Les 7
NK cell therapy
1. Wat zijn NK cellen?
Oorsprong en afstamming van NK-cellen
Natural Killer (NK) cellen werden in 1973 ontdekt en zijn een cruciaal onderdeel van het
aangeboren immuunsysteem. Deze cellen zijn afgeleid van hematopoëtische stamcellen
(HSC) en behoren tot de lymfoïde lijn. NK cellen hebben een granulaire structuur en bevatten
perforines en granzymes, die essentieel zijn voor hun functie. Ze ontwikkelen zich in het
beenmerg en rijpen in secundaire lymfoïde organen, zoals de tonsillen, lymfeknopen en de
thymus.
Het proces begint met multipotente progenitorcellen die zich ontwikkelen tot onrijpe NK cellen,
die vervolgens rijpen tot verschillende NK celtypen. Er zijn twee hoofdtypen: CD56^bright en
CD56^dim. Deze types verschillen in hun circulatie in het bloed; de CD56^bright NK cellen
bevinden zich voornamelijk in weefsels, zijn tissue-resident en produceren chemokines en
cytokines om andere cellen te reguleren, zonder per se cytotoxisch te zijn. Daarentegen zijn
de CD56^dim NK cellen talrijk aanwezig in het bloed en hebben ze een sterke cytotoxische
functie.
Cytotoxische aangeboren immuuncellen
NK cellen vormen de eerste lijn van verdediging tegen microbiele infecties. Ze herkennen
geïnfecteerde cellen, zowel bij virale als bacteriële infecties, en beperken zo de verspreiding
van infecties. Bij een infectie wordt een type 1-respons op gang gebracht waarbij NK cellen
worden opgereguleerd, wat leidt tot de activatie van de adaptieve immuunrespons. Dit proces
is cruciaal, aangezien NK cellen fungeren als de eerste verdediging tegen kanker.
In de cyclus van NK cellen en kanker spelen ze een belangrijke rol in de immuunsurveillance
van hematologische maligniteiten en solide tumoren. De infiltratie van cytotoxische NK cellen
is een prognostische factor voor verschillende tumortypes. Wanneer NK cellen kankercellen
herkennen, migreren ze naar de kankersite, waar ze deze cellen doden en dendritische cellen
aantrekken. Deze dendritische cellen zijn essentieel voor het activeren van T cellen in de
lymfoïde knopen.
De voortdurende zoektocht van NK cellen naar abnormale cellen toont de wisselwerking
tussen NK cellen en T cellen aan, waarbij NK cellen vaak eerder reageren. Het is vastgesteld
dat de aanwezigheid van NK cellen in tumoren vaak geassocieerd is met een betere prognose,
vooral in vroege stadia van de ziekte, terwijl ze vaak minder aanwezig zijn in latere stadia.
NK-cellen zijn ‘natuurlijke’ moordenaars
NK cellen zijn ‘natuurlijke’ moordenaars die snel en niet-specifiek reageren op abnormale
cellen. Ze hebben geen antigeenpresentatie nodig om deze cellen te herkennen en te doden.
Hun directe effect omvat de lysis van abnormale cellen na herkenning, waarbij ze pre-
gevormde cytotoxische granules vrijlaten die perforines en granzymes bevatten. Deze
granules induceren apoptose door gaten te maken in het celmembraan van de doelwitcellen,
waardoor granzymes de cel binnenkomen en apoptose op gang brengen. Daarnaast kunnen
NK cellen binding van death ligands, zoals Fas ligand en TRAIL, op hun oppervlak aan death
receptors (Fas en TRAIL-R) op abnormale cellen, wat eveneens leidt tot apoptose.
1
, Naast deze directe effecten hebben NK cellen ook indirecte effecten door de productie van
chemokines en pro-inflammatoire cytokines, zoals IFN-γ. Deze stoffen trekken andere
immuuncellen aan en activeren ze, wat bijdraagt aan de immuunrespons. NK cellen reageren
dus zeer snel, zonder specifieke educatie van dendritische cellen of antigeenpresentatie, en
zijn in staat om abnormale cellen effectief te elimineren.
Abnormale celherkenning
De herkenning van abnormale cellen gebeurt via een diversiteit aan
receptoren op het oppervlak van NK cellen, die verschillende
effectorfuncties hebben. Er zijn twee belangrijke groepen receptoren:
inhiberende en activerende receptoren. NK cellen baseren hun actie op
de netto balans tussen deze receptoren. Als de inhiberende receptoren
de overhand hebben, zal er tolerantie ontstaan. Wanneer een NK cel een
gezonde cel tegenkomt, bindt een inhiberende receptor aan antigenen
die gepresenteerd worden door MHC I, wat een negatief signaal geeft en
tolerantie tot stand brengt voor die gezonde cel.
Tumorcellen hebben de neiging om de MHC I-presentatie van antigenen
te downreguleren, wat betekent dat CD8 T cellen niet kunnen reageren.
Hierdoor herkent de NK cel deze cellen als abnormaal, omdat MHC I niet
kan binden aan de inhiberende receptor, wat leidt tot een overhand van
de activerende signalen, oftewel het "missing self"-principe. Bovendien
zijn tumorcellen vaak onder stress, waardoor ze stressliganden
produceren die binden aan activerende receptoren op NK cellen, wat
leidt tot stress-geïnduceerde activatie van deze cellen.
Een ander belangrijk mechanisme is de Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC). In
dit proces binden antilichamen aan antigenen op het celoppervlak van abnormale cellen.
CD16^+ NK cellen bereiken de tumorlokatie en worden geactiveerd wanneer de Fc-regio van
de antilichamen bindt aan de CD16-receptor op de NK cellen. Dit activerende signaal leidt tot
de vrijlating van lytische granules, die perforines en granzymes bevatten. Deze granules
triggeren het apoptosepad en leiden tot de dood van de abnormale cel.
2. NK cellen in kanker immuunotherapie
NK-cellen, of natuurlijke killercellen, spelen een cruciale rol in de immunotherapie van kanker.
• Endogene NK cellen
• Adoptieve celltransfer
Endogene NK cellen
Een belangrijke strategie is het benutten van de antibody-dependent cellular cytotoxicity
(ADCC)-functie van NK-cellen door therapeutische antilichamen te ontwikkelen die gericht zijn
op tumor-geassocieerde antigenen. Voorbeelden van dergelijke antilichamen zijn cetuximab
(gericht op EGFR), trastuzumab (gericht op HER2), rituximab (gericht op CD20) en
cusatuzumab (gericht op CD70). Deze antilichamen kunnen binden aan de CD16-receptor op
NK-cellen, wat leidt tot een effectieve tumorbestrijding.
2
NK cell therapy
1. Wat zijn NK cellen?
Oorsprong en afstamming van NK-cellen
Natural Killer (NK) cellen werden in 1973 ontdekt en zijn een cruciaal onderdeel van het
aangeboren immuunsysteem. Deze cellen zijn afgeleid van hematopoëtische stamcellen
(HSC) en behoren tot de lymfoïde lijn. NK cellen hebben een granulaire structuur en bevatten
perforines en granzymes, die essentieel zijn voor hun functie. Ze ontwikkelen zich in het
beenmerg en rijpen in secundaire lymfoïde organen, zoals de tonsillen, lymfeknopen en de
thymus.
Het proces begint met multipotente progenitorcellen die zich ontwikkelen tot onrijpe NK cellen,
die vervolgens rijpen tot verschillende NK celtypen. Er zijn twee hoofdtypen: CD56^bright en
CD56^dim. Deze types verschillen in hun circulatie in het bloed; de CD56^bright NK cellen
bevinden zich voornamelijk in weefsels, zijn tissue-resident en produceren chemokines en
cytokines om andere cellen te reguleren, zonder per se cytotoxisch te zijn. Daarentegen zijn
de CD56^dim NK cellen talrijk aanwezig in het bloed en hebben ze een sterke cytotoxische
functie.
Cytotoxische aangeboren immuuncellen
NK cellen vormen de eerste lijn van verdediging tegen microbiele infecties. Ze herkennen
geïnfecteerde cellen, zowel bij virale als bacteriële infecties, en beperken zo de verspreiding
van infecties. Bij een infectie wordt een type 1-respons op gang gebracht waarbij NK cellen
worden opgereguleerd, wat leidt tot de activatie van de adaptieve immuunrespons. Dit proces
is cruciaal, aangezien NK cellen fungeren als de eerste verdediging tegen kanker.
In de cyclus van NK cellen en kanker spelen ze een belangrijke rol in de immuunsurveillance
van hematologische maligniteiten en solide tumoren. De infiltratie van cytotoxische NK cellen
is een prognostische factor voor verschillende tumortypes. Wanneer NK cellen kankercellen
herkennen, migreren ze naar de kankersite, waar ze deze cellen doden en dendritische cellen
aantrekken. Deze dendritische cellen zijn essentieel voor het activeren van T cellen in de
lymfoïde knopen.
De voortdurende zoektocht van NK cellen naar abnormale cellen toont de wisselwerking
tussen NK cellen en T cellen aan, waarbij NK cellen vaak eerder reageren. Het is vastgesteld
dat de aanwezigheid van NK cellen in tumoren vaak geassocieerd is met een betere prognose,
vooral in vroege stadia van de ziekte, terwijl ze vaak minder aanwezig zijn in latere stadia.
NK-cellen zijn ‘natuurlijke’ moordenaars
NK cellen zijn ‘natuurlijke’ moordenaars die snel en niet-specifiek reageren op abnormale
cellen. Ze hebben geen antigeenpresentatie nodig om deze cellen te herkennen en te doden.
Hun directe effect omvat de lysis van abnormale cellen na herkenning, waarbij ze pre-
gevormde cytotoxische granules vrijlaten die perforines en granzymes bevatten. Deze
granules induceren apoptose door gaten te maken in het celmembraan van de doelwitcellen,
waardoor granzymes de cel binnenkomen en apoptose op gang brengen. Daarnaast kunnen
NK cellen binding van death ligands, zoals Fas ligand en TRAIL, op hun oppervlak aan death
receptors (Fas en TRAIL-R) op abnormale cellen, wat eveneens leidt tot apoptose.
1
, Naast deze directe effecten hebben NK cellen ook indirecte effecten door de productie van
chemokines en pro-inflammatoire cytokines, zoals IFN-γ. Deze stoffen trekken andere
immuuncellen aan en activeren ze, wat bijdraagt aan de immuunrespons. NK cellen reageren
dus zeer snel, zonder specifieke educatie van dendritische cellen of antigeenpresentatie, en
zijn in staat om abnormale cellen effectief te elimineren.
Abnormale celherkenning
De herkenning van abnormale cellen gebeurt via een diversiteit aan
receptoren op het oppervlak van NK cellen, die verschillende
effectorfuncties hebben. Er zijn twee belangrijke groepen receptoren:
inhiberende en activerende receptoren. NK cellen baseren hun actie op
de netto balans tussen deze receptoren. Als de inhiberende receptoren
de overhand hebben, zal er tolerantie ontstaan. Wanneer een NK cel een
gezonde cel tegenkomt, bindt een inhiberende receptor aan antigenen
die gepresenteerd worden door MHC I, wat een negatief signaal geeft en
tolerantie tot stand brengt voor die gezonde cel.
Tumorcellen hebben de neiging om de MHC I-presentatie van antigenen
te downreguleren, wat betekent dat CD8 T cellen niet kunnen reageren.
Hierdoor herkent de NK cel deze cellen als abnormaal, omdat MHC I niet
kan binden aan de inhiberende receptor, wat leidt tot een overhand van
de activerende signalen, oftewel het "missing self"-principe. Bovendien
zijn tumorcellen vaak onder stress, waardoor ze stressliganden
produceren die binden aan activerende receptoren op NK cellen, wat
leidt tot stress-geïnduceerde activatie van deze cellen.
Een ander belangrijk mechanisme is de Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC). In
dit proces binden antilichamen aan antigenen op het celoppervlak van abnormale cellen.
CD16^+ NK cellen bereiken de tumorlokatie en worden geactiveerd wanneer de Fc-regio van
de antilichamen bindt aan de CD16-receptor op de NK cellen. Dit activerende signaal leidt tot
de vrijlating van lytische granules, die perforines en granzymes bevatten. Deze granules
triggeren het apoptosepad en leiden tot de dood van de abnormale cel.
2. NK cellen in kanker immuunotherapie
NK-cellen, of natuurlijke killercellen, spelen een cruciale rol in de immunotherapie van kanker.
• Endogene NK cellen
• Adoptieve celltransfer
Endogene NK cellen
Een belangrijke strategie is het benutten van de antibody-dependent cellular cytotoxicity
(ADCC)-functie van NK-cellen door therapeutische antilichamen te ontwikkelen die gericht zijn
op tumor-geassocieerde antigenen. Voorbeelden van dergelijke antilichamen zijn cetuximab
(gericht op EGFR), trastuzumab (gericht op HER2), rituximab (gericht op CD20) en
cusatuzumab (gericht op CD70). Deze antilichamen kunnen binden aan de CD16-receptor op
NK-cellen, wat leidt tot een effectieve tumorbestrijding.
2
