Moleculaire oncologie
An Wouters, Ken Op de Beeck, Evelien Smits, Filip Lardon, Patrick Pauwels, Hans Prenen, Steven Van
Laere
Schriftelijk examen zonder mondelinge toelichting: 70% van eindscore
• 2 open vragen (50% schriftelijk examen)
• 20 meerkeuzevragen (50% schriftelijk examen, met hogere cesuur)
Eindcompetenties:
• De student verwerft kennis en inzicht in cellulaire en moleculaire mechanismen betrokken bij
de ontwikkeling van kanker alsook in therapeutische aangrijpingspunten bij de behandeling
van kanker.
• De student verwerft kennis en inzicht in experimentele technieken en modellen die
toegepast worden in het oncologische onderzoek.
H1: Doelgerichte antikankertherapieën
1. Inleiding
! Hallmarks of cancer:
Dit zijn de eigenschappen die een cel verwerft om een kankercel te worden. Zie cursus
algemene en experimentele oncologie.
1
, • Soorten therapieën:
1. Conventionele kankertherapieën
- Doel: Complete verwijdering/vernietiging tumor
- Zeer selectief
- Ideale ‘single agent’ kankergeneesmiddel niet voorhanden
- Welke therapie toegepast wordt is afhankelijk van de soort
tumor, lokale uitbreiding en metastasen. (zie 2de rode kader)
- Adjuvant of neo-adjuvant
Adjuvante behandeling = na chirurgie wordt er RT of chemotherapie
gebruikt (medicamenteuze behandeling). Eerst wordt er geprobeerd
de tumor heelkundig te verwijderen.
Neo-adjuvant = eerst wordt RT of chemo toegepast en erna chirurgie. Bv: omdat het
initieel gezwel te groot is, zal er met medicamenteuze behandeling geprobeerd worden deze
tumor zoveel mogelijk te verkleinen.
2. Klassieke behandelingsmogelijkheden
Er zijn drie soorten:
- Chirurgie
- Radiotherapie (RT)
- Chemotherapie
Chirurgie en RT = lokale therapie
Chemotherapie = systemische therapie,
Chemo wordt toegediend via de bloedbaan om metastase op afstand aan te vallen
3. Nieuwe behandelingsmogelijkheden
- Doelgerichte (moleculaire) therapieën
- Immuuntherapie
- Gentherapie
- Anti-angiogene therapie
Deze 3 bovengenoemden behandelingen kunnen curatief of palliatief zijn. Curatief
heeft met als doel genezing. Palliatief heeft als doel de levenskwaliteit zo optimaal
mogelijk te houden.
Geen behandeling is optioneel. Daarom worden vaak conventionele kankertherapieën
gecombineerd met chirurgie/chemo/RT.
2
, De behandelingen hebben ernstige
belemmering namelijk nevenwerkingen
op normale weefsels.
Eenmalige langdurige toediening: de
normale cellen hebben geen tijd om te
herstellen en dus daalt de overleving van
zowel normale als kankercellen.
Daarom wordt er gebruik gemaakt van een
gefractioneerde toediening, die volgens een
bepaalde schema wordt toegediend.
Gefractioneerde toediening = de therapie
wordt meermaals toegediend. Hierdoor
kunnen de gezonde (normale) cellen
herstellen van de straling en zullen
uiteindelijk de kankercellen zwaarder
getroffen (zijn gevoeliger ervoor) worden.
De normale cellen worden gespaard door
na elke stralingsbeurt te stoppen, hebben
de gezonde cellen een betere capaciteit om
zich te herstellen omdat ze bv betere DNA
herstel mechanismen hebben.
2. Doelgerichte kankerbehandeling
2.1. Algemeen: definitie
• Beter inzicht in moleculairbiologische achtergrond van tumoren verkrijgen door
kankergenen te identificeren en meer inzicht te verkrijgen in de signaalpathways.
Doelgerichte kankerbehandeling = Ontwikkelen van ‘target’ gerichte of doelgerichte
therapie voor geïndividualiseerde behandelingen gebaseerd op:
- genetische achtergrond van de patiënt
- genetische expressieprofiel van individuele tumor
- processen op posttranscriptieniveau
Een voordeel van selectieve en geïndividualiseerde therapieën is dat er minder
nevenwerkingen zullen optreden. Dit betekent dus dat de gezonde cellen meer gespaard
zullen worden.
• Definitie volgens de FDA:
“Therapie is pas doelgericht als de medicatie gekoppeld is aan een goedgekeurde
diagnostische test, waaruit blijkt dat de patiënt in aanmerking komt en bijgevolg voordeel
kan halen uit de therapie.”
- Hierbij staat de patiëntselectie centraal
3
, bv. trastuzumab: voor borstkankerpatiënten met HER2/neu overexpressie:
Er is een diagnostische test die kan bepalen of de patiënten een overexpressie hebben van
HER2. Het geneesmiddel (GM) wordt enkel gegeven als de patiënt een overexpressie heeft
aan HER2 bepaalt door de diagnostische test.
• Definitie volgens Oncologen/wetenschappers:
“Doelgerichte therapie richt zich op een specifiek doelwit of een biologische pathway die, bij
inactivatie, regressie of stopzetting van het maligne proces veroorzaakt.”
• Ideale targets voor doelgerichte kankertherapieën:
Zijn macromolecule, een signaalpathway of een genetich profiel dat:
- Cruciaal en specifiek voor maligne fenotype
- Niet of in beperkte mate tot expressie in vitale organen/weefsels
- Biologisch relevant
- Reproduceerbare metingen (je moet de target kunnen opvolgen)
- Ondubbelzinnige correlatie met uitkomst
- Inhibitie/onderdrukking/uitschakeling geeft klinische reactie in patiënt met tumoren
met target en niet in patiënten met tumoren zonder target
- Moet beïnvloed kunnen worden door toe te dienen drug
- Geen of weinig nevenwerkingen
- Geen of beheersbare toxiciteit in vitale niet-tumorcellen
• Doelgerichte therapie is erop gericht:
- kankercellen te stimuleren zichzelf te vernietigen
- kankercellen te vernietigen m.b.v. immuunsysteem (de kankercellen zichtbaar maken
voor het IS)
- de aanmaak van bloedvaten naar
kankercellen af te remmen
(voedingsstoffen stopzetten)
- de groei van kankercellen af te remmen
2.2. Voorbeelden van doelgerichte therapie (5)
1. Hormonale therapie
- Baarmoeder- en borstkanker
- Prostaatkanker
- (neo)-adjuvant of palliatief
Hormonale therapie heeft 3 onderverdelingen:
A. Tamoxifen:
- Oestrogeenreceptor als doelwit
- ER+ tumorcellen
- Preventief borstkanker: Soms wordt deze behandeling toegepast bij vrouwen met
een hoog risico op borstkanker, want deze therapie heeft weinig nevenwerkingen.
- Weinig/geen bijwerkingen
4
An Wouters, Ken Op de Beeck, Evelien Smits, Filip Lardon, Patrick Pauwels, Hans Prenen, Steven Van
Laere
Schriftelijk examen zonder mondelinge toelichting: 70% van eindscore
• 2 open vragen (50% schriftelijk examen)
• 20 meerkeuzevragen (50% schriftelijk examen, met hogere cesuur)
Eindcompetenties:
• De student verwerft kennis en inzicht in cellulaire en moleculaire mechanismen betrokken bij
de ontwikkeling van kanker alsook in therapeutische aangrijpingspunten bij de behandeling
van kanker.
• De student verwerft kennis en inzicht in experimentele technieken en modellen die
toegepast worden in het oncologische onderzoek.
H1: Doelgerichte antikankertherapieën
1. Inleiding
! Hallmarks of cancer:
Dit zijn de eigenschappen die een cel verwerft om een kankercel te worden. Zie cursus
algemene en experimentele oncologie.
1
, • Soorten therapieën:
1. Conventionele kankertherapieën
- Doel: Complete verwijdering/vernietiging tumor
- Zeer selectief
- Ideale ‘single agent’ kankergeneesmiddel niet voorhanden
- Welke therapie toegepast wordt is afhankelijk van de soort
tumor, lokale uitbreiding en metastasen. (zie 2de rode kader)
- Adjuvant of neo-adjuvant
Adjuvante behandeling = na chirurgie wordt er RT of chemotherapie
gebruikt (medicamenteuze behandeling). Eerst wordt er geprobeerd
de tumor heelkundig te verwijderen.
Neo-adjuvant = eerst wordt RT of chemo toegepast en erna chirurgie. Bv: omdat het
initieel gezwel te groot is, zal er met medicamenteuze behandeling geprobeerd worden deze
tumor zoveel mogelijk te verkleinen.
2. Klassieke behandelingsmogelijkheden
Er zijn drie soorten:
- Chirurgie
- Radiotherapie (RT)
- Chemotherapie
Chirurgie en RT = lokale therapie
Chemotherapie = systemische therapie,
Chemo wordt toegediend via de bloedbaan om metastase op afstand aan te vallen
3. Nieuwe behandelingsmogelijkheden
- Doelgerichte (moleculaire) therapieën
- Immuuntherapie
- Gentherapie
- Anti-angiogene therapie
Deze 3 bovengenoemden behandelingen kunnen curatief of palliatief zijn. Curatief
heeft met als doel genezing. Palliatief heeft als doel de levenskwaliteit zo optimaal
mogelijk te houden.
Geen behandeling is optioneel. Daarom worden vaak conventionele kankertherapieën
gecombineerd met chirurgie/chemo/RT.
2
, De behandelingen hebben ernstige
belemmering namelijk nevenwerkingen
op normale weefsels.
Eenmalige langdurige toediening: de
normale cellen hebben geen tijd om te
herstellen en dus daalt de overleving van
zowel normale als kankercellen.
Daarom wordt er gebruik gemaakt van een
gefractioneerde toediening, die volgens een
bepaalde schema wordt toegediend.
Gefractioneerde toediening = de therapie
wordt meermaals toegediend. Hierdoor
kunnen de gezonde (normale) cellen
herstellen van de straling en zullen
uiteindelijk de kankercellen zwaarder
getroffen (zijn gevoeliger ervoor) worden.
De normale cellen worden gespaard door
na elke stralingsbeurt te stoppen, hebben
de gezonde cellen een betere capaciteit om
zich te herstellen omdat ze bv betere DNA
herstel mechanismen hebben.
2. Doelgerichte kankerbehandeling
2.1. Algemeen: definitie
• Beter inzicht in moleculairbiologische achtergrond van tumoren verkrijgen door
kankergenen te identificeren en meer inzicht te verkrijgen in de signaalpathways.
Doelgerichte kankerbehandeling = Ontwikkelen van ‘target’ gerichte of doelgerichte
therapie voor geïndividualiseerde behandelingen gebaseerd op:
- genetische achtergrond van de patiënt
- genetische expressieprofiel van individuele tumor
- processen op posttranscriptieniveau
Een voordeel van selectieve en geïndividualiseerde therapieën is dat er minder
nevenwerkingen zullen optreden. Dit betekent dus dat de gezonde cellen meer gespaard
zullen worden.
• Definitie volgens de FDA:
“Therapie is pas doelgericht als de medicatie gekoppeld is aan een goedgekeurde
diagnostische test, waaruit blijkt dat de patiënt in aanmerking komt en bijgevolg voordeel
kan halen uit de therapie.”
- Hierbij staat de patiëntselectie centraal
3
, bv. trastuzumab: voor borstkankerpatiënten met HER2/neu overexpressie:
Er is een diagnostische test die kan bepalen of de patiënten een overexpressie hebben van
HER2. Het geneesmiddel (GM) wordt enkel gegeven als de patiënt een overexpressie heeft
aan HER2 bepaalt door de diagnostische test.
• Definitie volgens Oncologen/wetenschappers:
“Doelgerichte therapie richt zich op een specifiek doelwit of een biologische pathway die, bij
inactivatie, regressie of stopzetting van het maligne proces veroorzaakt.”
• Ideale targets voor doelgerichte kankertherapieën:
Zijn macromolecule, een signaalpathway of een genetich profiel dat:
- Cruciaal en specifiek voor maligne fenotype
- Niet of in beperkte mate tot expressie in vitale organen/weefsels
- Biologisch relevant
- Reproduceerbare metingen (je moet de target kunnen opvolgen)
- Ondubbelzinnige correlatie met uitkomst
- Inhibitie/onderdrukking/uitschakeling geeft klinische reactie in patiënt met tumoren
met target en niet in patiënten met tumoren zonder target
- Moet beïnvloed kunnen worden door toe te dienen drug
- Geen of weinig nevenwerkingen
- Geen of beheersbare toxiciteit in vitale niet-tumorcellen
• Doelgerichte therapie is erop gericht:
- kankercellen te stimuleren zichzelf te vernietigen
- kankercellen te vernietigen m.b.v. immuunsysteem (de kankercellen zichtbaar maken
voor het IS)
- de aanmaak van bloedvaten naar
kankercellen af te remmen
(voedingsstoffen stopzetten)
- de groei van kankercellen af te remmen
2.2. Voorbeelden van doelgerichte therapie (5)
1. Hormonale therapie
- Baarmoeder- en borstkanker
- Prostaatkanker
- (neo)-adjuvant of palliatief
Hormonale therapie heeft 3 onderverdelingen:
A. Tamoxifen:
- Oestrogeenreceptor als doelwit
- ER+ tumorcellen
- Preventief borstkanker: Soms wordt deze behandeling toegepast bij vrouwen met
een hoog risico op borstkanker, want deze therapie heeft weinig nevenwerkingen.
- Weinig/geen bijwerkingen
4
