LES 1: EXPERIMENTELE STUDIES
studiedesign = schema dat vastlegt welke en hoeveel subjecten id studie w opgenomen, wie
welke experimentele interventie zal ondergaan, wat w gemeten bij elke deelnemer en hoe frequent
—> bepalen welke info wel en niet id dataset vervat zal zijn
1. Representatieve studies
- Duidelijke beschrijving studiepopulatie nodig
- Steekproef = representatieve groep proefpersonen (vermelden hoe ze gerecruteerd zijn)
- Selectie bias = vertekening: men slaagt er niet in om representatieve groep te bekomen
—> systematische afwijking resultaat van wat men voor de studiepopulatie zou bekomen
- Vrijwilligers (via oproep) = selectief: hebben veel tijd / geld nodig / …
- Verlies representativiteit: wnr deelnemers de studie verlaten / geen info willen geven …
- Te rapporteren:
- Studiepopulatie - Hoeveel missing date er zijn
- Hoe de steekproef bekomen werd - Wat inclusie-criteria zijn
- Assessment = follow-up onderzoek
2. Design van experimentele studies
- Experimenteel = onderzoeker beslist wie welke behandeling / interventie krijgt
- Observationeel = keuze aan de patiënt / zijn arts / apotheker —> onderzoeker observeert
—> vb: studie e ect vn roken op kanker: onderzoeker kan niemand verplichten te roken
(= meer realistische context)
- Gecontroleerde studie:
→ test- vs controlegroep = vergelijkingsgroep: placebo —> bepaling e ect interventie
- Pre/Pro-test studies = bepaalde karakteristiek gemeten voor + na behandeling
—> vergelijking = niet betrouwbaar: andere factoren kunnen invloed hebben
(controlegroep ontbreekt)
- Regression to the mean = patiënt werd in “slechte” toestand gerecruteerd
—> resultaten zullen na verloop van tijd normaliseren, zelfs zonder interventie
—> belang van controlegroep om betrouwbaar resultaat te verzekeren
- Historische controle: tijdsverschillen vormen geen vergelijkbare groepen (kennis dokters..)
- Confounder = een variabele die geassocieerd is met de blootstelling & uitkomst, maar
door geen van beide zelf beïnvloed w —> verstoring associatie
= e ect vd factor w verward met het e ect vd behandeling
→ Vb: ↑ alcoholgebruik = ↑ roken = ↑ kans op borstkanker: roken = confounder
- Hoogste risico: historische controle > parallelle studies (in zelfde tijd)
- Laagste risico: gerandomiseerde studies = lukrake toewijzing
- Causaal verband = toont aan dat het risico op x wijzigt als gevolg van y
—> geen ongemeten / ongekende confounders !
- Incidentie = verwachte aantal nieuwe gevallen vd ziekte gedurende bepaald tijdsinterval
per eenheid ziektevrije populatie
- Prevalentie = proportie individuen met ziekte in bepaalde populatie op bepaalt tijdstip
- Paralelle, gecontroleerde studie = gelijktijdige vergelijking incidentie vd ziekte tssn cases
& controlegroep
—> confounding: toeval, ene groep meer vatbaar, cases vn rijkere gezinnen,
—> betere hygiëne = minder antilichamen = meer vatbaar voor de ziekte
1
ff ff ff ff
, 3. Kwaliteit van randomisatie
- Gerandomiseerde studie = lukrake toewijzing subjecten ad versch interventiegroepen
—> toevallige verschillen mogelijk: NOOIT CONFOUNDING IN BIJ RANDOMISATIE
- Di erentiele uitval = reden om niet deel te nemen aan studie versch vr test & controlegroep
- Vergelijking met placebo, niet vergelijken met niets
- Single-blind studie = enkel patiënt weet niet welke interventie hij krijgt, arts wel
- Double blind studie = zowel patiënt als dokter kennen de toegediende interventie niet
- Open-label studies = toegediende interventie is door iedereen gekend
- Verloop randomisatie:
- Volledig lukraak —> enkel patiënten die voor elk vd interventies geschikt zijn
- Eenvoudige randomisatie = zoals muntje opgooien: elke patiënt evenveel kans op elke
behandeling, maar geen verzekering dat groepen even groot zijn = ↓ nauwkeurigheid
- Gebalanceerde randomisatie —> gelijke aantallen (vb: per blok van 2 patiënten)
- Kleine studies —> toeval: gebrek aan vergelijkbaarheid —> verlies nauwkeurigheid
- Gestrati ceerde randomisatie / gerandomiseerd compleet blok design
= gebalanceerde randomisatie die afzonderlijk w uitgevoerd per groep patiënten met
gelijkaardige prognostische factoren
(goede & slechte prognose, zelfde medisch centrum, zelfde geslacht..)
—> prognostische factor = variabele geassocieerd met bestudeerde uitkomst
- Systematische allocatie = toewijzingsmethode die lijkt op lukraak mechanisme, maar
toewijzing vn (sommige) patiënten kan op voorhand voorspeld w —> mogelijks
manipulatie dr arts
4. Case studie: therapietrouw
- Adherers = trouwe patiënten
- Intention-to-treat analyse (ITT) = patiënten geanalyseerd volgens toegewezen behandeling
(ongeacht of ze de behandeling gevolgd hebben) = totaal gm vs totaal placebo vergelijken
- Niet onderhevig aan confounding
- Antwoord op: “is er een behandelingse ect?”
- Geen inschatting behandelingse ect bij perfecte inname / in dagelijkse praktijk
- Healthy user e ect = adherers vs non-adherers vergelijken: adherers zijn meer bezorgd om
hun gezondheid —> zorgen beter voor zichzelf: gevoelig aan confounding (niet vergelijkb)
- Sick stopper e ect = de meest zieke mensen zijn snel geneigd om behandeling te stoppen
2
ff fi ff ff ff
,LES 2: OBSERVATIONELE STUDIES / HOE GEGEVENS BESCHRIJVEN?
1. Observationele studies
- Risico / de kans op case = π = case/totaal of controle/totaal
- Relatief risico = quotiënt vd risico’s vr 2 groepen (op sterfte in groep A en B)
- Case studie: vitamine E —> risico op hartziekten:
- Observationeel:
Risico op CHD bij inname > 60 IU = 0,64
Risico op CHD bij inname ≤ 7,5 IU
➡ 0,64 < 1: hoge inname = lager risico (36% lager)
- Gerandomiseerd: toch geen e ect op risico…
- Confounding vermijden:
- Causale beslissingen nemen: beter met gerandomiseerde studie
- Confounding corrigeren*:
- Analyse afzonderlijk doen vr mannen & vrouwen
- Via meer geavanceerde technieken
- Via statistische analyse mits storende factoren opgemeten zijn
—> groepen patiënten vergelijken die identiek zijn in aantal factoren = eerlijker
* Poging doen om groepen vergelijkbaarder te maken
- Simpson’s paradox = corrigeren kan een associatie vn richting doen veranderen
- Geboortegewicht vs sterftecijfer: rokende moeder vs niet-rokende moeder
confounder (roker / niet roker) gevolg (geboortegewicht)
behandeling uitkomst (sterfte)
- Correctie risicoverschil voor confounders:
—> risicoverschil: maat voor e ect vn ko e, waar het e ect vn roken uit geëlimineerd is
2. Retrospectieve studies
- Retrospectieve / case-controle studie = observationele studie: bepaling associatie tssn
blootstelling & aandoening: eerst identi catie groep met aandoening & groep zonder
—> nadien opsporing blootstelling in verleden
= nuttig vr zeldzame aandoeningen
- Niet-gematcht: controlegroep = goede steekproef uit populatie zonder aandoening
—> controlegroep kiezen op basis vn persoonlijke karakteristieken, afgezien uitkomst
—> keuze onafhankelijk vd blootstelling
- Gematcht = voor elke case 1: controlesubjecten vergelijkbaar met case (leeftijd, M/V)
- Recall bias = beroep op historische data / geheugen persoon —> mogelijks vertekening
- Prognostische factor = alles wat invloed heeft op uitkomst ≠ confounder
—> confounder is ook met behandeling geassocieerd
- Prospectieve, longitudinale studie / Cohort studie
= bestudeert vast #mensen met vs zonder blootstelling aan een factor
—> longitudinaal = patiënten w gevolgd over tijd
+ observeert hoeveel er een ziekte ontwikkelen: richting causaliteit ontdekken
- Nadeel: aan einde vd studie kan het zijn dat niemand de ziekte heeft ontwikkeld
3. Hoe gegevens beschrijven?
- Beschrijving steekproef:
- Rekenkundig gemiddelde:
= stabieler, preciezer
- Mediaan = 50% percentiel = X(50): 50% vd waarnemingen groter, 50% kleiner
—> bij even aantal waarnemingen: mediaan = gemiddelde
3
ffff fi ffi ff
, - Modus = waarde die het meeste frequent is
—> reageert robuuster: minder / niet gevoelig aan outliers
- Scheve verdeling = niet symmetrisch
- Scheef naar links = ⎦
- Waarden links vd mediaan lopen verder uit dan rechts
- Gem < mediaan
- Scheef naar rechts = ⎣
- Waarden rechts vd mediaan lopen verder uit dan links
- Gem > mediaan
- Geometrisch gemiddelde: xgeom = exp{ 1 ∑ Log(xi) }
n
—> dichter bij mediaan dan gemiddelde, minder kwistig dan mediaan
—> leent zich makkelijker tot statische analyses
- Rapporteer zorgvuldig, zonder ambiguïteit:
- 10% bevolking heeft gen dat risico op hoge bloeddruk verlaagt
≠ 90% bevolking heeft gen dat risico op hoge bloeddruk verhoogt!
- Waarom gegevens beschrijven?:
- Op wie hebben conclusies betrekking?
- Zijn behandelingsgroepen vergelijkbaar m.b.t. baseline karakteristieken?
- Hoeveel onbekende gegevens? = mensen die studie verlaten
- Zijn complete cases vergelijkbaar met volledige steekproef?
- Zijn er outliers?
- Hoe gegevens beschrijven?:
- Categorische gegevens = man/vrouw,.. beschrijven als aantallen (%):
- Continue gegevens = leeftijd, gewicht,.. beschrijven we als:
- Gemiddelde ± standaarddeviatie indien symmetrisch
- Mediaan indien scheef
- Geometrisch gemiddelde indien symmetrisch op log-schaal
- Rapportering spreiding:
- Om patiëntenpopulatie te begrijpen: gemiddelde leeftijd + hoeveel leeftijd verschilt
- Soms: spreiding meten = primair doel
- In analyses: secundair doel —> betrouwbaarheid
4
studiedesign = schema dat vastlegt welke en hoeveel subjecten id studie w opgenomen, wie
welke experimentele interventie zal ondergaan, wat w gemeten bij elke deelnemer en hoe frequent
—> bepalen welke info wel en niet id dataset vervat zal zijn
1. Representatieve studies
- Duidelijke beschrijving studiepopulatie nodig
- Steekproef = representatieve groep proefpersonen (vermelden hoe ze gerecruteerd zijn)
- Selectie bias = vertekening: men slaagt er niet in om representatieve groep te bekomen
—> systematische afwijking resultaat van wat men voor de studiepopulatie zou bekomen
- Vrijwilligers (via oproep) = selectief: hebben veel tijd / geld nodig / …
- Verlies representativiteit: wnr deelnemers de studie verlaten / geen info willen geven …
- Te rapporteren:
- Studiepopulatie - Hoeveel missing date er zijn
- Hoe de steekproef bekomen werd - Wat inclusie-criteria zijn
- Assessment = follow-up onderzoek
2. Design van experimentele studies
- Experimenteel = onderzoeker beslist wie welke behandeling / interventie krijgt
- Observationeel = keuze aan de patiënt / zijn arts / apotheker —> onderzoeker observeert
—> vb: studie e ect vn roken op kanker: onderzoeker kan niemand verplichten te roken
(= meer realistische context)
- Gecontroleerde studie:
→ test- vs controlegroep = vergelijkingsgroep: placebo —> bepaling e ect interventie
- Pre/Pro-test studies = bepaalde karakteristiek gemeten voor + na behandeling
—> vergelijking = niet betrouwbaar: andere factoren kunnen invloed hebben
(controlegroep ontbreekt)
- Regression to the mean = patiënt werd in “slechte” toestand gerecruteerd
—> resultaten zullen na verloop van tijd normaliseren, zelfs zonder interventie
—> belang van controlegroep om betrouwbaar resultaat te verzekeren
- Historische controle: tijdsverschillen vormen geen vergelijkbare groepen (kennis dokters..)
- Confounder = een variabele die geassocieerd is met de blootstelling & uitkomst, maar
door geen van beide zelf beïnvloed w —> verstoring associatie
= e ect vd factor w verward met het e ect vd behandeling
→ Vb: ↑ alcoholgebruik = ↑ roken = ↑ kans op borstkanker: roken = confounder
- Hoogste risico: historische controle > parallelle studies (in zelfde tijd)
- Laagste risico: gerandomiseerde studies = lukrake toewijzing
- Causaal verband = toont aan dat het risico op x wijzigt als gevolg van y
—> geen ongemeten / ongekende confounders !
- Incidentie = verwachte aantal nieuwe gevallen vd ziekte gedurende bepaald tijdsinterval
per eenheid ziektevrije populatie
- Prevalentie = proportie individuen met ziekte in bepaalde populatie op bepaalt tijdstip
- Paralelle, gecontroleerde studie = gelijktijdige vergelijking incidentie vd ziekte tssn cases
& controlegroep
—> confounding: toeval, ene groep meer vatbaar, cases vn rijkere gezinnen,
—> betere hygiëne = minder antilichamen = meer vatbaar voor de ziekte
1
ff ff ff ff
, 3. Kwaliteit van randomisatie
- Gerandomiseerde studie = lukrake toewijzing subjecten ad versch interventiegroepen
—> toevallige verschillen mogelijk: NOOIT CONFOUNDING IN BIJ RANDOMISATIE
- Di erentiele uitval = reden om niet deel te nemen aan studie versch vr test & controlegroep
- Vergelijking met placebo, niet vergelijken met niets
- Single-blind studie = enkel patiënt weet niet welke interventie hij krijgt, arts wel
- Double blind studie = zowel patiënt als dokter kennen de toegediende interventie niet
- Open-label studies = toegediende interventie is door iedereen gekend
- Verloop randomisatie:
- Volledig lukraak —> enkel patiënten die voor elk vd interventies geschikt zijn
- Eenvoudige randomisatie = zoals muntje opgooien: elke patiënt evenveel kans op elke
behandeling, maar geen verzekering dat groepen even groot zijn = ↓ nauwkeurigheid
- Gebalanceerde randomisatie —> gelijke aantallen (vb: per blok van 2 patiënten)
- Kleine studies —> toeval: gebrek aan vergelijkbaarheid —> verlies nauwkeurigheid
- Gestrati ceerde randomisatie / gerandomiseerd compleet blok design
= gebalanceerde randomisatie die afzonderlijk w uitgevoerd per groep patiënten met
gelijkaardige prognostische factoren
(goede & slechte prognose, zelfde medisch centrum, zelfde geslacht..)
—> prognostische factor = variabele geassocieerd met bestudeerde uitkomst
- Systematische allocatie = toewijzingsmethode die lijkt op lukraak mechanisme, maar
toewijzing vn (sommige) patiënten kan op voorhand voorspeld w —> mogelijks
manipulatie dr arts
4. Case studie: therapietrouw
- Adherers = trouwe patiënten
- Intention-to-treat analyse (ITT) = patiënten geanalyseerd volgens toegewezen behandeling
(ongeacht of ze de behandeling gevolgd hebben) = totaal gm vs totaal placebo vergelijken
- Niet onderhevig aan confounding
- Antwoord op: “is er een behandelingse ect?”
- Geen inschatting behandelingse ect bij perfecte inname / in dagelijkse praktijk
- Healthy user e ect = adherers vs non-adherers vergelijken: adherers zijn meer bezorgd om
hun gezondheid —> zorgen beter voor zichzelf: gevoelig aan confounding (niet vergelijkb)
- Sick stopper e ect = de meest zieke mensen zijn snel geneigd om behandeling te stoppen
2
ff fi ff ff ff
,LES 2: OBSERVATIONELE STUDIES / HOE GEGEVENS BESCHRIJVEN?
1. Observationele studies
- Risico / de kans op case = π = case/totaal of controle/totaal
- Relatief risico = quotiënt vd risico’s vr 2 groepen (op sterfte in groep A en B)
- Case studie: vitamine E —> risico op hartziekten:
- Observationeel:
Risico op CHD bij inname > 60 IU = 0,64
Risico op CHD bij inname ≤ 7,5 IU
➡ 0,64 < 1: hoge inname = lager risico (36% lager)
- Gerandomiseerd: toch geen e ect op risico…
- Confounding vermijden:
- Causale beslissingen nemen: beter met gerandomiseerde studie
- Confounding corrigeren*:
- Analyse afzonderlijk doen vr mannen & vrouwen
- Via meer geavanceerde technieken
- Via statistische analyse mits storende factoren opgemeten zijn
—> groepen patiënten vergelijken die identiek zijn in aantal factoren = eerlijker
* Poging doen om groepen vergelijkbaarder te maken
- Simpson’s paradox = corrigeren kan een associatie vn richting doen veranderen
- Geboortegewicht vs sterftecijfer: rokende moeder vs niet-rokende moeder
confounder (roker / niet roker) gevolg (geboortegewicht)
behandeling uitkomst (sterfte)
- Correctie risicoverschil voor confounders:
—> risicoverschil: maat voor e ect vn ko e, waar het e ect vn roken uit geëlimineerd is
2. Retrospectieve studies
- Retrospectieve / case-controle studie = observationele studie: bepaling associatie tssn
blootstelling & aandoening: eerst identi catie groep met aandoening & groep zonder
—> nadien opsporing blootstelling in verleden
= nuttig vr zeldzame aandoeningen
- Niet-gematcht: controlegroep = goede steekproef uit populatie zonder aandoening
—> controlegroep kiezen op basis vn persoonlijke karakteristieken, afgezien uitkomst
—> keuze onafhankelijk vd blootstelling
- Gematcht = voor elke case 1: controlesubjecten vergelijkbaar met case (leeftijd, M/V)
- Recall bias = beroep op historische data / geheugen persoon —> mogelijks vertekening
- Prognostische factor = alles wat invloed heeft op uitkomst ≠ confounder
—> confounder is ook met behandeling geassocieerd
- Prospectieve, longitudinale studie / Cohort studie
= bestudeert vast #mensen met vs zonder blootstelling aan een factor
—> longitudinaal = patiënten w gevolgd over tijd
+ observeert hoeveel er een ziekte ontwikkelen: richting causaliteit ontdekken
- Nadeel: aan einde vd studie kan het zijn dat niemand de ziekte heeft ontwikkeld
3. Hoe gegevens beschrijven?
- Beschrijving steekproef:
- Rekenkundig gemiddelde:
= stabieler, preciezer
- Mediaan = 50% percentiel = X(50): 50% vd waarnemingen groter, 50% kleiner
—> bij even aantal waarnemingen: mediaan = gemiddelde
3
ffff fi ffi ff
, - Modus = waarde die het meeste frequent is
—> reageert robuuster: minder / niet gevoelig aan outliers
- Scheve verdeling = niet symmetrisch
- Scheef naar links = ⎦
- Waarden links vd mediaan lopen verder uit dan rechts
- Gem < mediaan
- Scheef naar rechts = ⎣
- Waarden rechts vd mediaan lopen verder uit dan links
- Gem > mediaan
- Geometrisch gemiddelde: xgeom = exp{ 1 ∑ Log(xi) }
n
—> dichter bij mediaan dan gemiddelde, minder kwistig dan mediaan
—> leent zich makkelijker tot statische analyses
- Rapporteer zorgvuldig, zonder ambiguïteit:
- 10% bevolking heeft gen dat risico op hoge bloeddruk verlaagt
≠ 90% bevolking heeft gen dat risico op hoge bloeddruk verhoogt!
- Waarom gegevens beschrijven?:
- Op wie hebben conclusies betrekking?
- Zijn behandelingsgroepen vergelijkbaar m.b.t. baseline karakteristieken?
- Hoeveel onbekende gegevens? = mensen die studie verlaten
- Zijn complete cases vergelijkbaar met volledige steekproef?
- Zijn er outliers?
- Hoe gegevens beschrijven?:
- Categorische gegevens = man/vrouw,.. beschrijven als aantallen (%):
- Continue gegevens = leeftijd, gewicht,.. beschrijven we als:
- Gemiddelde ± standaarddeviatie indien symmetrisch
- Mediaan indien scheef
- Geometrisch gemiddelde indien symmetrisch op log-schaal
- Rapportering spreiding:
- Om patiëntenpopulatie te begrijpen: gemiddelde leeftijd + hoeveel leeftijd verschilt
- Soms: spreiding meten = primair doel
- In analyses: secundair doel —> betrouwbaarheid
4
