FARMACOLOGIE
Prof. Filip Dumont
Voedings- en dieetkunde HoGent
2020-2021
,Inleiding
Ontwikkeling van farmaca
Oorsprong van farmaca
• verleden
-> extractie uit planten: morfine (Papaver somniferum), digitalisglycosiden, …
-> afgescheiden door schimmels: penicilline
-> extractie uit dierlijke organen: insuline (pancreas)
• heden
-> synthetisch design: nieuwe GM en structurele modificaties
Dierexperimenten
• toxiciteit
• werkingsmechanisme
• farmacokinetische aspecten (ADME)
Humaan farmacologisch onderzoek
• fase 1: lage dosis aan gezonde vrijwilligers
• fase 2: therapeutische werkzaamheden in vergelijking met placebo
• fase 3: grote schaal - statistische analyse
• (fase 4: opvolgen nevenwerkingen)
Soorten formuleringen
Vaste formuleringen
• tabletten, gelules, suppositoria
Halfvaste formuleringen
• zalven (vet/olie), crèmes (o/w of w/o), gelen
Vloeibare formuleringen
• oplossingen, siropen, emulsies, suspensies
Inhoud cursus
Deel I: dispositie en farmacokinetiek
= hoe, hoeveel en hoe snel gaat een GM vanuit de buitenwereld naar de
plaats van werking?
= wat doet ons lichaam met een farmacon
• eliminatie: lever en nieren
• metabolisatie: omzetten GM naar metaboliet, in lever
• excretie: via nieren
Deel II: farmacodynamie (GGR)
= groepen GM met de werking, de bijwerkingen, de interacties
= wat doet een farmacon met ons lichaam?
• B.E. = biologisch effect
1
, Deel I: Dispositie en farmacokinetiek
A: buitenwereld naar plasma
D: plasma naar rest lichaam/extraplasmatisch deel
1. Passage doorheen lichaamsmembranen
• filtratie (doorheen porie) en diffusie (doorheen cel)= passieve processen
• niet ionisch: ionen gaan niet goed doorheen membraan
Lipofiele, niet-ionische diffusie
• zure en basische moleculen kunnen in waterig milieu in geïoniseerde en niet-geïoniseerde vorm
voorkomen
-> afhankelijk van: pH en pKa: dissociatieconstante
-> zuur in zuur milieu: niet geladen, zuur in basisch milieu: geladen
-> base in basisch milieu: niet geladen, base in zuur milieu: geladen
-> pH = pKa + log B/Z
Vb. acetylsalicylzuur (aspirine) - pKa = 3.4
• als aspirine aanwezig is in de maag is het vooral aanwezig in de niet-geïoniseerde vorm (NI)
-> NI = 1, I = 0.01
• in het plasma vooral aanwezig in de geïoniseerde vorm
Opnames moeten altijd doorheen membranen behalve bij intraveneuze toediening
2
, 2. Absorptie – opname
Enteraal = via GIS
• oraal: slikken
• buccaal: opgenomen via mond-slijmvliezen
• rectaal
Parenteraal = niet via het GIS
• IV: intraveneus
• SC: subcutaan (onder de huid)
• IM: intramusculair (in spieren)
• transdermaal: via huid bv. zalf
• pulmonair: via longen, aërosol bv. puffer
Biologische beschikbaarheid = fractie van de dosis die de algemene circulatie bereikt
mond -> maag -> dunne darm -> dikke darm →
• maag en dunne darm → lever (daar first passage: 1e afbraak) -> algemene circulatie/plasma
• eenmaal in algemene circulatie kan GM naar rest van lichaam
• first passage: bij orale toediening, een beetje bij rectaal
Intravasculair - intraveneus
• voordelen: 100% BB, snel effect (rechtstreeks in plasma)
• nadelen: irritatie vaatwand door GM of oplosmiddel (jeuk), emboolvorming = neerslag, anafylactische
reacties
Intramusculair - subcutaan
• in oplossing gaan van het GM
-> van belang: pH (I of NI), moleculair gewicht, verdelingscoëfficiënt
• capillaire doorbloeding van het weefsel: bepaalt hoe snel GM opgenomen wordt
-> plaats, inspanning, vasoconstrictoren, depot
-> capillaire doorbloeding: hoe sneller bloed circuleert, hoe sneller de opname
-> plaats van inspuiting belangrijk
-> tijdens inspanning meer doorbloeding, ook bij verwarmen van de plaats van inspuiting
-> depot: verlaagde vrijstelling
Pulmonair
• voordelen: groot oppervlak, groot debiet, nooit door lever passeren, geen first passage
Transdermaal
• voordelen: volgehouden effect - therapietrouw (bv. nicotinepleister), geen first passage
Oraal
• in oplossing gaan van het GM hangt af van
-> pH milieu (I of NI), eigenschappen GM (deeltjesgrootte, oplosbaarheid, enterische omhulling: film
rond GM, zuurbestendig )
• resorptie van het GM
-> milieu: pH, contactoppervlak (maag < darm), contacttijd (maag < darm)
-> eigenschappen GM: vetoplosbaarheid (lipofiel), pKa (3,4)
Buccaal
• voordelen: vlugge resorptie, geen first passage
Rectaal
• voordelen: snelheid, gedeeltelijk vermijden first passage, vermijden contact maagmucosa/inhoud
• nadelen: BB is variabel: bij mond weet je hoeveel morgen nog in het plasma zal zitten, rectaal kun je
niet voorspellen
3
Prof. Filip Dumont
Voedings- en dieetkunde HoGent
2020-2021
,Inleiding
Ontwikkeling van farmaca
Oorsprong van farmaca
• verleden
-> extractie uit planten: morfine (Papaver somniferum), digitalisglycosiden, …
-> afgescheiden door schimmels: penicilline
-> extractie uit dierlijke organen: insuline (pancreas)
• heden
-> synthetisch design: nieuwe GM en structurele modificaties
Dierexperimenten
• toxiciteit
• werkingsmechanisme
• farmacokinetische aspecten (ADME)
Humaan farmacologisch onderzoek
• fase 1: lage dosis aan gezonde vrijwilligers
• fase 2: therapeutische werkzaamheden in vergelijking met placebo
• fase 3: grote schaal - statistische analyse
• (fase 4: opvolgen nevenwerkingen)
Soorten formuleringen
Vaste formuleringen
• tabletten, gelules, suppositoria
Halfvaste formuleringen
• zalven (vet/olie), crèmes (o/w of w/o), gelen
Vloeibare formuleringen
• oplossingen, siropen, emulsies, suspensies
Inhoud cursus
Deel I: dispositie en farmacokinetiek
= hoe, hoeveel en hoe snel gaat een GM vanuit de buitenwereld naar de
plaats van werking?
= wat doet ons lichaam met een farmacon
• eliminatie: lever en nieren
• metabolisatie: omzetten GM naar metaboliet, in lever
• excretie: via nieren
Deel II: farmacodynamie (GGR)
= groepen GM met de werking, de bijwerkingen, de interacties
= wat doet een farmacon met ons lichaam?
• B.E. = biologisch effect
1
, Deel I: Dispositie en farmacokinetiek
A: buitenwereld naar plasma
D: plasma naar rest lichaam/extraplasmatisch deel
1. Passage doorheen lichaamsmembranen
• filtratie (doorheen porie) en diffusie (doorheen cel)= passieve processen
• niet ionisch: ionen gaan niet goed doorheen membraan
Lipofiele, niet-ionische diffusie
• zure en basische moleculen kunnen in waterig milieu in geïoniseerde en niet-geïoniseerde vorm
voorkomen
-> afhankelijk van: pH en pKa: dissociatieconstante
-> zuur in zuur milieu: niet geladen, zuur in basisch milieu: geladen
-> base in basisch milieu: niet geladen, base in zuur milieu: geladen
-> pH = pKa + log B/Z
Vb. acetylsalicylzuur (aspirine) - pKa = 3.4
• als aspirine aanwezig is in de maag is het vooral aanwezig in de niet-geïoniseerde vorm (NI)
-> NI = 1, I = 0.01
• in het plasma vooral aanwezig in de geïoniseerde vorm
Opnames moeten altijd doorheen membranen behalve bij intraveneuze toediening
2
, 2. Absorptie – opname
Enteraal = via GIS
• oraal: slikken
• buccaal: opgenomen via mond-slijmvliezen
• rectaal
Parenteraal = niet via het GIS
• IV: intraveneus
• SC: subcutaan (onder de huid)
• IM: intramusculair (in spieren)
• transdermaal: via huid bv. zalf
• pulmonair: via longen, aërosol bv. puffer
Biologische beschikbaarheid = fractie van de dosis die de algemene circulatie bereikt
mond -> maag -> dunne darm -> dikke darm →
• maag en dunne darm → lever (daar first passage: 1e afbraak) -> algemene circulatie/plasma
• eenmaal in algemene circulatie kan GM naar rest van lichaam
• first passage: bij orale toediening, een beetje bij rectaal
Intravasculair - intraveneus
• voordelen: 100% BB, snel effect (rechtstreeks in plasma)
• nadelen: irritatie vaatwand door GM of oplosmiddel (jeuk), emboolvorming = neerslag, anafylactische
reacties
Intramusculair - subcutaan
• in oplossing gaan van het GM
-> van belang: pH (I of NI), moleculair gewicht, verdelingscoëfficiënt
• capillaire doorbloeding van het weefsel: bepaalt hoe snel GM opgenomen wordt
-> plaats, inspanning, vasoconstrictoren, depot
-> capillaire doorbloeding: hoe sneller bloed circuleert, hoe sneller de opname
-> plaats van inspuiting belangrijk
-> tijdens inspanning meer doorbloeding, ook bij verwarmen van de plaats van inspuiting
-> depot: verlaagde vrijstelling
Pulmonair
• voordelen: groot oppervlak, groot debiet, nooit door lever passeren, geen first passage
Transdermaal
• voordelen: volgehouden effect - therapietrouw (bv. nicotinepleister), geen first passage
Oraal
• in oplossing gaan van het GM hangt af van
-> pH milieu (I of NI), eigenschappen GM (deeltjesgrootte, oplosbaarheid, enterische omhulling: film
rond GM, zuurbestendig )
• resorptie van het GM
-> milieu: pH, contactoppervlak (maag < darm), contacttijd (maag < darm)
-> eigenschappen GM: vetoplosbaarheid (lipofiel), pKa (3,4)
Buccaal
• voordelen: vlugge resorptie, geen first passage
Rectaal
• voordelen: snelheid, gedeeltelijk vermijden first passage, vermijden contact maagmucosa/inhoud
• nadelen: BB is variabel: bij mond weet je hoeveel morgen nog in het plasma zal zitten, rectaal kun je
niet voorspellen
3
