Farmacologie
-mab= antilichamen
-nibs= kinase linked receptor
-nibs= JAK (= janus kinase) inhibitoren
-pril= ACE remmer
-artan= sartanen
Couperen= onmiddelijk onderbreken, stoppen
Farmacodynamiek
Basisprincipes van receptorinteracties
Hogere concentratie = groter effect→ farmodynamiek
Concentratie in weefsels over tijd→ farmokinetiek
Samen: effect geneesmiddel in functie van de tijd
Small molecules: aspirines, crestor→ chemische molecule, 400g/mol, goede absorptie
nodig= klein genoeg
Biologicals: insuline of pembrolizumab (AL)→ ingespoten
-MAB= antilichamen
Agonist: binden op doelwit, heeft effect
Antagonist: binden op doelwit, geen effect (=blokker)
Specifiek→ willen we meestal, relatieve weinig ongewenste bijeffecten (sleutel in slot)
Niet-specifiek→ beroep doen op fysisch-chemische werking: osmotische diuretica,
plasmavervangers…
,Bv inhibitie van zuursecretie maag: inwerken op protonpomp OF protonen gaan binden
met zouten= neutralisatie, grote hoeveelheden nodig hiervoor OF laag op maag leggen
door sukraifat
Selectiviteit/specificiteit komt mede door ruimtelijke configuratie, door afsplitsen 1 AZ
kan molecule inactief worden
Biologische specificiteit→ receptoren of moleculen komen niet overal in het lichaam
voor
Geneesmiddel kan inwerken op receptoren, enzymes (inhibitor), ionkanalen (blokker
of modulator) of transporters
Prodrug= eerst in lever omgezet tot geneesmiddel
Soorten receptoren & reactietijd:
Bij 3&4 nieuwe proteinen aangemaakt= takes time
1. bv nicotinerge receptoren→ ZS
2. bv adrenerge receptoren→ Gq, Gs en Gi subunits
Gq= activatie fosfolipase C→ PIP2 geklieft tot IP3 & DAG → helpt bij Ca vrijzetting
→ contractie gladde spiercel
Gs (stimuleren)→ aanmaak cAMP→ inhibitie contractie= relaxerend in gladde
spiercellen
cAMP heeft verschillende functie in verschillende celtypes (in exciteerbare cel =
activerend)
Gi= minder adenylaat cyclase, auto-inhibitie
3. bv tyrosine kinase receptoren→ fosforylatie van verschillende moleculen→
dimeren vormen waardoor naar nucleus/celkern gaan mogelijk wordt→
translatie/transcriptie van eiwitten
komt ook voor bij kanker en inflammatie→ medicatie die hierop inwerkt
-NIBS
, 4. glucocorticoiden (net zoals geslachtshormonen) afgeleid van cholesterol→
makkelijk door plasmamembraan, binden op element DNA → vormen dimeren
OF rechtstreekse interactie met transcriptie→ effect op vorming eiwitten
Agonist binding: meestal reversibele binding, evenwicht
Wet van massawerking: bij evenwicht,
PA (bezettingsgraad= XA (concentratie geneesmiddel)/ (XA + KA(dissociatieconstante))
Concentratie ligand zeer groot= bijdrage KA wordt verwaarloosbaar klein
Log scale= bredere range op grafiek
Lagera KA= hogere affiniteit van geneesmiddel
Effect meten: in labo op dierendelen om bio of cellulaire omstandigheden na te bootsen
In praktijk meestal log scale (S vormig)→ concentratie-antwoord curves
Emax= effectiviteit; EC50= potentie, pD2= -log EC50→ hogere pD2= potentere molecule
KA kan niet altijd EC50 voorspellen→ bij perfecte binding EC50= 50%binding, maar vaak
suboptimale koppeling = receptorreserve (niet alle receptoren nodig om effect te krijgen
, A= fout, even potent
D= fout, zie X-as
B= fout, pD2= altijd pos
C= juist, µM= 10^-7
neg effect bij inverse agonist→ bij rust ook
activiteit van receptor, agonist gaat deze
stopzetten zodat er 0 activiteit is
Therapeutische index: TDthreshold/ ED100
hoeveel% van mensen krijgt effect bij toediening
medicatie; populatie niveau= ED100
gaat variatie zijn
dosis hoog genoeg= ook andere receptoren
activiteit→ kan leiden tot toxische effecten
willen zo groot mogelijke marge/window (mix 30
Volt)
Toch therapeutisch marge? → monitoring plasmaconcentratie van bv glucose bij
insuline OF INR bij warfarine
Warfarine: delicaat evenwicht te veel & te weinig
PA(B) = XA / [XA + KA • (XB/KB + 1)] → zegt iets over bezettingsgraad van A in aanwezighei
van B (HILL vergelijking) met extra term voor dosisverschuiving= rechtsverschuiving
- KB = concentratie van de antagonist die de agonist
curve met een factor 2 rechts verschuift
- KB is onafhankelijk van de dosis van de agonist
- pA2 = - logKB
Schild plot: Concentratie antagonist tov verschuiving
EC50 → Kb bepalen
PA(B) = (1- PB) • XA / [XA + KA]→ irreversibele antagonist
Onderdrukking maximum, EC50 blijft hetzelfde
Bv plaatjesremmer (aspirine), PPI…
Voordeel= verlengd effect want moeten nieuwe receptoren worden aangemaakt
-mab= antilichamen
-nibs= kinase linked receptor
-nibs= JAK (= janus kinase) inhibitoren
-pril= ACE remmer
-artan= sartanen
Couperen= onmiddelijk onderbreken, stoppen
Farmacodynamiek
Basisprincipes van receptorinteracties
Hogere concentratie = groter effect→ farmodynamiek
Concentratie in weefsels over tijd→ farmokinetiek
Samen: effect geneesmiddel in functie van de tijd
Small molecules: aspirines, crestor→ chemische molecule, 400g/mol, goede absorptie
nodig= klein genoeg
Biologicals: insuline of pembrolizumab (AL)→ ingespoten
-MAB= antilichamen
Agonist: binden op doelwit, heeft effect
Antagonist: binden op doelwit, geen effect (=blokker)
Specifiek→ willen we meestal, relatieve weinig ongewenste bijeffecten (sleutel in slot)
Niet-specifiek→ beroep doen op fysisch-chemische werking: osmotische diuretica,
plasmavervangers…
,Bv inhibitie van zuursecretie maag: inwerken op protonpomp OF protonen gaan binden
met zouten= neutralisatie, grote hoeveelheden nodig hiervoor OF laag op maag leggen
door sukraifat
Selectiviteit/specificiteit komt mede door ruimtelijke configuratie, door afsplitsen 1 AZ
kan molecule inactief worden
Biologische specificiteit→ receptoren of moleculen komen niet overal in het lichaam
voor
Geneesmiddel kan inwerken op receptoren, enzymes (inhibitor), ionkanalen (blokker
of modulator) of transporters
Prodrug= eerst in lever omgezet tot geneesmiddel
Soorten receptoren & reactietijd:
Bij 3&4 nieuwe proteinen aangemaakt= takes time
1. bv nicotinerge receptoren→ ZS
2. bv adrenerge receptoren→ Gq, Gs en Gi subunits
Gq= activatie fosfolipase C→ PIP2 geklieft tot IP3 & DAG → helpt bij Ca vrijzetting
→ contractie gladde spiercel
Gs (stimuleren)→ aanmaak cAMP→ inhibitie contractie= relaxerend in gladde
spiercellen
cAMP heeft verschillende functie in verschillende celtypes (in exciteerbare cel =
activerend)
Gi= minder adenylaat cyclase, auto-inhibitie
3. bv tyrosine kinase receptoren→ fosforylatie van verschillende moleculen→
dimeren vormen waardoor naar nucleus/celkern gaan mogelijk wordt→
translatie/transcriptie van eiwitten
komt ook voor bij kanker en inflammatie→ medicatie die hierop inwerkt
-NIBS
, 4. glucocorticoiden (net zoals geslachtshormonen) afgeleid van cholesterol→
makkelijk door plasmamembraan, binden op element DNA → vormen dimeren
OF rechtstreekse interactie met transcriptie→ effect op vorming eiwitten
Agonist binding: meestal reversibele binding, evenwicht
Wet van massawerking: bij evenwicht,
PA (bezettingsgraad= XA (concentratie geneesmiddel)/ (XA + KA(dissociatieconstante))
Concentratie ligand zeer groot= bijdrage KA wordt verwaarloosbaar klein
Log scale= bredere range op grafiek
Lagera KA= hogere affiniteit van geneesmiddel
Effect meten: in labo op dierendelen om bio of cellulaire omstandigheden na te bootsen
In praktijk meestal log scale (S vormig)→ concentratie-antwoord curves
Emax= effectiviteit; EC50= potentie, pD2= -log EC50→ hogere pD2= potentere molecule
KA kan niet altijd EC50 voorspellen→ bij perfecte binding EC50= 50%binding, maar vaak
suboptimale koppeling = receptorreserve (niet alle receptoren nodig om effect te krijgen
, A= fout, even potent
D= fout, zie X-as
B= fout, pD2= altijd pos
C= juist, µM= 10^-7
neg effect bij inverse agonist→ bij rust ook
activiteit van receptor, agonist gaat deze
stopzetten zodat er 0 activiteit is
Therapeutische index: TDthreshold/ ED100
hoeveel% van mensen krijgt effect bij toediening
medicatie; populatie niveau= ED100
gaat variatie zijn
dosis hoog genoeg= ook andere receptoren
activiteit→ kan leiden tot toxische effecten
willen zo groot mogelijke marge/window (mix 30
Volt)
Toch therapeutisch marge? → monitoring plasmaconcentratie van bv glucose bij
insuline OF INR bij warfarine
Warfarine: delicaat evenwicht te veel & te weinig
PA(B) = XA / [XA + KA • (XB/KB + 1)] → zegt iets over bezettingsgraad van A in aanwezighei
van B (HILL vergelijking) met extra term voor dosisverschuiving= rechtsverschuiving
- KB = concentratie van de antagonist die de agonist
curve met een factor 2 rechts verschuift
- KB is onafhankelijk van de dosis van de agonist
- pA2 = - logKB
Schild plot: Concentratie antagonist tov verschuiving
EC50 → Kb bepalen
PA(B) = (1- PB) • XA / [XA + KA]→ irreversibele antagonist
Onderdrukking maximum, EC50 blijft hetzelfde
Bv plaatjesremmer (aspirine), PPI…
Voordeel= verlengd effect want moeten nieuwe receptoren worden aangemaakt
