Les 4
Fantastic immune cells & how to engineer them
De focus ligt op immunotherapie gericht tegen kanker
1. Fantastic cells of the immune system and how to
source them
Dr. William Coley is de vader van immunotherapie. Hij redde met succes een kankerpatiënt
door direct E. coli-bacteriën in de tumor te injecteren. Dit zorgde ervoor dat het
immuunsysteem de tumorcellen herkende en afwees, wat leidde tot het besef dat het
immuunsysteem ingezet kon worden om kanker te behandelen. Het doel van immunotherapie
is het vermogen van het immuumsysteem te verbeteren zodat het beter in staat is om de
kanker te bestrijden.
Ondanks de vroege successen van immunotherapie in de jaren ‘90 en ‘00, zoals het
baanbrekende werk van Steve Rosenberg met tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL's), waren er
nog veel mensen die twijfelden aan de kracht van het immuunsysteem om kanker te bestrijden.
Maar het tij keerde snel:
• In 2011 werd de Nobelprijs toegekend voor de ontdekking van de dendritische cel door
Ralph M. Steinman.
• In 2012 volgden de successen van checkpoint-remmertherapie.
• In 2013 riep Science magazine kankerimmunotherapie uit tot "Doorbraak van het jaar".
• In 2014 kwam CAR-T-therapie beschikbaar voor alle patiënten met acute lymfatische
leukemie (ALL).
• In 2018 werd opnieuw een Nobelprijs toegekend, dit keer voor immuun checkpoint-
remmers, een belangrijke vorm van kankerimmunotherapie.
Deze doorbraken toonden duidelijk aan dat het immuunsysteem een krachtige bondgenoot
kan zijn in de strijd tegen kanker. Bovendien kan je in onderstaande afbeelding zien hoe het
veld is aan het boom sinds 2000. Het aantal wetenschappelijke artikels over immunotherapie
is enorm toegenomen.
Het immuunsysteem bestaat uit twee hoofdcomponenten: het aangeboren immuunsysteem
en het aangepaste immuunsysteem.
• Innate immuunsysteem: Dit is de eerste verdedigingslinie van het lichaam en reageert
binnen enkele minuten na de invasie van ziekteverwekkers.
o Chemische en fysieke barrières: Zoals de huid en de natuurlijke flora op
oppervlakken, bijvoorbeeld bij een wond.
o Humorale componenten: Het complementsysteem, dat helpt bij het opsporen en
vernietigen van ziekteverwekkers.
o Cellulaire componenten: Cellen zoals natuurlijke killercellen (NK-cellen) en
macrofagen, die snel optreden om infecties te bestrijden.
1
, • Adaptive immuunsysteem: Wanneer het aangeboren immuunsysteem de
ziekteverwekker niet volledig kan elimineren, komt het adaptive immuunsysteem in actie.
Dit reageert later, maar heeft een langdurig effect en kan geheugen vormen voor
toekomstige reacties.
o Cellulaire componenten: B-cellen en T-cellen, die een centrale rol spelen in het
gericht aanpakken van specifieke ziekteverwekkers.
o Humorale componenten: Antistoffen geproduceerd door B-cellen om
ziekteverwekkers te neutraliseren en te elimineren.
De oorsprong van immuuncellen begint bij het proces van hematopoëse, de deling van
hematopoëtische stamcellen (HSC's) in het beenmerg. HSC's zijn multipotente,
zelfvernieuwende cellen die zich kunnen ontwikkelen tot verschillende soorten bloedcellen.
Uit deze HSC's ontstaan multipotente hematopoëtische voorlopercellen (HPC's), die zich
verder ontwikkelen tot twee belangrijke bloedcellijnen: de myeloïde lijn (o.a. macrofagen,
granulocyten) en de lymfoïde lijn (o.a. B- en T-cellen). Aan het einde van dit proces ontstaan
uiteindelijk late voorlopers en rijpe immuuncellen die klaar zijn om hun functie in het
afweersysteem te vervullen.
Je kunt al deze immuuncellen gebruiken om kanker
en andere ziekten te verslaan.
Binnen de immuuncellen spelen antigeenpresenterende cellen (APC's) een cruciale rol als
brug tussen het aangeboren en het adaptieve immuunsysteem. Ze zijn verantwoordelijk voor
het vormen van een verbinding tussen deze twee systemen door antigenen te presenteren
aan immuuncellen.
Professionele APC's omvatten onder andere monocyten, dendritische cellen en macrofagen.
Hoewel elke cel antigeenpresenterend kan zijn, zijn deze cellen hier speciaal in
gespecialiseerd. Ze hebben een grotere capaciteit om antigenen effectief te presenteren en
zo een krachtige immuunrespons op te wekken. Alle cellen van het immuunsysteem kunnen
antigenen presenteren via MHC klasse I, wat hen in staat stelt om interne signalen van infectie
of schade te tonen. Echter, de professionele antigeenpresenterende cellen hebben daarnaast
het vermogen om een breed scala aan peptiden te presenteren via MHC klasse II. Dit maakt
hen bijzonder effectief in het activeren van T-helpercellen, wat een sleutelrol speelt in het
coördineren van een krachtige immuunrespons.
Bij een snee in de huid worden signalen afgegeven die dendritische cellen en macrofagen uit
de omliggende weefsels aantrekken. Deze cellen voeren vervolgens fagocytose uit, waarbij ze
ziekteverwekkers of beschadigde cellen opnemen. Dit activeert de dendritische cellen, die
daarna migreren naar de lymfeklieren. Daar interageren ze met naïeve T-cellen, wat leidt tot
de activering van zowel B-cellen als T-cellen, die samen een gerichte immuunrespons op gang
brengen.
2
, De belangrijkste T-cellen zijn de CD4-helpercellen en CD8-cytotoxische cellen. Wanneer een
dendritische cel een antigeen presenteert aan een T-helpercel (CD4), wordt deze geactiveerd,
wat leidt tot de afgifte van cytokines. Deze cytokines zorgen voor de activering en aantrekking
van andere immuuncellen naar de infectieplaats, zodat ook zij hun taak kunnen uitvoeren.
CD4-cellen interageren alleen met antigenen die gepresenteerd worden via MHC klasse II,
terwijl CD8-cellen interageren met antigenen via MHC klasse I. CD8-cytotoxische cellen doden
geïnfecteerde cellen door middel van granzymen en perforinen, die de cel afbreken en
vernietigen.
In onderstandaande afbeelding staat het proces achter de productie van cellulaire therapie
afgebeeld
1. Celbron: Bepaal het celtype dat je wilt genetisch modificeren of engineer. Dit kan
bijvoorbeeld een type immuuncel zijn, zoals T-cellen, B-cellen of dendritische cellen,
afhankelijk van de therapeutische toepassing.
2. Engineering of modificatie: Voer de gewenste genetische modificatie uit om de cellen
te verbeteren of aan te passen, zodat ze effectiever zijn in het bestrijden van ziekte,
zoals kanker of infectieziekten.
3. Fabricage: Produceer de gemodificeerde cellen op grote schaal in een gecontroleerde
omgeving, waarbij je zorgt voor de kwaliteit en consistentie van de cellen.
4. Testen: Beoordeel de veiligheid en effectiviteit van de gemodificeerde cellen door
middel van preklinische studies en klinische proeven. Dit is cruciaal om ervoor te
zorgen dat de behandelingen veilig zijn voor gebruik bij patiënten.
5. Distributie: Na succesvolle tests en goedkeuring kun je de cellen distribueren naar
ziekenhuizen en klinieken voor gebruik in patiëntenzorg.
6. Klinische toepassing: Implementeer de behandelingen in de klinische praktijk, waarbij
je de resultaten monitort en eventuele bijwerkingen evalueert om de effectiviteit van de
therapieën te optimaliseren.
Celbron
De celbronnen die momenteel worden ontwikkeld voor therapeutisch gebruik kunnen in drie
groepen worden ingedeeld op basis van hun oorsprong:
• Autologe cellen: Deze cellen zijn afkomstig van de patiënt zelf.
• Allogene cellen: Deze cellen zijn van menselijke oorsprong, maar komen van een
andere persoon dan de patiënt.
• Xenogene cellen: Deze cellen zijn van niet-menselijke oorsprong.
Waarom is dit belangrijk? De oorsprong van de cellen beïnvloedt de verwerving, productie,
veiligheid en effectiviteit van het therapeutische product. Het is ook een belangrijke factor voor
de immuunrespons van de patiënt op de getransplanteerde cellen. Een sterke afweerreactie
van de gastheer kan leiden tot toxiciteit en het falen van de cellen om te overleven, wat
3
Fantastic immune cells & how to engineer them
De focus ligt op immunotherapie gericht tegen kanker
1. Fantastic cells of the immune system and how to
source them
Dr. William Coley is de vader van immunotherapie. Hij redde met succes een kankerpatiënt
door direct E. coli-bacteriën in de tumor te injecteren. Dit zorgde ervoor dat het
immuunsysteem de tumorcellen herkende en afwees, wat leidde tot het besef dat het
immuunsysteem ingezet kon worden om kanker te behandelen. Het doel van immunotherapie
is het vermogen van het immuumsysteem te verbeteren zodat het beter in staat is om de
kanker te bestrijden.
Ondanks de vroege successen van immunotherapie in de jaren ‘90 en ‘00, zoals het
baanbrekende werk van Steve Rosenberg met tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL's), waren er
nog veel mensen die twijfelden aan de kracht van het immuunsysteem om kanker te bestrijden.
Maar het tij keerde snel:
• In 2011 werd de Nobelprijs toegekend voor de ontdekking van de dendritische cel door
Ralph M. Steinman.
• In 2012 volgden de successen van checkpoint-remmertherapie.
• In 2013 riep Science magazine kankerimmunotherapie uit tot "Doorbraak van het jaar".
• In 2014 kwam CAR-T-therapie beschikbaar voor alle patiënten met acute lymfatische
leukemie (ALL).
• In 2018 werd opnieuw een Nobelprijs toegekend, dit keer voor immuun checkpoint-
remmers, een belangrijke vorm van kankerimmunotherapie.
Deze doorbraken toonden duidelijk aan dat het immuunsysteem een krachtige bondgenoot
kan zijn in de strijd tegen kanker. Bovendien kan je in onderstaande afbeelding zien hoe het
veld is aan het boom sinds 2000. Het aantal wetenschappelijke artikels over immunotherapie
is enorm toegenomen.
Het immuunsysteem bestaat uit twee hoofdcomponenten: het aangeboren immuunsysteem
en het aangepaste immuunsysteem.
• Innate immuunsysteem: Dit is de eerste verdedigingslinie van het lichaam en reageert
binnen enkele minuten na de invasie van ziekteverwekkers.
o Chemische en fysieke barrières: Zoals de huid en de natuurlijke flora op
oppervlakken, bijvoorbeeld bij een wond.
o Humorale componenten: Het complementsysteem, dat helpt bij het opsporen en
vernietigen van ziekteverwekkers.
o Cellulaire componenten: Cellen zoals natuurlijke killercellen (NK-cellen) en
macrofagen, die snel optreden om infecties te bestrijden.
1
, • Adaptive immuunsysteem: Wanneer het aangeboren immuunsysteem de
ziekteverwekker niet volledig kan elimineren, komt het adaptive immuunsysteem in actie.
Dit reageert later, maar heeft een langdurig effect en kan geheugen vormen voor
toekomstige reacties.
o Cellulaire componenten: B-cellen en T-cellen, die een centrale rol spelen in het
gericht aanpakken van specifieke ziekteverwekkers.
o Humorale componenten: Antistoffen geproduceerd door B-cellen om
ziekteverwekkers te neutraliseren en te elimineren.
De oorsprong van immuuncellen begint bij het proces van hematopoëse, de deling van
hematopoëtische stamcellen (HSC's) in het beenmerg. HSC's zijn multipotente,
zelfvernieuwende cellen die zich kunnen ontwikkelen tot verschillende soorten bloedcellen.
Uit deze HSC's ontstaan multipotente hematopoëtische voorlopercellen (HPC's), die zich
verder ontwikkelen tot twee belangrijke bloedcellijnen: de myeloïde lijn (o.a. macrofagen,
granulocyten) en de lymfoïde lijn (o.a. B- en T-cellen). Aan het einde van dit proces ontstaan
uiteindelijk late voorlopers en rijpe immuuncellen die klaar zijn om hun functie in het
afweersysteem te vervullen.
Je kunt al deze immuuncellen gebruiken om kanker
en andere ziekten te verslaan.
Binnen de immuuncellen spelen antigeenpresenterende cellen (APC's) een cruciale rol als
brug tussen het aangeboren en het adaptieve immuunsysteem. Ze zijn verantwoordelijk voor
het vormen van een verbinding tussen deze twee systemen door antigenen te presenteren
aan immuuncellen.
Professionele APC's omvatten onder andere monocyten, dendritische cellen en macrofagen.
Hoewel elke cel antigeenpresenterend kan zijn, zijn deze cellen hier speciaal in
gespecialiseerd. Ze hebben een grotere capaciteit om antigenen effectief te presenteren en
zo een krachtige immuunrespons op te wekken. Alle cellen van het immuunsysteem kunnen
antigenen presenteren via MHC klasse I, wat hen in staat stelt om interne signalen van infectie
of schade te tonen. Echter, de professionele antigeenpresenterende cellen hebben daarnaast
het vermogen om een breed scala aan peptiden te presenteren via MHC klasse II. Dit maakt
hen bijzonder effectief in het activeren van T-helpercellen, wat een sleutelrol speelt in het
coördineren van een krachtige immuunrespons.
Bij een snee in de huid worden signalen afgegeven die dendritische cellen en macrofagen uit
de omliggende weefsels aantrekken. Deze cellen voeren vervolgens fagocytose uit, waarbij ze
ziekteverwekkers of beschadigde cellen opnemen. Dit activeert de dendritische cellen, die
daarna migreren naar de lymfeklieren. Daar interageren ze met naïeve T-cellen, wat leidt tot
de activering van zowel B-cellen als T-cellen, die samen een gerichte immuunrespons op gang
brengen.
2
, De belangrijkste T-cellen zijn de CD4-helpercellen en CD8-cytotoxische cellen. Wanneer een
dendritische cel een antigeen presenteert aan een T-helpercel (CD4), wordt deze geactiveerd,
wat leidt tot de afgifte van cytokines. Deze cytokines zorgen voor de activering en aantrekking
van andere immuuncellen naar de infectieplaats, zodat ook zij hun taak kunnen uitvoeren.
CD4-cellen interageren alleen met antigenen die gepresenteerd worden via MHC klasse II,
terwijl CD8-cellen interageren met antigenen via MHC klasse I. CD8-cytotoxische cellen doden
geïnfecteerde cellen door middel van granzymen en perforinen, die de cel afbreken en
vernietigen.
In onderstandaande afbeelding staat het proces achter de productie van cellulaire therapie
afgebeeld
1. Celbron: Bepaal het celtype dat je wilt genetisch modificeren of engineer. Dit kan
bijvoorbeeld een type immuuncel zijn, zoals T-cellen, B-cellen of dendritische cellen,
afhankelijk van de therapeutische toepassing.
2. Engineering of modificatie: Voer de gewenste genetische modificatie uit om de cellen
te verbeteren of aan te passen, zodat ze effectiever zijn in het bestrijden van ziekte,
zoals kanker of infectieziekten.
3. Fabricage: Produceer de gemodificeerde cellen op grote schaal in een gecontroleerde
omgeving, waarbij je zorgt voor de kwaliteit en consistentie van de cellen.
4. Testen: Beoordeel de veiligheid en effectiviteit van de gemodificeerde cellen door
middel van preklinische studies en klinische proeven. Dit is cruciaal om ervoor te
zorgen dat de behandelingen veilig zijn voor gebruik bij patiënten.
5. Distributie: Na succesvolle tests en goedkeuring kun je de cellen distribueren naar
ziekenhuizen en klinieken voor gebruik in patiëntenzorg.
6. Klinische toepassing: Implementeer de behandelingen in de klinische praktijk, waarbij
je de resultaten monitort en eventuele bijwerkingen evalueert om de effectiviteit van de
therapieën te optimaliseren.
Celbron
De celbronnen die momenteel worden ontwikkeld voor therapeutisch gebruik kunnen in drie
groepen worden ingedeeld op basis van hun oorsprong:
• Autologe cellen: Deze cellen zijn afkomstig van de patiënt zelf.
• Allogene cellen: Deze cellen zijn van menselijke oorsprong, maar komen van een
andere persoon dan de patiënt.
• Xenogene cellen: Deze cellen zijn van niet-menselijke oorsprong.
Waarom is dit belangrijk? De oorsprong van de cellen beïnvloedt de verwerving, productie,
veiligheid en effectiviteit van het therapeutische product. Het is ook een belangrijke factor voor
de immuunrespons van de patiënt op de getransplanteerde cellen. Een sterke afweerreactie
van de gastheer kan leiden tot toxiciteit en het falen van de cellen om te overleven, wat
3
