Les 1: Genetische Aandoeningen
= zeldzame aandoeningen
- Hyperdontia
- Ambras syndroom
- Neurofibromatosis
- Progeria
Uiteindelijk hoewel genetische aandoening zeldzaam zijn hebben ze wel meer impact op de
bevolking dan HIV en kanker samen
Het is een niet te onderschatten oorzaak van morbiditeit en mortaliteit in de wereld
‘Etiologie van zeldzame aandoeningen vaak beter gekend dan deze van frequentere ziekten’
Doordat er vaak een extremere presentatie is bij zeldzame aandoeningen (zo kan je deze mensen
gemakkelijker uit een populatie halen)
Bv Neurofibromatosis
= huidprobleem
- Probleem met NFI gen
- Tumoren die uit zenuwscheden ontstaan en zich gaan uiten in de
huid
Neurofibromatose (NF) is een erfelijke aandoening waarbij goedaardige gezwellen op zenuwen
kunnen ontstaan. Deze goedaardige gezwellen worden neurofibromen genoemd. Er bestaan twee
vormen van neurofibromatose, NF1 en NF2. NF1 wordt ook wel Ziekte van Von Recklinghausen
genoemd. De meest in het oog springende symptomen zijn de neurofibromen. Dit zijn goedaardige
gezwellen die uitgaan van het omhulsel van de zenuwen. Ze kunnen voorkomen over het hele lichaam
en openbaren zich meestal vanaf het tiende levensjaar. Soms kan een neurofibroom ervoor zorgen
dan een onderliggende zenuw (bvb. de oogzenuw) in de verdrukking raakt, wat klachten als zenuwpijn
of een verdoofd gevoel kan geven. In sommige gevallen ontstaan onderhuidse of inwendig gelegen
tumoren: plexiforme neurofibromen. Verder hebben de meeste patiënten met NF1 cafe-au-
laitvlekken. Dit zijn lichtbruine vlekken op de huid, die al vanaf de geboorte aanwezig kunnen zijn. Ze
nemen vaak toe in aantal gedurende de eerste twee levensjaren. Naarmate de persoon ouder wordt,
kunnen de vlekken groter worden. In de oksels en liezen kunnen kleine sproetjes voorkomen; dit
wordt freckling genoemd. Veel NF-1 patiënten hebben geelbruine bolletjes in hun ogen, op de iris.
Deze bolletjes worden ook wel Lisch noduli genoemd
,‘Zeldzame aandoeningen geven soms etiologie prijs van sporadische ziekten’
Bv Hypospadia
= afwijking piemel bij geboren jongens (niet genetisch)
- Probleem met ATRX gen
- Zeer frequente urogenitale aandoening
- Heel weinig bekende etiologie
ATRX = gen die tot expressie komt in de urogenitale groeve zo ontwikkeling van genitale tuberkel
gen is cruciaal voor het correct plaatsen van de urethra
ATRX speelt dus een rol in geïsoleerde hypospadia en disorders of sexual development (DSD) (=
afwijking van interne/ externe genitalia)
‘Het belang van de mechanismen van genetische aandoeningen’
Adhv de mechanismen van een aandoening kan men hier een gepaste therapie op vinden (bv
gentherapie)
Er zijn heel veel genetische aandoeningen, wij zien er een paar (ongeveer 25) --> deze mechanismen
kan je dan op grootste deel van genetische aandoeningen gaan toepassen
,Doelstellingen van de cursus
Examen: nauwelijks theorie wel inzichten toepassen (zie werkcolleges)
- Inzicht in de betekenis van de belangrijkste genetische mechanismen betekent dat u deze
kan toepassen op een groot aantal genetische aandoeningen en de manier waarop zij
ontstaan, worden gediagnosticeerd en behandeld.
- Inzicht is derhalve een essentieel onderdeel van genetica, als noodzakelijk verlengde van
feitenkennis.
- Het examen toetst in hoofdzaak of u de cursusinhoud begrijpt en kan toepassen, eerder dan
het toetsten van reproductie van de cursus.
Na het volgen van deze cursus bent u in staat om uw kennis van de basismechanismen van
genetische aandoeningen te gebruiken voor het oplossen van probleemstellingen omtrent ontstaan,
diagnose en/of behandeling van genetische aandoeningen.
Inhoud
- Single gene/ monogenische aandoeningen
- Complexe aandoeningen
- Epigenetica
Basiskennis
- Cursus moleculaire biologie 1e bachelor:
o Overervingsvormen
o Basisbegrippen uit moleculaire biologie
o Definities
- Zie lijst Ufora met definities (niet vanbuiten kennen!!, wel kunnen)
Hfst 1: mechanismen van single gene (eenvoudige) aandoeningen
= monogenische aandoeningen
Oorzaak: mutatie/ chromosomen afwijking in 1 specifiek gen
, Monogenisch: aantasting van 1 gen bv LRRK2
Chromosomaal: deletie waardoor bepaald deel weg is, hier zat ook gen bv ‘LRRK2’ in geeft zelfde
ziekte als bij de monogenische aandoening (waarbij dit geen aangetast is)
Complex: verschillende genen op verschillende chromosomen zullen door omgevingsfactoren, … ook
het zelfde klinisch fenotype vertonen
Mutaties
= fout in de DNA seq van een gen
= sowieso pathogene variant
= kan verschillende gevolgen hebben:
- Vorming van abnormaal eiwit
o Meestal verlies van functie (LOF)
o Zelden GOF
o Heel zelden: nieuwe functie
- Vorming van normaal structureel eiwit, maar geen normaal aantal
o Meestal te weinig: LOF
o Soms te veel: GOF
- Eiwit dat op verkeerde plaats werkt (ectopische expressie)
- Eiwit dat op verkeerde moment werkt (heterochrone expressie)
o = kan voor kanker zorgen
Een foute instructie in een gen leidt tot mutaties of specifieke wijzigingen in de genetische code. Een
mutatie is een verandering in de volgorde van de basen, de bouwstenen van het DNA. Ze kunnen
optreden in elk gen, op elk moment en in elke cel.
Mutaties hebben verschillende oorzaken. Ze ontstaan voornamelijk door vrije radicalen of door
foutjes tijdens de miljarden celdelingen. Wanneer het erfelijke materiaal gekopieerd wordt, kunnen er
verschillende mutaties optreden:
- Er wordt een verkeerde base toegevoegd
- Basen worden vergeten of ten onrechte bijgevoegd
- In veel gevallen muteert er slechts één base, men spreekt in dat geval van puntmutaties.
- Andere mutaties zijn veel groter en omvatten een volledig gen of meerdere genen.
Als er een mutatie optreedt in de geslachtscellen, wordt ze doorgegeven aan de volgende generaties.
Zo ontstaan genetische aandoeningen. Maar mutaties kunnen ook tijdens de levensloop opduiken in
de genen van lichaamscellen en vormen op die manier in sommige gevallen de basis voor
verschillende ziektes en aandoeningen
De gevolgen van mutaties
Genen zorgen voor de productie van een eiwit, een mutatie kan dus leiden tot:
- een verandering in de vorm of de functie van het eiwit
- een verhoogde of verlaagde aanmaak van het bewuste eiwit
Mutaties hebben echter niet altijd nefaste gevolgen. Ze kunnen ook een positieve uitwerking hebben
en bijvoorbeeld de drijvende kracht vormen achter het proces van evolutie en selectie. Mutaties
= zeldzame aandoeningen
- Hyperdontia
- Ambras syndroom
- Neurofibromatosis
- Progeria
Uiteindelijk hoewel genetische aandoening zeldzaam zijn hebben ze wel meer impact op de
bevolking dan HIV en kanker samen
Het is een niet te onderschatten oorzaak van morbiditeit en mortaliteit in de wereld
‘Etiologie van zeldzame aandoeningen vaak beter gekend dan deze van frequentere ziekten’
Doordat er vaak een extremere presentatie is bij zeldzame aandoeningen (zo kan je deze mensen
gemakkelijker uit een populatie halen)
Bv Neurofibromatosis
= huidprobleem
- Probleem met NFI gen
- Tumoren die uit zenuwscheden ontstaan en zich gaan uiten in de
huid
Neurofibromatose (NF) is een erfelijke aandoening waarbij goedaardige gezwellen op zenuwen
kunnen ontstaan. Deze goedaardige gezwellen worden neurofibromen genoemd. Er bestaan twee
vormen van neurofibromatose, NF1 en NF2. NF1 wordt ook wel Ziekte van Von Recklinghausen
genoemd. De meest in het oog springende symptomen zijn de neurofibromen. Dit zijn goedaardige
gezwellen die uitgaan van het omhulsel van de zenuwen. Ze kunnen voorkomen over het hele lichaam
en openbaren zich meestal vanaf het tiende levensjaar. Soms kan een neurofibroom ervoor zorgen
dan een onderliggende zenuw (bvb. de oogzenuw) in de verdrukking raakt, wat klachten als zenuwpijn
of een verdoofd gevoel kan geven. In sommige gevallen ontstaan onderhuidse of inwendig gelegen
tumoren: plexiforme neurofibromen. Verder hebben de meeste patiënten met NF1 cafe-au-
laitvlekken. Dit zijn lichtbruine vlekken op de huid, die al vanaf de geboorte aanwezig kunnen zijn. Ze
nemen vaak toe in aantal gedurende de eerste twee levensjaren. Naarmate de persoon ouder wordt,
kunnen de vlekken groter worden. In de oksels en liezen kunnen kleine sproetjes voorkomen; dit
wordt freckling genoemd. Veel NF-1 patiënten hebben geelbruine bolletjes in hun ogen, op de iris.
Deze bolletjes worden ook wel Lisch noduli genoemd
,‘Zeldzame aandoeningen geven soms etiologie prijs van sporadische ziekten’
Bv Hypospadia
= afwijking piemel bij geboren jongens (niet genetisch)
- Probleem met ATRX gen
- Zeer frequente urogenitale aandoening
- Heel weinig bekende etiologie
ATRX = gen die tot expressie komt in de urogenitale groeve zo ontwikkeling van genitale tuberkel
gen is cruciaal voor het correct plaatsen van de urethra
ATRX speelt dus een rol in geïsoleerde hypospadia en disorders of sexual development (DSD) (=
afwijking van interne/ externe genitalia)
‘Het belang van de mechanismen van genetische aandoeningen’
Adhv de mechanismen van een aandoening kan men hier een gepaste therapie op vinden (bv
gentherapie)
Er zijn heel veel genetische aandoeningen, wij zien er een paar (ongeveer 25) --> deze mechanismen
kan je dan op grootste deel van genetische aandoeningen gaan toepassen
,Doelstellingen van de cursus
Examen: nauwelijks theorie wel inzichten toepassen (zie werkcolleges)
- Inzicht in de betekenis van de belangrijkste genetische mechanismen betekent dat u deze
kan toepassen op een groot aantal genetische aandoeningen en de manier waarop zij
ontstaan, worden gediagnosticeerd en behandeld.
- Inzicht is derhalve een essentieel onderdeel van genetica, als noodzakelijk verlengde van
feitenkennis.
- Het examen toetst in hoofdzaak of u de cursusinhoud begrijpt en kan toepassen, eerder dan
het toetsten van reproductie van de cursus.
Na het volgen van deze cursus bent u in staat om uw kennis van de basismechanismen van
genetische aandoeningen te gebruiken voor het oplossen van probleemstellingen omtrent ontstaan,
diagnose en/of behandeling van genetische aandoeningen.
Inhoud
- Single gene/ monogenische aandoeningen
- Complexe aandoeningen
- Epigenetica
Basiskennis
- Cursus moleculaire biologie 1e bachelor:
o Overervingsvormen
o Basisbegrippen uit moleculaire biologie
o Definities
- Zie lijst Ufora met definities (niet vanbuiten kennen!!, wel kunnen)
Hfst 1: mechanismen van single gene (eenvoudige) aandoeningen
= monogenische aandoeningen
Oorzaak: mutatie/ chromosomen afwijking in 1 specifiek gen
, Monogenisch: aantasting van 1 gen bv LRRK2
Chromosomaal: deletie waardoor bepaald deel weg is, hier zat ook gen bv ‘LRRK2’ in geeft zelfde
ziekte als bij de monogenische aandoening (waarbij dit geen aangetast is)
Complex: verschillende genen op verschillende chromosomen zullen door omgevingsfactoren, … ook
het zelfde klinisch fenotype vertonen
Mutaties
= fout in de DNA seq van een gen
= sowieso pathogene variant
= kan verschillende gevolgen hebben:
- Vorming van abnormaal eiwit
o Meestal verlies van functie (LOF)
o Zelden GOF
o Heel zelden: nieuwe functie
- Vorming van normaal structureel eiwit, maar geen normaal aantal
o Meestal te weinig: LOF
o Soms te veel: GOF
- Eiwit dat op verkeerde plaats werkt (ectopische expressie)
- Eiwit dat op verkeerde moment werkt (heterochrone expressie)
o = kan voor kanker zorgen
Een foute instructie in een gen leidt tot mutaties of specifieke wijzigingen in de genetische code. Een
mutatie is een verandering in de volgorde van de basen, de bouwstenen van het DNA. Ze kunnen
optreden in elk gen, op elk moment en in elke cel.
Mutaties hebben verschillende oorzaken. Ze ontstaan voornamelijk door vrije radicalen of door
foutjes tijdens de miljarden celdelingen. Wanneer het erfelijke materiaal gekopieerd wordt, kunnen er
verschillende mutaties optreden:
- Er wordt een verkeerde base toegevoegd
- Basen worden vergeten of ten onrechte bijgevoegd
- In veel gevallen muteert er slechts één base, men spreekt in dat geval van puntmutaties.
- Andere mutaties zijn veel groter en omvatten een volledig gen of meerdere genen.
Als er een mutatie optreedt in de geslachtscellen, wordt ze doorgegeven aan de volgende generaties.
Zo ontstaan genetische aandoeningen. Maar mutaties kunnen ook tijdens de levensloop opduiken in
de genen van lichaamscellen en vormen op die manier in sommige gevallen de basis voor
verschillende ziektes en aandoeningen
De gevolgen van mutaties
Genen zorgen voor de productie van een eiwit, een mutatie kan dus leiden tot:
- een verandering in de vorm of de functie van het eiwit
- een verhoogde of verlaagde aanmaak van het bewuste eiwit
Mutaties hebben echter niet altijd nefaste gevolgen. Ze kunnen ook een positieve uitwerking hebben
en bijvoorbeeld de drijvende kracht vormen achter het proces van evolutie en selectie. Mutaties
