ALLERGOLOGY 2024-2025
ALLERGOLOGY 2024-2025...................................................................................................................... 1
Introductie.......................................................................................................................................................5
Het immuunsysteem...................................................................................................................................5
Innate immune system......................................................................................................................... 5
Adaptive immune system..................................................................................................................... 6
Het normale immuunantwoord............................................................................................................. 7
Immune pathologic reactions..................................................................................................................... 8
“Allergische” reacties............................................................................................................................9
Atopie....................................................................................................................................................... 12
Kliniek van allergic diseases & related conditions....................................................................................14
Urticaria.............................................................................................................................................. 14
Angio-oedeem (AE)............................................................................................................................15
GI-symptomen....................................................................................................................................16
Anafylaxie...........................................................................................................................................16
Progressie van symptomen................................................................................................................17
Gell & Coombs type I (IgE-gemedieerd).................................................................................................. 17
Gell & Coombs type II (cytotropic Ab (IgG))............................................................................................. 23
Gell & Coombs type III (immune complexes)........................................................................................... 24
Gell & Coombs type IV (cellulair)............................................................................................................. 25
Diagnostiek...................................................................................................................................................27
Testing voor type I reacties (allergische aandoeningen).......................................................................... 27
History & clinics........................................................................................................................................ 27
History................................................................................................................................................ 27
Clinics.................................................................................................................................................28
Paired tryptase................................................................................................................................... 28
Specifiek IgE = sIgE................................................................................................................................. 29
sIgE proteins...................................................................................................................................... 29
tIgE..................................................................................................................................................... 30
Kruisreactiviteit................................................................................................................................... 32
Omgaan met FP-resultaten................................................................................................................ 33
Component resolved allergy diagnosis (CRD)........................................................................................ 34
Skin tests..................................................................................................................................................36
Provocatietest...........................................................................................................................................37
In vitro / ex vivo: confirmatory diagnostics................................................................................................38
Nonsense testen = rommel (niet kennen)................................................................................................ 38
Testing voor type IV reacties.................................................................................................................... 39
Take-home message................................................................................................................................ 39
Overzicht.......................................................................................................................................................40
Inhalatieallergie............................................................................................................................................ 41
Wat is een inhalatie-allergie?................................................................................................................... 41
Etiologie..............................................................................................................................................41
Pathomechanisme..............................................................................................................................41
Symptomen........................................................................................................................................ 42
Diagnose............................................................................................................................................ 43
Behandeling....................................................................................................................................... 43
1
, Mijten........................................................................................................................................................46
Dieren.......................................................................................................................................................48
Kakkerlakken............................................................................................................................................49
Schimmels................................................................................................................................................49
Pollen....................................................................................................................................................... 50
Types overdracht / bestuiving.............................................................................................................51
Invloed van pollutie.............................................................................................................................51
Soorten pollen.................................................................................................................................... 51
Oefenvragen.............................................................................................................................................53
Inleiding primaire voedselallergieën - IgE-gemedieerd............................................................................56
Classificatie.............................................................................................................................................. 56
IgE-gemedieerde allergie......................................................................................................................... 56
Symptomen........................................................................................................................................ 56
Fatale voedselallergie........................................................................................................................ 57
Epidemiologie.....................................................................................................................................58
Primaire vs. secundaire voedselallergie.............................................................................................58
Voedselallergie - diagnostiek................................................................................................................... 60
1. Anamnese...................................................................................................................................... 60
2. Screening voor sensitisatie............................................................................................................ 61
3. Orale provocatietest....................................................................................................................... 62
Voedselallergie - behandeling.................................................................................................................. 63
Voedsel orale immunotherapie (OIT)................................................................................................. 63
Monoklonale antilichamen..................................................................................................................63
Voedselallergie - primaire preventie......................................................................................................... 63
Primaire voedselallergieën - IgE-gemedieerd........................................................................................... 64
Fruit & groenten........................................................................................................................................64
Non-specific Lipid Transfer Proteins (nsLTP)..................................................................................... 64
Pollen-food allergy syndrome.............................................................................................................64
Cannabis sativa allergy...................................................................................................................... 66
Fruit-latex syndrome...........................................................................................................................66
Tarwe & andere granen............................................................................................................................ 67
Peanuts.................................................................................................................................................... 67
Soja.......................................................................................................................................................... 68
Tree nuts & seeds.................................................................................................................................... 68
Vlees........................................................................................................................................................ 68
Vis............................................................................................................................................................ 69
Schaaldieren............................................................................................................................................ 70
Primaire voedselallergieën - kinderen....................................................................................................... 72
Introductie.................................................................................................................................................72
Primaire voedingsallergie......................................................................................................................... 73
Signs & symptoms..............................................................................................................................73
Diagnose............................................................................................................................................ 73
Behandeling....................................................................................................................................... 74
Koemelk allergie (CMA)........................................................................................................................... 74
Non-IgE gemedieerde voedingsallergieën......................................................................................... 75
Ei allergie..................................................................................................................................................76
Potato allergie.......................................................................................................................................... 76
Tarwe allergie........................................................................................................................................... 76
Peanut allergie......................................................................................................................................... 77
2
, Noten allergie........................................................................................................................................... 77
Preventie.................................................................................................................................................. 78
Learning Early About Peanut (LEAP-trial)..........................................................................................78
International guidelines...................................................................................................................... 78
Verdere research................................................................................................................................79
Drug hypersensitivity.................................................................................................................................. 81
Nomen est omen & post hoc is not propter hoc....................................................................................... 81
Adverse drug reactions............................................................................................................................ 81
Klinische classificatie..........................................................................................................................82
Mechanistische classificatie............................................................................................................... 83
Grote database: potentials & pitfalls........................................................................................................ 84
Diagnose.................................................................................................................................................. 84
Is stopping the drug always the best option?........................................................................................... 86
Betalactams..............................................................................................................................................88
Kruisreactiviteit................................................................................................................................... 88
Penicilline allergie...............................................................................................................................89
NSAIDs.....................................................................................................................................................89
Urticaria & angio-oedeem............................................................................................................................92
Definitie.................................................................................................................................................... 92
Classificatie van urticaria..........................................................................................................................93
Urticaria bij multisysteem aandoeningen................................................................................................. 94
Familiale hypertryptasemie................................................................................................................ 94
PLAID................................................................................................................................................. 94
Autoinflammatory syndromes.............................................................................................................94
Diagnose.................................................................................................................................................. 95
Urticaria vasculitis.............................................................................................................................. 96
Bradykinine.........................................................................................................................................97
IL-1..................................................................................................................................................... 99
Overzicht............................................................................................................................................ 99
CSU: verder onderzoek nodig?.............................................................................................................. 100
Provocatietesten...............................................................................................................................100
AI-BAT.............................................................................................................................................. 101
CSU: prognose.......................................................................................................................................101
Disease monitoring...........................................................................................................................102
Disease control.................................................................................................................................103
CSU: behandeling.................................................................................................................................. 104
Conclusie................................................................................................................................................105
Mastocytose............................................................................................................................................... 106
Presentatie............................................................................................................................................. 106
Cutane mastocytose.........................................................................................................................106
Systemische mastocytose................................................................................................................107
Diagnostiek.............................................................................................................................................107
Diagnostiek bij kinderen................................................................................................................... 108
Diagnostiek bij volwassenen............................................................................................................ 108
Clinical suspicion of SM....................................................................................................................110
Associatie met anafylaxie....................................................................................................................... 110
Overzicht.................................................................................................................................................111
Mast cell activation syndrome (MCAS).................................................................................................... 112
Inleiding.................................................................................................................................................. 112
3
, Tryptase assay....................................................................................................................................... 113
Paired tryptase................................................................................................................................. 113
Baseline tryptase.............................................................................................................................. 113
Overzicht................................................................................................................................................ 115
Hymenoptera.............................................................................................................................................. 116
Hymenoptera venom allergy (HVA)........................................................................................................ 116
Taxonomie.............................................................................................................................................. 116
Apidae (= bijen)................................................................................................................................ 117
Vespidae (= wespen)........................................................................................................................ 117
Formicidae (= mieren)...................................................................................................................... 118
Presentatie van HVA.............................................................................................................................. 118
Lokale reactie (LR)........................................................................................................................... 119
Grote lokale reactie (LLR)................................................................................................................ 119
Systemische reactie (SR)................................................................................................................. 119
Indolent systemic mastocytosis (ISM).............................................................................................. 120
Epidemiologie van hymenoptera steekreacties................................................................................120
Diagnostiek van HVA..............................................................................................................................121
Behandeling van HVA............................................................................................................................ 122
Take-home message.............................................................................................................................. 123
Casussen............................................................................................................................................... 123
4
,Introductie
Het immuunsysteem
functie
● verdediging tegen …
○ pathogenen: virussen, bacteriën, schimmels, parasieten
○ schadelijke stoffen: toxines
○ tumoren (kwaadaardige cellen) → tumor surveillance
○ afgestorven weefsel → homeostase
● onderscheid tussen …
○ lichaamseigen (self) vs. lichaamsvreemd (non-self) → tolerantie
○ schadelijk vs. onschadelijk
■ bv. melk: non-self maar onschadelijk → geen immuunrespons, tolerantie
■ bv. virus: non-self maar schadelijk → wel immuunrespons, immuniteit
opbouw
● innate immune respons (aangeboren) vs. adaptive immune respons (verworven)
● humoraal (antilichamen) vs. cellulair (cytokines)
⇒ goed gecontroleerd om overmatige activatie te voorkomen
Innate immune system
= aangeboren immuunsysteem = niet-klonaal immuunsysteem (want geen klonale selectie van specifieke
cellen bij activatie)
● locatie: algemeen verspreid
● doel: antigenen neutraliseren en opruimen
● niet-specifiek: beperkt repertoire aan pattern recognition receptors (PRR)
○ pathogen-associated molecular patterns (PAMPS)
■ bv. TLR4-receptor die met tussenkomst van CD14 bindt op LPS van gram- bacteriën
○ damage-associated molecular patterns (DAMPS)
■ bv. nucleïnezuren en cytosoleiwitten die vrijkomen bij cel- en weefselschade
● geen geheugen, maar kan wel efficiënter werken door tussenkomst van adaptive immuunsysteem
○ bv. opsonisatie via tussenkomst van specifieke antilichamen
● effectormechanismen
○ fagocytose: intracellulaire doding + vrijzetting van bacteriostatische / bactericide eiwitten (bv.
complementsysteem)
opbouw & functie
fagocyten fagocytose/degranulatie → ontsteking
→ voor EC pathogenen (bv.
bacteriën)
cellulair
NK apoptose van geïnfecteerde gastcel (~ CTL)
→ voor IC pathogenen
(bv. virussen)
ILC’s = innate lymphoid ondersteunende cel, immuunantwoord in bepaalde richting duwen (~ Th)
cells
DC (pathogenen) communicatie met adaptive immuunsysteem (1e synaps)
humoraal lactoferrin, defensins, CRP, “supportieve & helpende” functies
complement … → bactericide (dodend), bacteriostatisch (afremmen), opsonisatie
5
, Fagocytose
mechanisme
1. fagocyten (macrofagen, monocyten, neutrofielen) herkennen PAMPs op het membraan van de
pathogeen
2. fagocyten nemen Ag op en gaan het intracellulair doden en/of verteren
3. exocytose van afvalmateriaal + degranulatie
4. vrijzetting van eiwitten (cytokinen (IL-1, IL-6, TNFα) en chemokinen (IL-8))
● lokale ontstekingsverschijnselen: rubor, calor, dolor, tumor, functio laesa
● algemene ontstekingsverschijnselen: koorts, malaise, anorexie, moeheid
● biologische ontstekingsverschijnselen: ↑ acute fase eiwitten (bv. CRP), ↑ ESR, leukocytose
Adaptive immune system
= verworven immuunsysteem
● locatie: primaire en secundaire lymfoïde organen
● specifiek & klonaal
● werking
1. antigeenonafhankelijke opleiding van T- en B-lymfocyten in de primaire lymfoïde organen
(BM voor B-cellen, thymus voor T-cellen)
2. via circulatie naar verschillende secundaire lymfoïde organen (lymfeknopen, milt, MALT)
3. contact met antigeen die ze op een specifieke manier herkennen en klonaal expanderen
■ herkenning van antigenen
● T-cellen zijn “blind”
○ herkennen enkel antigenen (peptiden) wanneer het peptide wordt
aangeboden door gespecialiseerde antigeen-presenterende cellen (bv.
DC)
● B-cellen
○ herkennen antigenen rechtstreeks via hun membraanimmunoglobuline
■ polarisatie & differentiatie
● geactiveerde T-cellen: polarisatie tot helper (Th), cytotoxische (CTL),
regulerende effector (Treg) en geheugencellen
● geactiveerde B-cellen: differentiatie tot plasmacellen en geheugencellen
● primaire vs. secundaire activatie
○ primaire activatie
■ in secundaire lymfoïde organen
■ traag antwoord (10 dagen)
■ klinisch
○ secundaire activatie
■ ook perifeer (circulatie)
■ snel & efficiënt (2 dagen)
■ subklinisch
● geheugenfunctie
○ voordeel: bij secundair contact sneller en efficiënter optreden
■ sneller: kortere latentie
■ efficiënter: geheugencellen perifeer activeren zonder dat het antigeen opnieuw dient
aangeboden te worden aan naïeve cellen in secundaire lymfoïde organen
6
, opbouw & functie
cellulair T-lymfocyten ● dient antigen aangeboden te krijgen door APC
● T-cel epitoop (lineair peptide)
● CD4 Th/Treg of CD8 CTL antwoord (cellulair)
B-lymfocyten ● herkent antigen rechtstreeks via membraanimmunoglobulines (mIg)
● B-cel epitoop (conformationeel 3D koolhydraten, vet, eiwit)
● productie antilichamen (humoraal)
humoraal Ig ondersteunende functies: opsonisatie, complementactivatie, neutralisatie, antibody
dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCMC) via NK-cellen …
Het normale immuunantwoord
1. antigeen (bv. bacterie) dringt door oppervlakte barrières (oa. huid en epitheel)
2. aangeboren IS herkent antigeen als lichaamsvreemd mbv PRR
● doel: antigen neutraliseren en opruimen mbv fagocyterende cellen (macrofagen, monocyten,
neutrofielen), NK-cellen en bactericide moleculen (bv. complement)
● herkenning door fagocyten
a. fagocyten (macrofagen, monocyten, neutrofielen) herkennen PAMPs op het
membraan van de pathogeen
b. fagocyten nemen Ag op en gaan het intracellulair doden en/of verteren
c. exocytose van afvalmateriaal + degranulatie
d. vrijzetting van eiwitten (cytokinen (IL-1, IL-6, TNFα) en chemokinen (IL-8))
■ lokale ontstekingsverschijnselen: rubor, calor, dolor, tumor, functio lease
■ algemene ontstekingsverschijnselen: koorts, malaise, anorexie, moeheid
■ biologische ontstekingsverschijnselen: ↑ acute fase eiwitten (bv. CRP), ↑ ESR,
leukocytose
● herkenning door dendritische cellen
a. DC nemen Ag op en gaan van plaats van invasie naar de regionale secundaire
lymfoïde organen
b. onderweg ondergaan DC structurele en functionele veranderingen tot APC
c. peptidefragmentjes van Ag presenteren op MHC-moleculen aan rijpe, naïeve T-cellen
■ MHC-II: presentatie aan CD4+ Th en CD4+ Treg
■ MHC-I: kruispresentatie aan CD8+ CTL
→ activatie en proliferatie van naïeve T-cellen → polarisatie van T-cellen
■ helper T-cellen (Th): ondersteunende functie
● optimalisatie van fagocytose en intracellulaire doding door fagocyten
● activatie en regulatie van antilichamen door B-cellen
● activering en verhoging van celdodende activiteit van cytotoxische
cellen
■ cytotoxische T-cellen (CTL): vernietiging van besmette gastheercellen
■ regulerende T-cellen (Treg): helpen bij het sturen van het immuunsysteem
3. Ag bereikt secundaire lymfoïde organen
● herkenning door naïeve B-cellen via specifieke IgM-antilichamen
● internalisatie van antigeen–immunoglobuline complex → Ag intracellulair afbreken tot
peptide fragmenten en presenteren met MHC-II aan geactiveerde Th en Treg →
B-celantwoord initiëren
● uitrijpen tot plasmacellen → productie van specifieke antilichamen
○ functie: rechtstreekse neutralisatie van Ag, ondersteunen van fagocytose
(opsonisatie), activering van complement
4. secundair immuunantwoord
● geheugen T- en B-cellen in de periferie rechtstreeks aanspreken
7
ALLERGOLOGY 2024-2025...................................................................................................................... 1
Introductie.......................................................................................................................................................5
Het immuunsysteem...................................................................................................................................5
Innate immune system......................................................................................................................... 5
Adaptive immune system..................................................................................................................... 6
Het normale immuunantwoord............................................................................................................. 7
Immune pathologic reactions..................................................................................................................... 8
“Allergische” reacties............................................................................................................................9
Atopie....................................................................................................................................................... 12
Kliniek van allergic diseases & related conditions....................................................................................14
Urticaria.............................................................................................................................................. 14
Angio-oedeem (AE)............................................................................................................................15
GI-symptomen....................................................................................................................................16
Anafylaxie...........................................................................................................................................16
Progressie van symptomen................................................................................................................17
Gell & Coombs type I (IgE-gemedieerd).................................................................................................. 17
Gell & Coombs type II (cytotropic Ab (IgG))............................................................................................. 23
Gell & Coombs type III (immune complexes)........................................................................................... 24
Gell & Coombs type IV (cellulair)............................................................................................................. 25
Diagnostiek...................................................................................................................................................27
Testing voor type I reacties (allergische aandoeningen).......................................................................... 27
History & clinics........................................................................................................................................ 27
History................................................................................................................................................ 27
Clinics.................................................................................................................................................28
Paired tryptase................................................................................................................................... 28
Specifiek IgE = sIgE................................................................................................................................. 29
sIgE proteins...................................................................................................................................... 29
tIgE..................................................................................................................................................... 30
Kruisreactiviteit................................................................................................................................... 32
Omgaan met FP-resultaten................................................................................................................ 33
Component resolved allergy diagnosis (CRD)........................................................................................ 34
Skin tests..................................................................................................................................................36
Provocatietest...........................................................................................................................................37
In vitro / ex vivo: confirmatory diagnostics................................................................................................38
Nonsense testen = rommel (niet kennen)................................................................................................ 38
Testing voor type IV reacties.................................................................................................................... 39
Take-home message................................................................................................................................ 39
Overzicht.......................................................................................................................................................40
Inhalatieallergie............................................................................................................................................ 41
Wat is een inhalatie-allergie?................................................................................................................... 41
Etiologie..............................................................................................................................................41
Pathomechanisme..............................................................................................................................41
Symptomen........................................................................................................................................ 42
Diagnose............................................................................................................................................ 43
Behandeling....................................................................................................................................... 43
1
, Mijten........................................................................................................................................................46
Dieren.......................................................................................................................................................48
Kakkerlakken............................................................................................................................................49
Schimmels................................................................................................................................................49
Pollen....................................................................................................................................................... 50
Types overdracht / bestuiving.............................................................................................................51
Invloed van pollutie.............................................................................................................................51
Soorten pollen.................................................................................................................................... 51
Oefenvragen.............................................................................................................................................53
Inleiding primaire voedselallergieën - IgE-gemedieerd............................................................................56
Classificatie.............................................................................................................................................. 56
IgE-gemedieerde allergie......................................................................................................................... 56
Symptomen........................................................................................................................................ 56
Fatale voedselallergie........................................................................................................................ 57
Epidemiologie.....................................................................................................................................58
Primaire vs. secundaire voedselallergie.............................................................................................58
Voedselallergie - diagnostiek................................................................................................................... 60
1. Anamnese...................................................................................................................................... 60
2. Screening voor sensitisatie............................................................................................................ 61
3. Orale provocatietest....................................................................................................................... 62
Voedselallergie - behandeling.................................................................................................................. 63
Voedsel orale immunotherapie (OIT)................................................................................................. 63
Monoklonale antilichamen..................................................................................................................63
Voedselallergie - primaire preventie......................................................................................................... 63
Primaire voedselallergieën - IgE-gemedieerd........................................................................................... 64
Fruit & groenten........................................................................................................................................64
Non-specific Lipid Transfer Proteins (nsLTP)..................................................................................... 64
Pollen-food allergy syndrome.............................................................................................................64
Cannabis sativa allergy...................................................................................................................... 66
Fruit-latex syndrome...........................................................................................................................66
Tarwe & andere granen............................................................................................................................ 67
Peanuts.................................................................................................................................................... 67
Soja.......................................................................................................................................................... 68
Tree nuts & seeds.................................................................................................................................... 68
Vlees........................................................................................................................................................ 68
Vis............................................................................................................................................................ 69
Schaaldieren............................................................................................................................................ 70
Primaire voedselallergieën - kinderen....................................................................................................... 72
Introductie.................................................................................................................................................72
Primaire voedingsallergie......................................................................................................................... 73
Signs & symptoms..............................................................................................................................73
Diagnose............................................................................................................................................ 73
Behandeling....................................................................................................................................... 74
Koemelk allergie (CMA)........................................................................................................................... 74
Non-IgE gemedieerde voedingsallergieën......................................................................................... 75
Ei allergie..................................................................................................................................................76
Potato allergie.......................................................................................................................................... 76
Tarwe allergie........................................................................................................................................... 76
Peanut allergie......................................................................................................................................... 77
2
, Noten allergie........................................................................................................................................... 77
Preventie.................................................................................................................................................. 78
Learning Early About Peanut (LEAP-trial)..........................................................................................78
International guidelines...................................................................................................................... 78
Verdere research................................................................................................................................79
Drug hypersensitivity.................................................................................................................................. 81
Nomen est omen & post hoc is not propter hoc....................................................................................... 81
Adverse drug reactions............................................................................................................................ 81
Klinische classificatie..........................................................................................................................82
Mechanistische classificatie............................................................................................................... 83
Grote database: potentials & pitfalls........................................................................................................ 84
Diagnose.................................................................................................................................................. 84
Is stopping the drug always the best option?........................................................................................... 86
Betalactams..............................................................................................................................................88
Kruisreactiviteit................................................................................................................................... 88
Penicilline allergie...............................................................................................................................89
NSAIDs.....................................................................................................................................................89
Urticaria & angio-oedeem............................................................................................................................92
Definitie.................................................................................................................................................... 92
Classificatie van urticaria..........................................................................................................................93
Urticaria bij multisysteem aandoeningen................................................................................................. 94
Familiale hypertryptasemie................................................................................................................ 94
PLAID................................................................................................................................................. 94
Autoinflammatory syndromes.............................................................................................................94
Diagnose.................................................................................................................................................. 95
Urticaria vasculitis.............................................................................................................................. 96
Bradykinine.........................................................................................................................................97
IL-1..................................................................................................................................................... 99
Overzicht............................................................................................................................................ 99
CSU: verder onderzoek nodig?.............................................................................................................. 100
Provocatietesten...............................................................................................................................100
AI-BAT.............................................................................................................................................. 101
CSU: prognose.......................................................................................................................................101
Disease monitoring...........................................................................................................................102
Disease control.................................................................................................................................103
CSU: behandeling.................................................................................................................................. 104
Conclusie................................................................................................................................................105
Mastocytose............................................................................................................................................... 106
Presentatie............................................................................................................................................. 106
Cutane mastocytose.........................................................................................................................106
Systemische mastocytose................................................................................................................107
Diagnostiek.............................................................................................................................................107
Diagnostiek bij kinderen................................................................................................................... 108
Diagnostiek bij volwassenen............................................................................................................ 108
Clinical suspicion of SM....................................................................................................................110
Associatie met anafylaxie....................................................................................................................... 110
Overzicht.................................................................................................................................................111
Mast cell activation syndrome (MCAS).................................................................................................... 112
Inleiding.................................................................................................................................................. 112
3
, Tryptase assay....................................................................................................................................... 113
Paired tryptase................................................................................................................................. 113
Baseline tryptase.............................................................................................................................. 113
Overzicht................................................................................................................................................ 115
Hymenoptera.............................................................................................................................................. 116
Hymenoptera venom allergy (HVA)........................................................................................................ 116
Taxonomie.............................................................................................................................................. 116
Apidae (= bijen)................................................................................................................................ 117
Vespidae (= wespen)........................................................................................................................ 117
Formicidae (= mieren)...................................................................................................................... 118
Presentatie van HVA.............................................................................................................................. 118
Lokale reactie (LR)........................................................................................................................... 119
Grote lokale reactie (LLR)................................................................................................................ 119
Systemische reactie (SR)................................................................................................................. 119
Indolent systemic mastocytosis (ISM).............................................................................................. 120
Epidemiologie van hymenoptera steekreacties................................................................................120
Diagnostiek van HVA..............................................................................................................................121
Behandeling van HVA............................................................................................................................ 122
Take-home message.............................................................................................................................. 123
Casussen............................................................................................................................................... 123
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,Introductie
Het immuunsysteem
functie
● verdediging tegen …
○ pathogenen: virussen, bacteriën, schimmels, parasieten
○ schadelijke stoffen: toxines
○ tumoren (kwaadaardige cellen) → tumor surveillance
○ afgestorven weefsel → homeostase
● onderscheid tussen …
○ lichaamseigen (self) vs. lichaamsvreemd (non-self) → tolerantie
○ schadelijk vs. onschadelijk
■ bv. melk: non-self maar onschadelijk → geen immuunrespons, tolerantie
■ bv. virus: non-self maar schadelijk → wel immuunrespons, immuniteit
opbouw
● innate immune respons (aangeboren) vs. adaptive immune respons (verworven)
● humoraal (antilichamen) vs. cellulair (cytokines)
⇒ goed gecontroleerd om overmatige activatie te voorkomen
Innate immune system
= aangeboren immuunsysteem = niet-klonaal immuunsysteem (want geen klonale selectie van specifieke
cellen bij activatie)
● locatie: algemeen verspreid
● doel: antigenen neutraliseren en opruimen
● niet-specifiek: beperkt repertoire aan pattern recognition receptors (PRR)
○ pathogen-associated molecular patterns (PAMPS)
■ bv. TLR4-receptor die met tussenkomst van CD14 bindt op LPS van gram- bacteriën
○ damage-associated molecular patterns (DAMPS)
■ bv. nucleïnezuren en cytosoleiwitten die vrijkomen bij cel- en weefselschade
● geen geheugen, maar kan wel efficiënter werken door tussenkomst van adaptive immuunsysteem
○ bv. opsonisatie via tussenkomst van specifieke antilichamen
● effectormechanismen
○ fagocytose: intracellulaire doding + vrijzetting van bacteriostatische / bactericide eiwitten (bv.
complementsysteem)
opbouw & functie
fagocyten fagocytose/degranulatie → ontsteking
→ voor EC pathogenen (bv.
bacteriën)
cellulair
NK apoptose van geïnfecteerde gastcel (~ CTL)
→ voor IC pathogenen
(bv. virussen)
ILC’s = innate lymphoid ondersteunende cel, immuunantwoord in bepaalde richting duwen (~ Th)
cells
DC (pathogenen) communicatie met adaptive immuunsysteem (1e synaps)
humoraal lactoferrin, defensins, CRP, “supportieve & helpende” functies
complement … → bactericide (dodend), bacteriostatisch (afremmen), opsonisatie
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, Fagocytose
mechanisme
1. fagocyten (macrofagen, monocyten, neutrofielen) herkennen PAMPs op het membraan van de
pathogeen
2. fagocyten nemen Ag op en gaan het intracellulair doden en/of verteren
3. exocytose van afvalmateriaal + degranulatie
4. vrijzetting van eiwitten (cytokinen (IL-1, IL-6, TNFα) en chemokinen (IL-8))
● lokale ontstekingsverschijnselen: rubor, calor, dolor, tumor, functio laesa
● algemene ontstekingsverschijnselen: koorts, malaise, anorexie, moeheid
● biologische ontstekingsverschijnselen: ↑ acute fase eiwitten (bv. CRP), ↑ ESR, leukocytose
Adaptive immune system
= verworven immuunsysteem
● locatie: primaire en secundaire lymfoïde organen
● specifiek & klonaal
● werking
1. antigeenonafhankelijke opleiding van T- en B-lymfocyten in de primaire lymfoïde organen
(BM voor B-cellen, thymus voor T-cellen)
2. via circulatie naar verschillende secundaire lymfoïde organen (lymfeknopen, milt, MALT)
3. contact met antigeen die ze op een specifieke manier herkennen en klonaal expanderen
■ herkenning van antigenen
● T-cellen zijn “blind”
○ herkennen enkel antigenen (peptiden) wanneer het peptide wordt
aangeboden door gespecialiseerde antigeen-presenterende cellen (bv.
DC)
● B-cellen
○ herkennen antigenen rechtstreeks via hun membraanimmunoglobuline
■ polarisatie & differentiatie
● geactiveerde T-cellen: polarisatie tot helper (Th), cytotoxische (CTL),
regulerende effector (Treg) en geheugencellen
● geactiveerde B-cellen: differentiatie tot plasmacellen en geheugencellen
● primaire vs. secundaire activatie
○ primaire activatie
■ in secundaire lymfoïde organen
■ traag antwoord (10 dagen)
■ klinisch
○ secundaire activatie
■ ook perifeer (circulatie)
■ snel & efficiënt (2 dagen)
■ subklinisch
● geheugenfunctie
○ voordeel: bij secundair contact sneller en efficiënter optreden
■ sneller: kortere latentie
■ efficiënter: geheugencellen perifeer activeren zonder dat het antigeen opnieuw dient
aangeboden te worden aan naïeve cellen in secundaire lymfoïde organen
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, opbouw & functie
cellulair T-lymfocyten ● dient antigen aangeboden te krijgen door APC
● T-cel epitoop (lineair peptide)
● CD4 Th/Treg of CD8 CTL antwoord (cellulair)
B-lymfocyten ● herkent antigen rechtstreeks via membraanimmunoglobulines (mIg)
● B-cel epitoop (conformationeel 3D koolhydraten, vet, eiwit)
● productie antilichamen (humoraal)
humoraal Ig ondersteunende functies: opsonisatie, complementactivatie, neutralisatie, antibody
dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCMC) via NK-cellen …
Het normale immuunantwoord
1. antigeen (bv. bacterie) dringt door oppervlakte barrières (oa. huid en epitheel)
2. aangeboren IS herkent antigeen als lichaamsvreemd mbv PRR
● doel: antigen neutraliseren en opruimen mbv fagocyterende cellen (macrofagen, monocyten,
neutrofielen), NK-cellen en bactericide moleculen (bv. complement)
● herkenning door fagocyten
a. fagocyten (macrofagen, monocyten, neutrofielen) herkennen PAMPs op het
membraan van de pathogeen
b. fagocyten nemen Ag op en gaan het intracellulair doden en/of verteren
c. exocytose van afvalmateriaal + degranulatie
d. vrijzetting van eiwitten (cytokinen (IL-1, IL-6, TNFα) en chemokinen (IL-8))
■ lokale ontstekingsverschijnselen: rubor, calor, dolor, tumor, functio lease
■ algemene ontstekingsverschijnselen: koorts, malaise, anorexie, moeheid
■ biologische ontstekingsverschijnselen: ↑ acute fase eiwitten (bv. CRP), ↑ ESR,
leukocytose
● herkenning door dendritische cellen
a. DC nemen Ag op en gaan van plaats van invasie naar de regionale secundaire
lymfoïde organen
b. onderweg ondergaan DC structurele en functionele veranderingen tot APC
c. peptidefragmentjes van Ag presenteren op MHC-moleculen aan rijpe, naïeve T-cellen
■ MHC-II: presentatie aan CD4+ Th en CD4+ Treg
■ MHC-I: kruispresentatie aan CD8+ CTL
→ activatie en proliferatie van naïeve T-cellen → polarisatie van T-cellen
■ helper T-cellen (Th): ondersteunende functie
● optimalisatie van fagocytose en intracellulaire doding door fagocyten
● activatie en regulatie van antilichamen door B-cellen
● activering en verhoging van celdodende activiteit van cytotoxische
cellen
■ cytotoxische T-cellen (CTL): vernietiging van besmette gastheercellen
■ regulerende T-cellen (Treg): helpen bij het sturen van het immuunsysteem
3. Ag bereikt secundaire lymfoïde organen
● herkenning door naïeve B-cellen via specifieke IgM-antilichamen
● internalisatie van antigeen–immunoglobuline complex → Ag intracellulair afbreken tot
peptide fragmenten en presenteren met MHC-II aan geactiveerde Th en Treg →
B-celantwoord initiëren
● uitrijpen tot plasmacellen → productie van specifieke antilichamen
○ functie: rechtstreekse neutralisatie van Ag, ondersteunen van fagocytose
(opsonisatie), activering van complement
4. secundair immuunantwoord
● geheugen T- en B-cellen in de periferie rechtstreeks aanspreken
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