Deel 3: genetische basis van ziekte
Het genoom
3,3 x 106 DNA baseparen
19.000 eiwit coderende genen (1,5% v.h. genoom)
85% v.h. genoom ondergaat transcriptie, 80% gebruikt voor gen expressie.
Niet eiwit-coderende gedeelte voorziet de architecturale planning
• Promotor en enhancer regio’s waarop transcriptiefactoren binden
• Binding sites voor eiwitten die chromatine structuren verzorgen
• Regulatoire RNA’s
• Mobiele genetische elementen
• Speciale structuren zoals telomeren en centromeren
Vele genetische variaties (polymorfismen) die geassocieerd zijn aan ziektes
komen voor in niet-eiwit coderende deel
Aangezien 2 willekeurige mensen >99,5% DNA identiek zijn, worden verschillen
(waaronder gevoeligheid voor ziektes) in <0,5% v.h. DNA gevonden
Belangrijkste variaties zijn:
• Single-nucleotide polymorfismes (SNP’s).
• Kunnen impact hebben op gen expressie (bv in regulatoire regio’s)
en dus gevoeligheid voor ziektes
• Kunnen zelf neutraal zijn maar via “linkage disequilibrium” vaker
dan normaal voorkomen samen met ziekte-geassocieerd gen
• Een individuele SNP is vaak onvoldoende om complexe ziektes
(diabetes, kanker, ..) te verklaren
• Verschillende ‘puzzelstukken’ die aanleiding geven tot ziekte
• Copy number variations (CNV’s): lange delen van DNA
Fenotypische verschillen en verschillen in gevoeligheid voor ziektes resulteren uit
een complexe interactie tussen genen, omgeving, toeval, en post-translationele
veranderingen.
Voorbeelden van gen-regulatie:
• Epigenetische veranderingen, vb methylatie
• Micro-RNA’s
• Long non-coding RNA’s
• CRISPR en Cas genen
,Genetische ziektes
• Erfelijke aandoeningen: worden overgegeven via de ouderlijke gameten en
resulteren in familiale aandoeningen
• Congenitale aandoeningen:
• Zijn aanwezig bij de geboorte.
• Niet noodzakelijk genetisch
• Niet alle genetische aandoeningen zijn congenitaal, maar kunnen
beginnen op een latere leeftijd (bv ziekte van Huntington)
Verschillende genetische veranderingen kunnen de structuur en functie van eiwitten
veranderen, cellulaire homeostase beïnvloeden en bijdragen tot ziektes
• Mutaties in eiwit-coderende genen
• Punt mutaties
• Frameshift mutaties
• Trinucleotide repeat mutaties
• Veranderingen in eiwit-coderende genen anders dan mutaties
• Amplificaties (toename vn aantal genen)
• Deleties
• Translocaties
Belangrijkste 4 categorieën van genetische ziektes:
1. Mendeliaanse aandoeningen:
• Tgv mutaties in 1 gen
• Hoge kans dat mutatie aanwezig = ziekte (hoge penetrantie = kans heel groot
dat wanneer mutatie aanwezig is, ziekte ook aanwezig is/ er klinisch gevolg vn komt)
• Erfelijk en familiaal
• Frequente en zeldzame ziektes
2. Complexe aandoeningen:
• Betrokkenheid van verschillende genen en omgevingsfactoren.
• Worden multifactoriële aandoeningen genoemd
• Frequente aandoeningen zoals hypertensie, diabetes, allergie, auto-
immune aandoeningen…
3. Chromosomale aandoeningen:
• Aandoeningen veroorzaakt door verandering in aantal of structuur
chromosomen, bv Down-syndroom
4. Andere genetische aandoeningen met niet klassieke Mendeliaans
overerving:
• Mutaties in Mitochondriaal DNA,
• Genomic imprinting (epigenetische fenomenen)
, 1) Mendeliaanse aandoeningen
Ziekte wordt veroorzaakt door mutaties in 1 gen
• Worden volgens 1 van de 3 patronen overgeërfd: autosomaal dominant,
autosomaal recessief, X-gebonden
• Eén-gen mutaties kunnen resulteren in verschillende fenotypes (=
pleiotropie), bv Marfan syndroom (mutatie gen dat Fibrilline codeert)
• Verschillende mutaties kunnen gelijkaardige karakteristieken geven
(=genetische heterogeniteit), bv Retinitis Pigmentosa wordt veroorzaakt
door verschillende mutaties
• Andere genen kunnen de gevolgen van een mutatie beïnvloeden (=
modifier genes), bv cystic fibrosis
• Maakt prenatale en preconceptie screening mogelijk zodat incidentie
daalt
Autosomaal dominante overerving:
• Minstens 1 ouder ook drager/ziek
• Zowel man/vrouw getro en, en beide geslachten kunnen ziekte
doorgeven
• Kind heeft 50% kans op de ziekte bij 1 getro en ouder
Andere kenmerken:
• Niet alle patiënten hebben ouder met aandoening (= nieuwe mutatie in
spermacel of eicel)
• Sommige mensen zijn drager, maar fenotypisch normaal (= gereduceerde
penetrantie, etiologie onduidelijk)
• Sommige mutaties hebben wisselende gevolgen (= variabele expressie,
bv Neurofibromatosis I)
• De symptomen kunnen soms enkel op volwassen leeftijd tot uiting
komen (bv Huntington, Kankers)
• De betrokken eiwitten zijn zelden enzymen (niet nooit, bv PKU;
compensatie mogelijk), wel regulerende eiwitten (receptoren, transport
eiwitten, bv Familiale hypercholesterolemie), of structurele eiwitten (bv
collageen, spectrine…)
Het genoom
3,3 x 106 DNA baseparen
19.000 eiwit coderende genen (1,5% v.h. genoom)
85% v.h. genoom ondergaat transcriptie, 80% gebruikt voor gen expressie.
Niet eiwit-coderende gedeelte voorziet de architecturale planning
• Promotor en enhancer regio’s waarop transcriptiefactoren binden
• Binding sites voor eiwitten die chromatine structuren verzorgen
• Regulatoire RNA’s
• Mobiele genetische elementen
• Speciale structuren zoals telomeren en centromeren
Vele genetische variaties (polymorfismen) die geassocieerd zijn aan ziektes
komen voor in niet-eiwit coderende deel
Aangezien 2 willekeurige mensen >99,5% DNA identiek zijn, worden verschillen
(waaronder gevoeligheid voor ziektes) in <0,5% v.h. DNA gevonden
Belangrijkste variaties zijn:
• Single-nucleotide polymorfismes (SNP’s).
• Kunnen impact hebben op gen expressie (bv in regulatoire regio’s)
en dus gevoeligheid voor ziektes
• Kunnen zelf neutraal zijn maar via “linkage disequilibrium” vaker
dan normaal voorkomen samen met ziekte-geassocieerd gen
• Een individuele SNP is vaak onvoldoende om complexe ziektes
(diabetes, kanker, ..) te verklaren
• Verschillende ‘puzzelstukken’ die aanleiding geven tot ziekte
• Copy number variations (CNV’s): lange delen van DNA
Fenotypische verschillen en verschillen in gevoeligheid voor ziektes resulteren uit
een complexe interactie tussen genen, omgeving, toeval, en post-translationele
veranderingen.
Voorbeelden van gen-regulatie:
• Epigenetische veranderingen, vb methylatie
• Micro-RNA’s
• Long non-coding RNA’s
• CRISPR en Cas genen
,Genetische ziektes
• Erfelijke aandoeningen: worden overgegeven via de ouderlijke gameten en
resulteren in familiale aandoeningen
• Congenitale aandoeningen:
• Zijn aanwezig bij de geboorte.
• Niet noodzakelijk genetisch
• Niet alle genetische aandoeningen zijn congenitaal, maar kunnen
beginnen op een latere leeftijd (bv ziekte van Huntington)
Verschillende genetische veranderingen kunnen de structuur en functie van eiwitten
veranderen, cellulaire homeostase beïnvloeden en bijdragen tot ziektes
• Mutaties in eiwit-coderende genen
• Punt mutaties
• Frameshift mutaties
• Trinucleotide repeat mutaties
• Veranderingen in eiwit-coderende genen anders dan mutaties
• Amplificaties (toename vn aantal genen)
• Deleties
• Translocaties
Belangrijkste 4 categorieën van genetische ziektes:
1. Mendeliaanse aandoeningen:
• Tgv mutaties in 1 gen
• Hoge kans dat mutatie aanwezig = ziekte (hoge penetrantie = kans heel groot
dat wanneer mutatie aanwezig is, ziekte ook aanwezig is/ er klinisch gevolg vn komt)
• Erfelijk en familiaal
• Frequente en zeldzame ziektes
2. Complexe aandoeningen:
• Betrokkenheid van verschillende genen en omgevingsfactoren.
• Worden multifactoriële aandoeningen genoemd
• Frequente aandoeningen zoals hypertensie, diabetes, allergie, auto-
immune aandoeningen…
3. Chromosomale aandoeningen:
• Aandoeningen veroorzaakt door verandering in aantal of structuur
chromosomen, bv Down-syndroom
4. Andere genetische aandoeningen met niet klassieke Mendeliaans
overerving:
• Mutaties in Mitochondriaal DNA,
• Genomic imprinting (epigenetische fenomenen)
, 1) Mendeliaanse aandoeningen
Ziekte wordt veroorzaakt door mutaties in 1 gen
• Worden volgens 1 van de 3 patronen overgeërfd: autosomaal dominant,
autosomaal recessief, X-gebonden
• Eén-gen mutaties kunnen resulteren in verschillende fenotypes (=
pleiotropie), bv Marfan syndroom (mutatie gen dat Fibrilline codeert)
• Verschillende mutaties kunnen gelijkaardige karakteristieken geven
(=genetische heterogeniteit), bv Retinitis Pigmentosa wordt veroorzaakt
door verschillende mutaties
• Andere genen kunnen de gevolgen van een mutatie beïnvloeden (=
modifier genes), bv cystic fibrosis
• Maakt prenatale en preconceptie screening mogelijk zodat incidentie
daalt
Autosomaal dominante overerving:
• Minstens 1 ouder ook drager/ziek
• Zowel man/vrouw getro en, en beide geslachten kunnen ziekte
doorgeven
• Kind heeft 50% kans op de ziekte bij 1 getro en ouder
Andere kenmerken:
• Niet alle patiënten hebben ouder met aandoening (= nieuwe mutatie in
spermacel of eicel)
• Sommige mensen zijn drager, maar fenotypisch normaal (= gereduceerde
penetrantie, etiologie onduidelijk)
• Sommige mutaties hebben wisselende gevolgen (= variabele expressie,
bv Neurofibromatosis I)
• De symptomen kunnen soms enkel op volwassen leeftijd tot uiting
komen (bv Huntington, Kankers)
• De betrokken eiwitten zijn zelden enzymen (niet nooit, bv PKU;
compensatie mogelijk), wel regulerende eiwitten (receptoren, transport
eiwitten, bv Familiale hypercholesterolemie), of structurele eiwitten (bv
collageen, spectrine…)
