nummer de mate van
coöperativiteit tussen bindingsplaatsen aangeeft (een hogere Hill-nummer
duidt op een steilere curve door coöperativiteit).
2. Transductie van de extracellulaire boodschap naar een intracellulair
signaal of 'second messenger' (conformationele veranderingen).
3. Transmissie van het second messenger signaal naar de gepaste effector.
4. Modulatie van de effector.
5. Antwoord van de cel op de stimulus.
6. Einde van het antwoord via terugkoppeling (feedback mechanisme).
Vier typen van receptoren (verdeeld in 2 klassen: ionotroop en
metabotroop):
o I. Ionotrope receptoren (ligand-geactiveerde kanalen):
Controleren de ionenflux over het membraan en wijzigen de
membraanpotentiaal.
Voorbeelden zijn GABA-, NMDA- en glycine-receptoren (die lijken op de
nicotine ACh-receptor, maar met andere ionenselectiviteit).
Sommige kanalen, zoals cyclic-nucleotide-gated (CNG) en
hyperpolarized-cyclic-nucleotide gated (HCN) kanalen, hebben een
intracellulaire cGMP- of cAMP-bindingsplaats. Ca2+-geactiveerde K-
kanalen en ryanodine-receptoren worden gestuurd door intracellulair
Ca2+.
o II. Metabotrope receptoren (via second messengers):
1. G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCRs):
De Celmembraan (Sectie II.2)
De cel is omhuld door de plasma- of celmembraan, een fosfolipide
dubbellaag die het intracellulaire milieu scheidt van de buitenwereld.
Fosfolipiden zijn amfipathisch, wat betekent dat ze een hydrofiel
(waterminnend) hoofd en een hydrofobe (waterafstotende) vetzuurstaart
hebben, gekoppeld aan een glycerolmolecuul.
Sfingolipiden zijn andere membraanlipiden die een sfingoïde molecule
bevatten in plaats van glycerol.
De aanwezigheid van verzadigde of onverzadigde vetzuurstaarten
beïnvloedt de vloeibaarheid, structuur en dikte van de lipide membraan.
Dierlijke cellen bevatten meestal één verzadigde en één onverzadigde
vetzuurstaart.
De fosfolipide membraan is een vloeibare structuur met
temperatuurgevoeligheid, bekend als de gel-sol state.
o Lange vetzuurketens leiden tot sterke interacties, dichte pakking en
een vaste structuur.
o Korte of onverzadigde vetzuren leiden tot zwakke interacties,
zwakke pakking en een vloeibare structuur. Een nadeel van zwakke
pakking is dat de membraan scheuren/gaten kan vertonen,
waardoor deze meer permeabel wordt.
De smelttemperatuur (transitietemperatuur, Tm) van de membraan
wordt bepaald door de fosfolipide (PL) compositie: korte en onverzadigde
ketens leiden tot een lage Tm, terwijl lange en verzadigde ketens een hoge
Tm veroorzaken.
Cholesterol is een belangrijk component in biologische membranen (tot
1:1 PL ratio).
o Een lage hoeveelheid cholesterol maakt de membraan stijver ter
hoogte van het polaire hoofdje, waardoor de membraan minder
permeabel wordt. Tegelijkertijd verbreekt cholesterol de interactie
tussen lipide staarten, waardoor de kern van de membraan
vloeibaar blijft (belangrijk voor membraanproteïnen).
o Een hoge hoeveelheid cholesterol verhoogt de vloeibaarheid en
beïnvloedt de werking van membraanproteïnen.
Membranen zijn vloeibaar dankzij laterale diffusie in de leaflet en
rotatie.
Flip-flop beweging van fosfolipiden naar de andere leaflet is energetisch
ongunstig en zeldzaam, tenzij gefaciliteerd door flippase, floppase of
scramblase (sommige zijn ATP-afhankelijk en unidirectioneel, andere
energie-onafhankelijk en bidirectioneel). Cholesterol kan daarentegen
makkelijk flip-floppen, wat resulteert in een grotendeels gelijke
cholesterolconcentratie in beide leaflets.
, Er is een asymmetrie in de lipide samenstelling tussen de
extracellulaire en intracellulaire zijde (leaflet) van de membraan. Deze
asymmetrie ontstaat tijdens de biosynthese van fosfolipiden in het
ER/Golgi en door de aanwezigheid van flip- en floppases.
o De cytosolische (binnenste) leaflet is aangerijkt met specifieke
fosfolipiden zoals PiP2, terwijl de extracellulaire (buitenste) leaflet
glycolipiden bevat.
o Deze asymmetrie beïnvloedt de buiging (curvature) en
vloeibaarheid van de membraan (extracellulair is stijver dan
intracellulair).
o De intracellulaire zijde is negatief geladen ten opzichte van de
extracellulaire zijde.
o Bij apoptose (celdood) treedt er verlies van asymmetrie op (door
te weinig ATP), waarbij fosfatidyl-serine (PS) in de buitenste zijde
terechtkomt als herkenningssignaal voor fagocytose.
Lipid rafts zijn microdomeinen (Ø~70 nm) binnen de plasmamembraan
met een afwijkende compositie. Ze bevatten typisch meer cholesterol en
sfingolipiden, wat resulteert in een dikkere membraan en accumulatie van
membraanproteïnen. Lipid rafts zijn essentieel voor cellulaire functies zoals
spatiale PM organisatie, signaaltransductie (bijv. PIP2),
receptoractivatie, en intracellulair lipide- en proteïnetransport.
Voorbeelden zijn G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCRs) die clusteren
in lipid rafts, en de modulatie van Kv kanalen (Kv2.1 kanalen in rafts
hebben een lage conductantie, daarbuiten een grote conductantie).
Cel-cel Communicatie (Sectie II.3)
Cel-cel communicatie is noodzakelijk voor de coördinatie van celactiviteiten.
Er zijn verschillende manieren van celcommunicatie:
o 1) Directe cel-cel communicatie:
Gap junctions (~ kanaalporiën): Bestaan uit connexonen
(hemikanalen, elk een hexameer van 6 connexinen) van naburige
cellen die assembleren. Ze vormen intercellulaire kanalen die
permeabel zijn voor moleculen tot ongeveer 1200 Da. Het
openen/sluiten wordt gereguleerd door pH, Ca2+ en cAMP. Ze zijn
belangrijk in onder andere het hart.
Cadherins (adhering junction, desmosome): Adherens junctions
zijn calcium-afhankelijk, terwijl desmosomen calcium-onafhankelijke
hyper-adhesies zijn met een geordende structuur.
Tight junctions.
Juxtacrien: Dit verwijst naar directe cel-cel communicatie.
o 2) Cel-cel communicatie via chemische signalen:
Hoe: Endocrien (via bloedbaan), paracrien (naar naburige cellen),
autocrien (naar dezelfde cel).
, Voorbeeld paracriene signalisatie: Vrijzetting van
neurotransmitters via exocytose in de synaptische spleet, waarna ze
tijdelijk aanwezig zijn en worden verwijderd via endocytose
(heropname) of afbraak door enzymen.
Type chemische signalen: Amines (epinefrine, acetylcholine),
peptiden/proteïnen (insuline, angiotensine 2), steroïde hormonen
(oestrogeen, cortisol, vitamine D), eicosanoïden (afgeleid van
arachidonzuur, bijv. prostaglandine), kleine moleculen (gassen
CO2/NO, aminozuren, nucleotiden, ionen zoals Ca2+), temperatuur,
licht, membraantensie/stijfheid, voltage/spanning.
Algemene stappen van signalisatie via membraan-geassocieerde
receptoren:
1. Herkenning van het signaal door de receptor: Dit is een
bimoleculaire interactie, gekenmerkt door niet-covalente bindingen. De
relatie tussen dosis (concentratie) en effect wordt vaak weergegeven in
een curve, met de IC50-waarde (die overeenkomt met de Kd-
waarde) die de concentratie van het ligand aangeeft waarbij 50% van het
maximale effect wordt bereikt. De Hill-functie wordt gebruikt om dosis-
effectcurves te fitten, waarbij het Hill-nummer de mate van
coöperativiteit tussen bindingsplaatsen aangeeft (een hogere Hill-nummer
duidt op een steilere curve door coöperativiteit).
2. Transductie van de extracellulaire boodschap naar een intracellulair
signaal of 'second messenger' (conformationele veranderingen).
3. Transmissie van het second messenger signaal naar de gepaste effector.
4. Modulatie van de effector.
5. Antwoord van de cel op de stimulus.
6. Einde van het antwoord via terugkoppeling (feedback mechanisme).
Vier typen van receptoren (verdeeld in 2 klassen: ionotroop en
metabotroop):
o I. Ionotrope receptoren (ligand-geactiveerde kanalen):
Controleren de ionenflux over het membraan en wijzigen de
membraanpotentiaal.
Voorbeelden zijn GABA-, NMDA- en glycine-receptoren (die lijken op de
nicotine ACh-receptor, maar met andere ionenselectiviteit).
Sommige kanalen, zoals cyclic-nucleotide-gated (CNG) en
hyperpolarized-cyclic-nucleotide gated (HCN) kanalen, hebben een
intracellulaire cGMP- of cAMP-bindingsplaats. Ca2+-geactiveerde K-
kanalen en ryanodine-receptoren worden gestuurd door intracellulair
Ca2+.
o II. Metabotrope receptoren (via second messengers):
1. G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCRs):
