Moleculaire genetica II
H1 Genen in stambomen en populaties
Inleiding
Genetica als wetenschap is ontstaan met de experimenten van Gregor Mendel in de jaren 1860
Kweek & kruisingsexperimenten met erwten
Telde het aantal planten in elke generatie en de uiterlijke kenmerken ervan
o Leidde hieruit wiskundige regels af die zijn observaties konden verklaren
! Erfelijkheidspatronen bij de mens (en in alle diploïde organismen die een geslachtelijke voortplanting hebben) volgen
dezelfde wetten van Mendel
Mendel selecteerde kenmerken die bepaald werden door 1 gen (onbewust) → als hij kenmerken had gekozen die
t.h.v. meerdere loci zaten dan zouden de wetmatigheden niet kloppen
Termen
▪ Locus (loci) – allel
o 2 allelen t.h.v. een locus → kunnen t.h.v. de locus homo- of heterozygoot zijn
o Locus = plaats v/e gen op het genoom
▪ Genotype – fenotype
▪ Heterozygoot versus homozygoot
▪ Dominant versus recessief
Monogene versus multifactoriële overerving
Voor de meest eenvoudige genetische kenmerken wordt de aan- of afwezigheid ervan bepaald door het genotype
t.h.v. één locus/gen
! Veel v/d genetica complexer dan deze genetica
Mendeliaans kenmerk: één bepaald genotype t.h.v. één bepaalde locus is op zichzelf noodzakelijk en voldoende om
het kenmerk tot expressie te brengen (in de context v/e normale genetische achtergrond & omgeving)
Kan men herkennen aan hun karakteristieke overervingspatronen in stambomen
Meer dan 24.000 Mendeliaanse kenmerken bekend bij de mens
o Informatie over deze kenmerken, pathologisch of niet, vindt men in de OMIM database
De meeste menselijke genetische of deels-genetische kenmerken zijn NIET Mendeliaans, maar worden bepaald door
genen t.h.v. meerdere loci = multifactoriële kenmerken
1.1 Mendeliaanse overerving
5 Mendeliaanse overervingspatronen
1. Autosomaal dominant
2. Autosomaal recessief
3. X-linked dominant
4. X-linked recessief
5. Y-linked
! De overervingspatronen zijn het gevolg v/d manier waarop de chromosomen segregeren gedurende meiose
Een Mendeliaans kenmerk is dominant als het tot uiting komt in heterozygote dragers, anders is het kenmerk
recessief
1
,Dragers van één recessief allel zijn NIET ziek
Dominante kenmerken komen meestal voor in heterozygote dragers: uiterst zeldzaam komen homozygoten voor,
wanneer een kind geboren wordt van twee ouders met een dominante ziekte
Deze homozygote dragers vertonen vaker (maar niet altijd) een veel agressievere vorm v/d ziekte
Mannen zijn hemizygoot voor loci op het X- of het Y-chromosoom omdat ze slechts één kopie v/h gen hebben
Voor deze kenmerken spreekt men niet v/e dominant of recessief maar van een X of Y-gebonden kenmerk
Afspraken stamboom
▪ Generaties met Romeinse cijfers
▪ Binnen een generatie genummerd met Arabische cijfers
▪ Kinderen vaak van oud naar jong
▪ Ruit wanneer we het geslacht niet kennen OF niet willen specificiëren OF
iets als groep weergeven
▪ Consanguiniteit = bloedverwantschap
Algemene tips
▪ Stamboom met veel patiënten → wss dominant
▪ Stamboom met weinig patiënten → wss recessief
▪ Als je geen verschil ziet tussen beide geslachten is het wss autosomaal
▪ Leeftijd waarop iemand sterft kan ook informatief zijn!
▪ Aanvangsleeftijd bij Mendeliaanse overerving is vaak gelijkend
Autosomaal dominante overerving
Kenmerken autosomaal dominante overerving:
▪ Kinderen v/e zieke ouder hebben ½ kans om ziek te zijn WANT ouders zijn heterozygoot
o Kans heeft geen geheugen: elk kind heeft opnieuw 50% kans op de ziekte
▪ Een patiënt heeft meestal een zieke ouder
▪ Treft beide geslachten
▪ Wordt overgedragen door beide geslachten
▪ Er is ‘male-to-male’ transmission
Voorbeelden
▪ Ziekte van Alzheimer
▪ Ziekte van Huntington
▪ Ziekte van Parkinson
▪ …
! EXAMEN: niet weten welke ziektes hoe worden overgeërfd
Autosomaal recessieve overerving
Kenmerken autosomaal recessieve overerving:
▪ Treft beide geslachten
▪ Patiënten hebben meestal gezonde ouders
▪ Verhoogd voorkomen van consanguiniteit
▪ Kinderen hebben ¼ kans om ziek te zijn (25%)
Voorbeelden
▪ Ziekte van Parkinson Lus in stamboom = inbreeding loop
2
, ▪ Ziekte van Charcot-Marie-Tooth
▪ …
Inbred versus outbred populatie
Consanguiniteit in inbred populaties
Als 2 partners dragers zijn v/e zeldzame ziekte is dit vaak geen random mating → vaak bloedverwanten
Komt voor bij geïsoleerde populaties, bv. omwille van geografische of religieuze redenen
Outbred populatie
= ‘normale’ populatie
Wanneer we te maken hebben met een genetische variatie die frequent voorkomt in de populatie, kunnen we ook in
een outbred populatie een recessieve aandoening observeren
Vb.: mucoviscidose → 1/25 is drager → kans dat 2 ouders een kind krijgen met muco is niet ondenkbaar
In een outbred populatie is de kans klein dat twee niet verwante ouders dezelfde recessieve mutatie dragen → twee
verschillende mutaties in hetzelfde gen zijn veel waarschijnlijker gezien de allelische heterogeniteit van veel
ziekten/genen
Kinderen kunnen dan compound heterozygoot en ziek zijn = kind erft van elke ouder een andere variant van
hetzelfde gen
Conclusie: recessieve overerving ofwel bloedverwanten OFWEL overerving door frequent voorkomen
X-linked dominante overerving
Kenmerken X-linked dominante overerving:
▪ Treft beide geslachten
▪ Wordt overgedragen door beide geslachten
▪ Er is géén male-to-male transmission → belangrijkste verschil tussen autosomale en X-linked dominante
overerving!
o Vader geeft altijd zijn Y-chromosoom door aan de zoon
▪ Kinderen v/e zieke moeder hebben ½ kans (50%) om ziek te zijn
▪ Bij kinderen v/e zieke vader zijn alle dochters en géén zonen ziek
o WANT: vader geeft Y-chromosoom door aan de zonen en X-chromosoom aan de dochters
▪ Een patiënt heeft meestal een zieke ouder
▪ Vrouwen zijn vaak milder en meer variabel aangetast dan
mannen
o X-inactivatie zorgt dat vrouwen mozaïsche zijn
voor de ziekte
o Mannen ondergaan géén X-inactivatie
Voorbeelden
▪ Fragile X-syndroom
▪ …
! EXAMEN: wat is het herhalingsrisico voor persoon 4.9?
X-linked recessieve overerving
Kenmerken X-linked recessieve overerving:
3
, ▪ Treft vooral mannen
▪ Er is géén male-to-male transmission
▪ Een patiënt heeft meestal gezonde ouders
▪ Vrouwen kunnen ziek zijn als gevolg van ‘non-random X-inactivation’
o Per toeval 30%-70% verhouding i.p.v. 50%-50%
Voorbeelden
▪ Duchenne spierdystrofy
▪ …
! EXAMEN: wat is het herhalingsrisico voor persoon 4.6? → voor een vrouw 0 & man ½
X-inactivatie of X-lyonisatie
Herhaling ‘Moleculaire Genetica 1’
X-inactivatie of X-lyonisatie = een mechanisme dat ervoor zorgt dat mannen en vrouwen genetisch gebalanceerd zijn
voor X-gekoppelde genen
Omdat vrouwen XX en mannen XY op dezelfde manier normaal moeten kunnen ontwikkelen, ondanks dat
ze een verschillend aantal geslachtschromosomen hebben, wordt in zoogdieren de aanwezigheid van twee
X-chromosomen bij vrouwen gecompenseerd door het random inactiveren van één v/d twee X-
chromosomen in alle somatische cellen
Bij mannen blijft het enige X-chromosoom dan actief
X-lyonisatie vindt plaats zeer vroeg in de embryonale ontwikkeling: in het embryo zijn beide X-chromosomen actief
tot dag 10-20, waarop at random 1 X-chromosoom (maternale of paternale X) condenseert en een nucleaire inclusie
of Barr lichaampje vormt
Eens een X-chromosoom geïnactiveerd is in een cel, zal deze cel dezelfde actieve X-chromosoom aan al haar
dochtercellen doorgeven (= klonaal)
In de germline is er een re-activatie v/h X-chromosoom
o In de meiose zijn beide X-chromosomen actief in de oögenese
In interfase cellen is de geïnactiveerde X zichtbaar onder de microscoop als een Barr lichaampje
! Ongeacht het karyotype (vb. 45,X; of 47,XXY), behoud elke somatische cel slechts één actieve X
Gevolgen X-inactivatie
▪ Vrouwen die heterozygoot zijn voor een X-dominante aandoening hebben meestal een milder en meer
variabel fenotype dan mannen
▪ Vrouwelijke dragers v/e X-recessieve aandoening kunnen ook milde symptomen vertonen v/d ziekte
Mozaïsisme dooor X-inactivatie
Een mutatie op het X-chromosom veroorzaakt bij vrouwen lyonisatie mosaïsime: elke cel brengt of het normale of
het mutant allel tot expressie
Gezien de inactievatie at random gebeurd zal gemiddeld 50% v/d cellen de wild-type X en 50% de mutante X tot
expressie brengen
X-gebonden dominante aandoening: vrouwen hebben een intermediair fenotype (gemiddeld 50% v/d cellen
brengt mutatie tot expressie t.o.v. 100% bij de mannen)
4
H1 Genen in stambomen en populaties
Inleiding
Genetica als wetenschap is ontstaan met de experimenten van Gregor Mendel in de jaren 1860
Kweek & kruisingsexperimenten met erwten
Telde het aantal planten in elke generatie en de uiterlijke kenmerken ervan
o Leidde hieruit wiskundige regels af die zijn observaties konden verklaren
! Erfelijkheidspatronen bij de mens (en in alle diploïde organismen die een geslachtelijke voortplanting hebben) volgen
dezelfde wetten van Mendel
Mendel selecteerde kenmerken die bepaald werden door 1 gen (onbewust) → als hij kenmerken had gekozen die
t.h.v. meerdere loci zaten dan zouden de wetmatigheden niet kloppen
Termen
▪ Locus (loci) – allel
o 2 allelen t.h.v. een locus → kunnen t.h.v. de locus homo- of heterozygoot zijn
o Locus = plaats v/e gen op het genoom
▪ Genotype – fenotype
▪ Heterozygoot versus homozygoot
▪ Dominant versus recessief
Monogene versus multifactoriële overerving
Voor de meest eenvoudige genetische kenmerken wordt de aan- of afwezigheid ervan bepaald door het genotype
t.h.v. één locus/gen
! Veel v/d genetica complexer dan deze genetica
Mendeliaans kenmerk: één bepaald genotype t.h.v. één bepaalde locus is op zichzelf noodzakelijk en voldoende om
het kenmerk tot expressie te brengen (in de context v/e normale genetische achtergrond & omgeving)
Kan men herkennen aan hun karakteristieke overervingspatronen in stambomen
Meer dan 24.000 Mendeliaanse kenmerken bekend bij de mens
o Informatie over deze kenmerken, pathologisch of niet, vindt men in de OMIM database
De meeste menselijke genetische of deels-genetische kenmerken zijn NIET Mendeliaans, maar worden bepaald door
genen t.h.v. meerdere loci = multifactoriële kenmerken
1.1 Mendeliaanse overerving
5 Mendeliaanse overervingspatronen
1. Autosomaal dominant
2. Autosomaal recessief
3. X-linked dominant
4. X-linked recessief
5. Y-linked
! De overervingspatronen zijn het gevolg v/d manier waarop de chromosomen segregeren gedurende meiose
Een Mendeliaans kenmerk is dominant als het tot uiting komt in heterozygote dragers, anders is het kenmerk
recessief
1
,Dragers van één recessief allel zijn NIET ziek
Dominante kenmerken komen meestal voor in heterozygote dragers: uiterst zeldzaam komen homozygoten voor,
wanneer een kind geboren wordt van twee ouders met een dominante ziekte
Deze homozygote dragers vertonen vaker (maar niet altijd) een veel agressievere vorm v/d ziekte
Mannen zijn hemizygoot voor loci op het X- of het Y-chromosoom omdat ze slechts één kopie v/h gen hebben
Voor deze kenmerken spreekt men niet v/e dominant of recessief maar van een X of Y-gebonden kenmerk
Afspraken stamboom
▪ Generaties met Romeinse cijfers
▪ Binnen een generatie genummerd met Arabische cijfers
▪ Kinderen vaak van oud naar jong
▪ Ruit wanneer we het geslacht niet kennen OF niet willen specificiëren OF
iets als groep weergeven
▪ Consanguiniteit = bloedverwantschap
Algemene tips
▪ Stamboom met veel patiënten → wss dominant
▪ Stamboom met weinig patiënten → wss recessief
▪ Als je geen verschil ziet tussen beide geslachten is het wss autosomaal
▪ Leeftijd waarop iemand sterft kan ook informatief zijn!
▪ Aanvangsleeftijd bij Mendeliaanse overerving is vaak gelijkend
Autosomaal dominante overerving
Kenmerken autosomaal dominante overerving:
▪ Kinderen v/e zieke ouder hebben ½ kans om ziek te zijn WANT ouders zijn heterozygoot
o Kans heeft geen geheugen: elk kind heeft opnieuw 50% kans op de ziekte
▪ Een patiënt heeft meestal een zieke ouder
▪ Treft beide geslachten
▪ Wordt overgedragen door beide geslachten
▪ Er is ‘male-to-male’ transmission
Voorbeelden
▪ Ziekte van Alzheimer
▪ Ziekte van Huntington
▪ Ziekte van Parkinson
▪ …
! EXAMEN: niet weten welke ziektes hoe worden overgeërfd
Autosomaal recessieve overerving
Kenmerken autosomaal recessieve overerving:
▪ Treft beide geslachten
▪ Patiënten hebben meestal gezonde ouders
▪ Verhoogd voorkomen van consanguiniteit
▪ Kinderen hebben ¼ kans om ziek te zijn (25%)
Voorbeelden
▪ Ziekte van Parkinson Lus in stamboom = inbreeding loop
2
, ▪ Ziekte van Charcot-Marie-Tooth
▪ …
Inbred versus outbred populatie
Consanguiniteit in inbred populaties
Als 2 partners dragers zijn v/e zeldzame ziekte is dit vaak geen random mating → vaak bloedverwanten
Komt voor bij geïsoleerde populaties, bv. omwille van geografische of religieuze redenen
Outbred populatie
= ‘normale’ populatie
Wanneer we te maken hebben met een genetische variatie die frequent voorkomt in de populatie, kunnen we ook in
een outbred populatie een recessieve aandoening observeren
Vb.: mucoviscidose → 1/25 is drager → kans dat 2 ouders een kind krijgen met muco is niet ondenkbaar
In een outbred populatie is de kans klein dat twee niet verwante ouders dezelfde recessieve mutatie dragen → twee
verschillende mutaties in hetzelfde gen zijn veel waarschijnlijker gezien de allelische heterogeniteit van veel
ziekten/genen
Kinderen kunnen dan compound heterozygoot en ziek zijn = kind erft van elke ouder een andere variant van
hetzelfde gen
Conclusie: recessieve overerving ofwel bloedverwanten OFWEL overerving door frequent voorkomen
X-linked dominante overerving
Kenmerken X-linked dominante overerving:
▪ Treft beide geslachten
▪ Wordt overgedragen door beide geslachten
▪ Er is géén male-to-male transmission → belangrijkste verschil tussen autosomale en X-linked dominante
overerving!
o Vader geeft altijd zijn Y-chromosoom door aan de zoon
▪ Kinderen v/e zieke moeder hebben ½ kans (50%) om ziek te zijn
▪ Bij kinderen v/e zieke vader zijn alle dochters en géén zonen ziek
o WANT: vader geeft Y-chromosoom door aan de zonen en X-chromosoom aan de dochters
▪ Een patiënt heeft meestal een zieke ouder
▪ Vrouwen zijn vaak milder en meer variabel aangetast dan
mannen
o X-inactivatie zorgt dat vrouwen mozaïsche zijn
voor de ziekte
o Mannen ondergaan géén X-inactivatie
Voorbeelden
▪ Fragile X-syndroom
▪ …
! EXAMEN: wat is het herhalingsrisico voor persoon 4.9?
X-linked recessieve overerving
Kenmerken X-linked recessieve overerving:
3
, ▪ Treft vooral mannen
▪ Er is géén male-to-male transmission
▪ Een patiënt heeft meestal gezonde ouders
▪ Vrouwen kunnen ziek zijn als gevolg van ‘non-random X-inactivation’
o Per toeval 30%-70% verhouding i.p.v. 50%-50%
Voorbeelden
▪ Duchenne spierdystrofy
▪ …
! EXAMEN: wat is het herhalingsrisico voor persoon 4.6? → voor een vrouw 0 & man ½
X-inactivatie of X-lyonisatie
Herhaling ‘Moleculaire Genetica 1’
X-inactivatie of X-lyonisatie = een mechanisme dat ervoor zorgt dat mannen en vrouwen genetisch gebalanceerd zijn
voor X-gekoppelde genen
Omdat vrouwen XX en mannen XY op dezelfde manier normaal moeten kunnen ontwikkelen, ondanks dat
ze een verschillend aantal geslachtschromosomen hebben, wordt in zoogdieren de aanwezigheid van twee
X-chromosomen bij vrouwen gecompenseerd door het random inactiveren van één v/d twee X-
chromosomen in alle somatische cellen
Bij mannen blijft het enige X-chromosoom dan actief
X-lyonisatie vindt plaats zeer vroeg in de embryonale ontwikkeling: in het embryo zijn beide X-chromosomen actief
tot dag 10-20, waarop at random 1 X-chromosoom (maternale of paternale X) condenseert en een nucleaire inclusie
of Barr lichaampje vormt
Eens een X-chromosoom geïnactiveerd is in een cel, zal deze cel dezelfde actieve X-chromosoom aan al haar
dochtercellen doorgeven (= klonaal)
In de germline is er een re-activatie v/h X-chromosoom
o In de meiose zijn beide X-chromosomen actief in de oögenese
In interfase cellen is de geïnactiveerde X zichtbaar onder de microscoop als een Barr lichaampje
! Ongeacht het karyotype (vb. 45,X; of 47,XXY), behoud elke somatische cel slechts één actieve X
Gevolgen X-inactivatie
▪ Vrouwen die heterozygoot zijn voor een X-dominante aandoening hebben meestal een milder en meer
variabel fenotype dan mannen
▪ Vrouwelijke dragers v/e X-recessieve aandoening kunnen ook milde symptomen vertonen v/d ziekte
Mozaïsisme dooor X-inactivatie
Een mutatie op het X-chromosom veroorzaakt bij vrouwen lyonisatie mosaïsime: elke cel brengt of het normale of
het mutant allel tot expressie
Gezien de inactievatie at random gebeurd zal gemiddeld 50% v/d cellen de wild-type X en 50% de mutante X tot
expressie brengen
X-gebonden dominante aandoening: vrouwen hebben een intermediair fenotype (gemiddeld 50% v/d cellen
brengt mutatie tot expressie t.o.v. 100% bij de mannen)
4
