2019-2020 Samenvatting
genetica
Kjell Van Rompa
1BA GENEESKUNDE
,1
,Inhoudsopgave
1 WHAT CAN WE LEARN FROM A FAMILY HISTORY? ........................................................................................ 8
1.1 WAT TE KENNEN................................................................................................................................................ 8
1.2 GENETISCHE RAADPLEGING .................................................................................................................................. 8
1.2.1 Hoe bereikt men diagnose .................................................................................................................... 8
1.2.2 Symbolen vd stamboom ....................................................................................................................... 8
1.3 MONOGENISCHE AANDOENING ............................................................................................................................ 8
1.3.1 Algemeen .............................................................................................................................................. 8
1.3.2 Lyon hypothese ..................................................................................................................................... 9
1.3.3 Mendeliaanse overervingen ................................................................................................................. 9
1.4 MITOCHONDRIAAL DNA ................................................................................................................................... 11
1.4.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 11
1.4.2 Homoplasmie vs heteroplasmie .......................................................................................................... 11
1.4.3 Mitochondriale aandoeningen ........................................................................................................... 11
1.4.4 Mitochondriale overerving ................................................................................................................. 11
2 HOW CAN A PATIENT’S CHROMOSOME BE STUDIED? ................................................................................. 12
2.1 WAT TE KENNEN.............................................................................................................................................. 12
2.2 WANNEER KOMEN CHROMOSOMALE AFWIJKINGEN VOOR? ...................................................................................... 12
2.3 STRUCTUUR VAN EEN CHROMOSOOM .................................................................................................................. 12
2.4 VOOR- EN NADELEN VAN KARYOTYPERING ............................................................................................................ 12
2.5 MITOSE VS MEIOSE .......................................................................................................................................... 13
2.5.1 Vergelijkende tabel ............................................................................................................................. 13
2.6 ONTSTAAN VAN DOWN SYNDROOM .................................................................................................................... 13
2.6.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 13
2.6.2 Oorzaak trisomie/monosomie ............................................................................................................ 13
2.6.3 Oorzaak van non-disjunctie ................................................................................................................ 14
2.6.4 Mosaïcisme ......................................................................................................................................... 14
2.7 OPDELING CHROMOSOMALE AFWIJKINGEN ........................................................................................................... 15
2.7.1 Numerieke afwijkingen ....................................................................................................................... 15
2.7.2 Structurele afwijkingen ....................................................................................................................... 15
2.7.3 Deletie ................................................................................................................................................. 15
2.7.4 Robertsoniaanse translocatie ............................................................................................................. 16
2.7.5 Inversie................................................................................................................................................ 17
3 HOW DO GENES WORK? .............................................................................................................................. 18
3.1 WAT TE KENNEN.............................................................................................................................................. 18
3.2 VERSCHIL DNA/RNA....................................................................................................................................... 18
3.3 TRANSCRIPTIE ................................................................................................................................................. 18
3.3.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 18
3.3.2 Regulatie ............................................................................................................................................. 19
3.3.3 Posttranscriptionele modificaties mRNA ............................................................................................ 19
3.4 TRANSLATIE .................................................................................................................................................... 20
3.4.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 20
3.4.2 Posttranslationele modificaties eiwit ................................................................................................. 20
3.4.3 Eiwitsynthese ...................................................................................................................................... 20
3.5 ONE GENE ≠ ONE PROTEIN................................................................................................................................. 21
3.6 GENOOM ....................................................................................................................................................... 21
3.6.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 21
3.6.2 Nucleair genoom................................................................................................................................. 21
4 + 5 MUTATIEDETECTIE ................................................................................................................................. 22
4.1 WAT TE KENNEN.............................................................................................................................................. 22
4.2 OORZAKEN ERFELIJKE AANDOENINGEN ................................................................................................................. 22
4.3 VERSCHILLENDE DETECTIE TECHNIEKEN................................................................................................................. 22
2
, 4.3.1 Overzicht ............................................................................................................................................. 22
4.3.2 Karyotypering ..................................................................................................................................... 22
4.3.3 FISH = fluorescentie in situ hybridisatie .............................................................................................. 23
4.3.4 Micro-array ......................................................................................................................................... 23
4.3.5 Klinisch voorbeeld: trisomie 21 ........................................................................................................... 24
4.3.6 Klinisch voorbeeld: Williams-Beuren syndroom .................................................................................. 24
4.3.7 PCR-analyse= polymerase chain reaction ........................................................................................... 24
4.3.8 Klinisch voorbeeld: ziekte van Steinert ............................................................................................... 26
4.3.9 Klinisch voorbeeld: Angelman – Prader Willi syndroom ..................................................................... 27
4.3.10 MLPA (Multiplex Ligation Dependent Probe Amplification) ............................................................. 28
4.3.11 Sangersequentie ............................................................................................................................... 28
4.3.12 Klinisch voorbeeld: Duchene spierdystrofie ...................................................................................... 29
4.3.13 NGS (Next Generation Sequencing) .................................................................................................. 29
4.3.14 Klinisch voorbeeld: erfelijke gehoorsverlies ...................................................................................... 29
4.3.15 Mutatie detectie strategie ................................................................................................................ 30
4.4 NOMENCLATUUR ............................................................................................................................................. 31
6 WHAT DO MUTATIONS DO? ........................................................................................................................ 31
6.1 WAT TE KENNEN.............................................................................................................................................. 31
6.2 GENETISCHE AFWIJKINGEN ................................................................................................................................ 31
6.2.1 3 GROTE GROEPEN ........................................................................................................................................ 31
6.2.2 MONOGENISCHE AFWIJKINGEN ....................................................................................................................... 32
6.2.3 Inversie, een structurele afwijking ...................................................................................................... 32
6.3 EFFECT VAN MUTATIE OP STRUCTUUR/AANMAAK VAN EEN EIWIT .............................................................................. 32
6.3.1 Overzicht ............................................................................................................................................. 32
6.3.2 Nonsense mediated RNA decay .......................................................................................................... 33
6.3.3 Verlies aan functie (Hypomorf/Amorf) .............................................................................................. 33
6.3.4 Klinisch voorbeeld: COL2A1, collageen type 2 vezel ........................................................................... 33
6.3.5 Winst aan functie (Hypermorf)........................................................................................................... 34
6.3.6 Klinisch voorbeeld: achondroplasie .................................................................................................... 34
6.3.7 Leidt tot nieuwe functie (Neomorf) + klinisch voorbeeld: hemogobinepathologie ............................ 35
6.3.8 Triplet repeat expansies + klinisch voorbeeld: fragiele X-syndroom ................................................... 36
6.4 DOMINANT VS RECESSIEF .................................................................................................................................. 36
6.5 UIZONDERINGEN BIJ KARYOTYPE EN GESLACHT ....................................................................................................... 36
6.5.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 36
6.5.2 Klinisch voorbeeld: androgeeninsensitiviteits syndroom .................................................................... 37
7 WHAT IS EPIGENETICS?................................................................................................................................ 37
7.1 WAT TE KENNEN.............................................................................................................................................. 37
7.2 EPIGENETISCHE CONTROLEMECHANISMEN ............................................................................................................ 37
7.2.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 37
7.2.2 DNA-methylatie .................................................................................................................................. 37
7.3 ANGELMAN VS PRADER-WILLI SYNDROOM (THE EPIC BATTLE) ................................................................................. 39
7.3.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 39
7.3.2 Uniparentale disomie.......................................................................................................................... 39
7.3.3 Imprinting in stambomen ................................................................................................................... 39
7.4 MODIFICATIE VAN HISTONEN ............................................................................................................................. 40
8 HOW DO OUR GENES AFFECT METABOLISM, DRUG RESPONSE AND IMMUNE SYSTEM? ............................ 40
8.1 WAT TE KENNEN.............................................................................................................................................. 40
8.2 INBORN ERRORS OF METABOLISM ....................................................................................................................... 40
8.2.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 40
8.2.2 Lysosomen .......................................................................................................................................... 40
8.2.3 Klinisch voorbeeld: mucopolysaccharidosen ....................................................................................... 41
8.2.4 Klinisch voorbeeld: fenylketonurie (PKU) ............................................................................................ 41
8.2.5 Klinisch voorbeeld: congenitale bijnierhyperplasie (CAH) ................................................................... 42
8.3 DEFICIËNTIES BIJ ALLE MENSEN ........................................................................................................................... 43
3
, 8.3.1 GULO-gen/-enzym (= L-gulono-gamma-lactone oxidase) .................................................................. 43
8.4 PHARMACOGENETICS ....................................................................................................................................... 44
8.4.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 44
8.5 IMMUNOGENETICS........................................................................................................................................... 44
8.5.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 44
8.5.2 MHC-locus ........................................................................................................................................... 44
8.5.3 Diversiteit in antilichamen .................................................................................................................. 45
9 HOW DO RESEARCHERS IDENTIFY GENES FOR MENDELIAN DISEASES? ....................................................... 46
9.1 WAT TE KENNEN.............................................................................................................................................. 46
9.2 ZIEKTEGEN IDENTIFICATIE .................................................................................................................................. 46
9.2.1 Oorspronkelijke methode.................................................................................................................... 46
9.2.2 Gen localisatie (mapping) ................................................................................................................... 46
9.3 MUTATIE ANALYSE ........................................................................................................................................... 50
9.3.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 50
9.3.2 Whole exome/genome sequencing .................................................................................................... 50
9.3.3 Klinisch voorbeeld: Adams-Oliver syndroom ...................................................................................... 51
9.4 WAT MAAKT EEN VARIANT PATHOGEEN? .............................................................................................................. 51
10 WHY ARE SOME CONDITIONS COMMON AND OTHERS RARE? .................................................................. 52
10.1 WAT TE KENNEN............................................................................................................................................ 52
10.2 HARDY-WEINBERG ........................................................................................................................................ 52
10.2.1 Allel- en genotypefrequentie ............................................................................................................ 52
10.2.2 Gen frequentie .................................................................................................................................. 52
10.2.3 Natuurlijke selectie ........................................................................................................................... 53
10.3 COEFFICIENT OF RELATION ............................................................................................................................... 53
10.3.1 Wat? ................................................................................................................................................. 53
10.3.2 Hoe? .................................................................................................................................................. 54
10.4 COEFFICIENT OF INBREEDING............................................................................................................................ 54
11 WHEN IS SCREENING USEFULL? ................................................................................................................. 54
11.1 WAT TE KENNEN............................................................................................................................................ 54
11.2 SCREENING X DIAGNOSTISCHE TEST ................................................................................................................... 54
11.2.1 Algemeen .......................................................................................................................................... 54
11.2.2 Parameters van een screeningstest .................................................................................................. 54
11.2.3 Screening in België ............................................................................................................................ 55
11.2.4 Wie en wanneer screenen................................................................................................................. 55
11.2.5 Screening van Down ......................................................................................................................... 55
11.3 KLINISCH VOORBEELD: MUCOVISCIDOSE............................................................................................................. 57
11.3.1 Wat ................................................................................................................................................... 57
11.3.2 Oorzaak van hoge frequentie ........................................................................................................... 57
11.3.3 Testen op muco................................................................................................................................. 58
11.4 CASCADE TESTING .......................................................................................................................................... 58
11.4.1 Verloop ............................................................................................................................................. 58
11.4.2 Klinisch voorbeeld: Familiale hypercholesterolemie ......................................................................... 58
11.5 DIRECT-TO CONSUMER TESTING........................................................................................................................ 59
12 IS CANCER GENETIC? ................................................................................................................................. 59
12.1 WAT TE KENNEN............................................................................................................................................ 59
12.2 KANKER ....................................................................................................................................................... 59
12.2.1 Bij wie ............................................................................................................................................... 59
12.2.2 Wat is het.......................................................................................................................................... 60
12.2.3 Genetische regulatie vd groei ........................................................................................................... 60
12.3.4 Ongecontroleerde groei .................................................................................................................... 60
12.3.5 Het ontstaan van kanker .................................................................................................................. 60
12.3.6 Is het genetisch bepaald ................................................................................................................... 61
12.3.7 Soorten kanker .................................................................................................................................. 61
4
, 12.3.8 Ideale eigenschappen voor een kankercel ........................................................................................ 61
12.3 GENETISCHE FACTOREN DIE EEN ROL SPELEN IN HET ONTSTAAN VAN KANKER ............................................................. 62
12.3.1 Proto-oncogenen .............................................................................................................................. 62
12.3.3 Klinisch voorbeeld: Burkitt lymfoom ................................................................................................. 62
12.3.4 Klinisch voorbeeld: chronisch myeloide leukemie ............................................................................. 62
12.3.5 Tumorsupressor genen ..................................................................................................................... 63
12.3.6 Klinisch voorbeeld: retinoblastoom .................................................................................................. 63
12.3.7 Telomerase ....................................................................................................................................... 64
12.3.8 MicroRNA + epigenetische veranderingen........................................................................................ 64
12.4 ANALYSE VAN KANKER .................................................................................................................................... 64
12.4.1 Whole genome analysis .................................................................................................................... 64
12.4.2 Klinisch voorbeeld: erfelijke borst- en ovariakankersyndroom ......................................................... 65
12.4.3 Klinisch voorbeeld: familiale adenomateuze polypose (FAP) ............................................................ 66
12.5 WANNEER DENKEN DAT KANKER GENETISCH BEPAALD IS ........................................................................................ 66
13 SHOULD WE BE TESTING FOR GENETIC SUSCEPTIBILITY TO COMMON DISEASES? ..................................... 66
13.1 WAT TE KENNEN............................................................................................................................................ 66
13.2 MULTIFACTORIËLE/COMPLEXE AANDOENINGEN ................................................................................................... 66
13.2.1 Definitie ............................................................................................................................................ 66
13.2.2 Kenmerken ........................................................................................................................................ 67
13.3 LIABILITY/TRESHOLD MODEL ............................................................................................................................ 67
13.3.1 Algemeen .......................................................................................................................................... 67
13.3.2 Treshold model bij pylorusstenose .................................................................................................... 67
13.4 HERITABILITEIT .............................................................................................................................................. 68
13.4.1 Algemeen .......................................................................................................................................... 68
13.4.2 Belang heratibiliteit inschatten ........................................................................................................ 68
13.4.3 Concordantie..................................................................................................................................... 68
13.5 HOE KUNNEN WE GENETISCHE FACTOREN VOOR MULTIFACTORIËLE AANDOENINGEN VINDEN?....................................... 68
13.5.1 Non-parametric linkage analysis ...................................................................................................... 68
13.5.2 Associatiestudies .............................................................................................................................. 69
13.5.3 Verschil tussen beide ........................................................................................................................ 69
13.6 KLINISCH VOORBEELD: DIABETES MELLITUS ......................................................................................................... 69
14 WHAT CLINICAL SERVICES ARE AVAILABLE FOR FAMILIES WITH GENETICAL DISORDERS? ......................... 70
14.1 WAT TE KENNEN............................................................................................................................................ 70
14.2 CENTRA MENSELIJKE ERFELIJKHEID..................................................................................................................... 70
14.3 HERHALINGSRISICO’S ...................................................................................................................................... 70
14.3.1 Additieve wet .................................................................................................................................... 70
14.3.2 Multiplicatieve wet ........................................................................................................................... 70
14.3.3 Bayes’ theorema ............................................................................................................................... 71
14.3.4 Bij chromosomale aandoeningen ..................................................................................................... 71
14.3.5 Bij monogenische aandoeningen ...................................................................................................... 71
14.3.6 Bij multifactoriële aandoeningen...................................................................................................... 72
14.4 REPRODUCTIEVE OPTIES .................................................................................................................................. 72
14.5 PRENATAAL ONDERZOEK ................................................................................................................................. 72
14.5.1 Vlokkentest vs vruchtwaterpunctie .................................................................................................. 72
14.5.2 Navelstrengpunctie ........................................................................................................................... 73
14.5.3 Preïmplantatie genetische diagnostiek (PGD) .................................................................................. 73
14.6 SOORTEN GENETISCH ONDERZOEK ..................................................................................................................... 73
14.6.1 Diagnostisch onderzoek .................................................................................................................... 73
14.6.2 Dragerschapsonderzoek ................................................................................................................... 73
14.6.3 Predictief/presymptomatisch onderzoek .......................................................................................... 74
14.6.4 Klinisch voorbeeld: Huntington ......................................................................................................... 74
14.7 GENTHERAPIE ............................................................................................................................................... 74
14.7.1 Vervanging van het defecte gen in somatische cellen (somatic cell therapy) ................................. 74
14.7.2 Toediening van het ontbrekend genproduct (enzyme replacement therapy) ................................. 75
5
, 14.7.3 Correctie of compensatie van het gendefect met een geneesmiddel + Klinisch voorbeeld:
Hutchinson-Gilford progeria syndroom ....................................................................................................... 75
14.7.4 Correctie van een prematuur stopcodon op niveau van translatie (nonsense suppression) ........... 76
14.7.5 Ontwikkeling van antisense RNA oligonucleotiden (antisense therapy) .......................................... 76
14.7.6 Verhinderen van mutant mtDNA transmissie ................................................................................... 76
BRONNENLIJST ............................................................................................................................................... 77
6
,7
,1 What can we learn from a family history?
1.1 Wat te kennen
• Familiale anamneses afleggen
• Stamboom opmaken en overervingswijzen afleiden
• Begrippen:
o Penetrantie: statistisch begrip dat weergeeft hoe vaak het afwijkende
fenotype wordt vastgesteld bij individuen met het afwijkende genotype.
▪ Non-penetrant: je hebt de mutatie, maar je vertoont geen fenotype
en bent dus niet ziek ≠ variabele expressie
o Variabele expressie: soms kan eenzelfde gendefect resulteren in een ander
variabel klinisch beeld bij verschillende individuen, zelfs binnen 1 familie.
o Verwantschap: systeem van relaties tussen mensen
o Mosaïcisme: verwijst naar het fenomeen waarbij 1 individu tenminste 2
genetisch verschillende celpopulaties bezit. Deze 2 cellijnen zijn nochtans
afkomstig van dezelfde zygote
▪ Somatisch: aanwezig in somatische cellen
▪ Gonadaal: aanwezig in geslachtscellen
1.2 Genetische raadpleging
1.2.1 Hoe bereikt men diagnose
Verloop diagnose: anamnese patiënt → medisch dossier nakijken → familiale anamnese =
stamboom van familie → klinische evaluatie/onderzoek → aanvullende onderzoeken
(Genetisch: chromosomen onderzoek, DNA onderzoek; niet-genetisch: bloedanalyse,
radiologisch onderzoek, verwijzing naar andere medische discipline, …)
1.2.2 Symbolen vd stamboom
Generaties benoemen met romeinse cijfers en van links naar rechts gewone cijfers
1.3 Monogenische aandoening
1.3.1 Algemeen
= genetische aandoening als gevolg van een defect (mutatie) in 1 gen
Dit soort genen volgen de regels vd Mendeliaanse overerving.
Voor elk gen heb je (net zoals voor chromosomen) 2
exemplaren = allelen. Als beide allelen identiek zijn dan
spreken we van een homozygoot en als ze verschillen dan
spreken we van een heterozygoot.
8
, Dominant vs recessief:
• Een aandoening is dominant wanneer het ziektebeeld zich uit van zodra 1 vd allelen
afwijkend is → expressie bij heterozygoten
• Een aandoening is recessief wanneer het ziektebeeld zich enkel uit wanneer beide
allelen afwijkend zijn → expressie bij homozygoten
Voor het X-chromosoom ligt het anders:
• Mannen hebben maar 1 X-chromosoom en dus maar 1 allel en is er dus sprake van
een hemizygoot gen.
• Vrouwen hebben wel 2 allelen voor een bepaald gen op het X-chromosoom, maar in
elke cel is echter 1 vd 2 geïnactiveerd (Lyon hypothese)
1.3.2 Lyon hypothese
= een drieledige hypothese:
1. In somatische cellen vd vrouw is slechts 1 X-chromosoom actief. Het andere is
geïnactiveerd door het Barr-lichaampje
2. De inactivatie vindt al vroeg plaats in de embryonale ontwikkeling.
3. De inactivatie is willekeurig (vaderlijk of moederlijk X-chromosoom) en irreversibel
➔ deze hypothese verklaart de mozaïsche
structuur van actieve/inactieve genen. Owv het
feit dat de inactivatie at random gebeurt zal in de
ene cel het maternele X-chromosoom
geïnactiveerd zijn en in een andere cel het
paternele. Deze cellen zullen verder delen en zo
een embryo vormen met een mozaïsche
structuur. Deze verdeling is meestal 50-50. Soms
verdeling niet gelijk → mutaties op een X-
chromosoom krijgen de voorkeur om
geïnactiveerd te worden.
1.3.3 Mendeliaanse overervingen
• Autosomaal dominant:
o Verticale transmissie → bijna elke generatie zal zieken hebben
9
genetica
Kjell Van Rompa
1BA GENEESKUNDE
,1
,Inhoudsopgave
1 WHAT CAN WE LEARN FROM A FAMILY HISTORY? ........................................................................................ 8
1.1 WAT TE KENNEN................................................................................................................................................ 8
1.2 GENETISCHE RAADPLEGING .................................................................................................................................. 8
1.2.1 Hoe bereikt men diagnose .................................................................................................................... 8
1.2.2 Symbolen vd stamboom ....................................................................................................................... 8
1.3 MONOGENISCHE AANDOENING ............................................................................................................................ 8
1.3.1 Algemeen .............................................................................................................................................. 8
1.3.2 Lyon hypothese ..................................................................................................................................... 9
1.3.3 Mendeliaanse overervingen ................................................................................................................. 9
1.4 MITOCHONDRIAAL DNA ................................................................................................................................... 11
1.4.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 11
1.4.2 Homoplasmie vs heteroplasmie .......................................................................................................... 11
1.4.3 Mitochondriale aandoeningen ........................................................................................................... 11
1.4.4 Mitochondriale overerving ................................................................................................................. 11
2 HOW CAN A PATIENT’S CHROMOSOME BE STUDIED? ................................................................................. 12
2.1 WAT TE KENNEN.............................................................................................................................................. 12
2.2 WANNEER KOMEN CHROMOSOMALE AFWIJKINGEN VOOR? ...................................................................................... 12
2.3 STRUCTUUR VAN EEN CHROMOSOOM .................................................................................................................. 12
2.4 VOOR- EN NADELEN VAN KARYOTYPERING ............................................................................................................ 12
2.5 MITOSE VS MEIOSE .......................................................................................................................................... 13
2.5.1 Vergelijkende tabel ............................................................................................................................. 13
2.6 ONTSTAAN VAN DOWN SYNDROOM .................................................................................................................... 13
2.6.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 13
2.6.2 Oorzaak trisomie/monosomie ............................................................................................................ 13
2.6.3 Oorzaak van non-disjunctie ................................................................................................................ 14
2.6.4 Mosaïcisme ......................................................................................................................................... 14
2.7 OPDELING CHROMOSOMALE AFWIJKINGEN ........................................................................................................... 15
2.7.1 Numerieke afwijkingen ....................................................................................................................... 15
2.7.2 Structurele afwijkingen ....................................................................................................................... 15
2.7.3 Deletie ................................................................................................................................................. 15
2.7.4 Robertsoniaanse translocatie ............................................................................................................. 16
2.7.5 Inversie................................................................................................................................................ 17
3 HOW DO GENES WORK? .............................................................................................................................. 18
3.1 WAT TE KENNEN.............................................................................................................................................. 18
3.2 VERSCHIL DNA/RNA....................................................................................................................................... 18
3.3 TRANSCRIPTIE ................................................................................................................................................. 18
3.3.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 18
3.3.2 Regulatie ............................................................................................................................................. 19
3.3.3 Posttranscriptionele modificaties mRNA ............................................................................................ 19
3.4 TRANSLATIE .................................................................................................................................................... 20
3.4.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 20
3.4.2 Posttranslationele modificaties eiwit ................................................................................................. 20
3.4.3 Eiwitsynthese ...................................................................................................................................... 20
3.5 ONE GENE ≠ ONE PROTEIN................................................................................................................................. 21
3.6 GENOOM ....................................................................................................................................................... 21
3.6.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 21
3.6.2 Nucleair genoom................................................................................................................................. 21
4 + 5 MUTATIEDETECTIE ................................................................................................................................. 22
4.1 WAT TE KENNEN.............................................................................................................................................. 22
4.2 OORZAKEN ERFELIJKE AANDOENINGEN ................................................................................................................. 22
4.3 VERSCHILLENDE DETECTIE TECHNIEKEN................................................................................................................. 22
2
, 4.3.1 Overzicht ............................................................................................................................................. 22
4.3.2 Karyotypering ..................................................................................................................................... 22
4.3.3 FISH = fluorescentie in situ hybridisatie .............................................................................................. 23
4.3.4 Micro-array ......................................................................................................................................... 23
4.3.5 Klinisch voorbeeld: trisomie 21 ........................................................................................................... 24
4.3.6 Klinisch voorbeeld: Williams-Beuren syndroom .................................................................................. 24
4.3.7 PCR-analyse= polymerase chain reaction ........................................................................................... 24
4.3.8 Klinisch voorbeeld: ziekte van Steinert ............................................................................................... 26
4.3.9 Klinisch voorbeeld: Angelman – Prader Willi syndroom ..................................................................... 27
4.3.10 MLPA (Multiplex Ligation Dependent Probe Amplification) ............................................................. 28
4.3.11 Sangersequentie ............................................................................................................................... 28
4.3.12 Klinisch voorbeeld: Duchene spierdystrofie ...................................................................................... 29
4.3.13 NGS (Next Generation Sequencing) .................................................................................................. 29
4.3.14 Klinisch voorbeeld: erfelijke gehoorsverlies ...................................................................................... 29
4.3.15 Mutatie detectie strategie ................................................................................................................ 30
4.4 NOMENCLATUUR ............................................................................................................................................. 31
6 WHAT DO MUTATIONS DO? ........................................................................................................................ 31
6.1 WAT TE KENNEN.............................................................................................................................................. 31
6.2 GENETISCHE AFWIJKINGEN ................................................................................................................................ 31
6.2.1 3 GROTE GROEPEN ........................................................................................................................................ 31
6.2.2 MONOGENISCHE AFWIJKINGEN ....................................................................................................................... 32
6.2.3 Inversie, een structurele afwijking ...................................................................................................... 32
6.3 EFFECT VAN MUTATIE OP STRUCTUUR/AANMAAK VAN EEN EIWIT .............................................................................. 32
6.3.1 Overzicht ............................................................................................................................................. 32
6.3.2 Nonsense mediated RNA decay .......................................................................................................... 33
6.3.3 Verlies aan functie (Hypomorf/Amorf) .............................................................................................. 33
6.3.4 Klinisch voorbeeld: COL2A1, collageen type 2 vezel ........................................................................... 33
6.3.5 Winst aan functie (Hypermorf)........................................................................................................... 34
6.3.6 Klinisch voorbeeld: achondroplasie .................................................................................................... 34
6.3.7 Leidt tot nieuwe functie (Neomorf) + klinisch voorbeeld: hemogobinepathologie ............................ 35
6.3.8 Triplet repeat expansies + klinisch voorbeeld: fragiele X-syndroom ................................................... 36
6.4 DOMINANT VS RECESSIEF .................................................................................................................................. 36
6.5 UIZONDERINGEN BIJ KARYOTYPE EN GESLACHT ....................................................................................................... 36
6.5.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 36
6.5.2 Klinisch voorbeeld: androgeeninsensitiviteits syndroom .................................................................... 37
7 WHAT IS EPIGENETICS?................................................................................................................................ 37
7.1 WAT TE KENNEN.............................................................................................................................................. 37
7.2 EPIGENETISCHE CONTROLEMECHANISMEN ............................................................................................................ 37
7.2.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 37
7.2.2 DNA-methylatie .................................................................................................................................. 37
7.3 ANGELMAN VS PRADER-WILLI SYNDROOM (THE EPIC BATTLE) ................................................................................. 39
7.3.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 39
7.3.2 Uniparentale disomie.......................................................................................................................... 39
7.3.3 Imprinting in stambomen ................................................................................................................... 39
7.4 MODIFICATIE VAN HISTONEN ............................................................................................................................. 40
8 HOW DO OUR GENES AFFECT METABOLISM, DRUG RESPONSE AND IMMUNE SYSTEM? ............................ 40
8.1 WAT TE KENNEN.............................................................................................................................................. 40
8.2 INBORN ERRORS OF METABOLISM ....................................................................................................................... 40
8.2.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 40
8.2.2 Lysosomen .......................................................................................................................................... 40
8.2.3 Klinisch voorbeeld: mucopolysaccharidosen ....................................................................................... 41
8.2.4 Klinisch voorbeeld: fenylketonurie (PKU) ............................................................................................ 41
8.2.5 Klinisch voorbeeld: congenitale bijnierhyperplasie (CAH) ................................................................... 42
8.3 DEFICIËNTIES BIJ ALLE MENSEN ........................................................................................................................... 43
3
, 8.3.1 GULO-gen/-enzym (= L-gulono-gamma-lactone oxidase) .................................................................. 43
8.4 PHARMACOGENETICS ....................................................................................................................................... 44
8.4.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 44
8.5 IMMUNOGENETICS........................................................................................................................................... 44
8.5.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 44
8.5.2 MHC-locus ........................................................................................................................................... 44
8.5.3 Diversiteit in antilichamen .................................................................................................................. 45
9 HOW DO RESEARCHERS IDENTIFY GENES FOR MENDELIAN DISEASES? ....................................................... 46
9.1 WAT TE KENNEN.............................................................................................................................................. 46
9.2 ZIEKTEGEN IDENTIFICATIE .................................................................................................................................. 46
9.2.1 Oorspronkelijke methode.................................................................................................................... 46
9.2.2 Gen localisatie (mapping) ................................................................................................................... 46
9.3 MUTATIE ANALYSE ........................................................................................................................................... 50
9.3.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 50
9.3.2 Whole exome/genome sequencing .................................................................................................... 50
9.3.3 Klinisch voorbeeld: Adams-Oliver syndroom ...................................................................................... 51
9.4 WAT MAAKT EEN VARIANT PATHOGEEN? .............................................................................................................. 51
10 WHY ARE SOME CONDITIONS COMMON AND OTHERS RARE? .................................................................. 52
10.1 WAT TE KENNEN............................................................................................................................................ 52
10.2 HARDY-WEINBERG ........................................................................................................................................ 52
10.2.1 Allel- en genotypefrequentie ............................................................................................................ 52
10.2.2 Gen frequentie .................................................................................................................................. 52
10.2.3 Natuurlijke selectie ........................................................................................................................... 53
10.3 COEFFICIENT OF RELATION ............................................................................................................................... 53
10.3.1 Wat? ................................................................................................................................................. 53
10.3.2 Hoe? .................................................................................................................................................. 54
10.4 COEFFICIENT OF INBREEDING............................................................................................................................ 54
11 WHEN IS SCREENING USEFULL? ................................................................................................................. 54
11.1 WAT TE KENNEN............................................................................................................................................ 54
11.2 SCREENING X DIAGNOSTISCHE TEST ................................................................................................................... 54
11.2.1 Algemeen .......................................................................................................................................... 54
11.2.2 Parameters van een screeningstest .................................................................................................. 54
11.2.3 Screening in België ............................................................................................................................ 55
11.2.4 Wie en wanneer screenen................................................................................................................. 55
11.2.5 Screening van Down ......................................................................................................................... 55
11.3 KLINISCH VOORBEELD: MUCOVISCIDOSE............................................................................................................. 57
11.3.1 Wat ................................................................................................................................................... 57
11.3.2 Oorzaak van hoge frequentie ........................................................................................................... 57
11.3.3 Testen op muco................................................................................................................................. 58
11.4 CASCADE TESTING .......................................................................................................................................... 58
11.4.1 Verloop ............................................................................................................................................. 58
11.4.2 Klinisch voorbeeld: Familiale hypercholesterolemie ......................................................................... 58
11.5 DIRECT-TO CONSUMER TESTING........................................................................................................................ 59
12 IS CANCER GENETIC? ................................................................................................................................. 59
12.1 WAT TE KENNEN............................................................................................................................................ 59
12.2 KANKER ....................................................................................................................................................... 59
12.2.1 Bij wie ............................................................................................................................................... 59
12.2.2 Wat is het.......................................................................................................................................... 60
12.2.3 Genetische regulatie vd groei ........................................................................................................... 60
12.3.4 Ongecontroleerde groei .................................................................................................................... 60
12.3.5 Het ontstaan van kanker .................................................................................................................. 60
12.3.6 Is het genetisch bepaald ................................................................................................................... 61
12.3.7 Soorten kanker .................................................................................................................................. 61
4
, 12.3.8 Ideale eigenschappen voor een kankercel ........................................................................................ 61
12.3 GENETISCHE FACTOREN DIE EEN ROL SPELEN IN HET ONTSTAAN VAN KANKER ............................................................. 62
12.3.1 Proto-oncogenen .............................................................................................................................. 62
12.3.3 Klinisch voorbeeld: Burkitt lymfoom ................................................................................................. 62
12.3.4 Klinisch voorbeeld: chronisch myeloide leukemie ............................................................................. 62
12.3.5 Tumorsupressor genen ..................................................................................................................... 63
12.3.6 Klinisch voorbeeld: retinoblastoom .................................................................................................. 63
12.3.7 Telomerase ....................................................................................................................................... 64
12.3.8 MicroRNA + epigenetische veranderingen........................................................................................ 64
12.4 ANALYSE VAN KANKER .................................................................................................................................... 64
12.4.1 Whole genome analysis .................................................................................................................... 64
12.4.2 Klinisch voorbeeld: erfelijke borst- en ovariakankersyndroom ......................................................... 65
12.4.3 Klinisch voorbeeld: familiale adenomateuze polypose (FAP) ............................................................ 66
12.5 WANNEER DENKEN DAT KANKER GENETISCH BEPAALD IS ........................................................................................ 66
13 SHOULD WE BE TESTING FOR GENETIC SUSCEPTIBILITY TO COMMON DISEASES? ..................................... 66
13.1 WAT TE KENNEN............................................................................................................................................ 66
13.2 MULTIFACTORIËLE/COMPLEXE AANDOENINGEN ................................................................................................... 66
13.2.1 Definitie ............................................................................................................................................ 66
13.2.2 Kenmerken ........................................................................................................................................ 67
13.3 LIABILITY/TRESHOLD MODEL ............................................................................................................................ 67
13.3.1 Algemeen .......................................................................................................................................... 67
13.3.2 Treshold model bij pylorusstenose .................................................................................................... 67
13.4 HERITABILITEIT .............................................................................................................................................. 68
13.4.1 Algemeen .......................................................................................................................................... 68
13.4.2 Belang heratibiliteit inschatten ........................................................................................................ 68
13.4.3 Concordantie..................................................................................................................................... 68
13.5 HOE KUNNEN WE GENETISCHE FACTOREN VOOR MULTIFACTORIËLE AANDOENINGEN VINDEN?....................................... 68
13.5.1 Non-parametric linkage analysis ...................................................................................................... 68
13.5.2 Associatiestudies .............................................................................................................................. 69
13.5.3 Verschil tussen beide ........................................................................................................................ 69
13.6 KLINISCH VOORBEELD: DIABETES MELLITUS ......................................................................................................... 69
14 WHAT CLINICAL SERVICES ARE AVAILABLE FOR FAMILIES WITH GENETICAL DISORDERS? ......................... 70
14.1 WAT TE KENNEN............................................................................................................................................ 70
14.2 CENTRA MENSELIJKE ERFELIJKHEID..................................................................................................................... 70
14.3 HERHALINGSRISICO’S ...................................................................................................................................... 70
14.3.1 Additieve wet .................................................................................................................................... 70
14.3.2 Multiplicatieve wet ........................................................................................................................... 70
14.3.3 Bayes’ theorema ............................................................................................................................... 71
14.3.4 Bij chromosomale aandoeningen ..................................................................................................... 71
14.3.5 Bij monogenische aandoeningen ...................................................................................................... 71
14.3.6 Bij multifactoriële aandoeningen...................................................................................................... 72
14.4 REPRODUCTIEVE OPTIES .................................................................................................................................. 72
14.5 PRENATAAL ONDERZOEK ................................................................................................................................. 72
14.5.1 Vlokkentest vs vruchtwaterpunctie .................................................................................................. 72
14.5.2 Navelstrengpunctie ........................................................................................................................... 73
14.5.3 Preïmplantatie genetische diagnostiek (PGD) .................................................................................. 73
14.6 SOORTEN GENETISCH ONDERZOEK ..................................................................................................................... 73
14.6.1 Diagnostisch onderzoek .................................................................................................................... 73
14.6.2 Dragerschapsonderzoek ................................................................................................................... 73
14.6.3 Predictief/presymptomatisch onderzoek .......................................................................................... 74
14.6.4 Klinisch voorbeeld: Huntington ......................................................................................................... 74
14.7 GENTHERAPIE ............................................................................................................................................... 74
14.7.1 Vervanging van het defecte gen in somatische cellen (somatic cell therapy) ................................. 74
14.7.2 Toediening van het ontbrekend genproduct (enzyme replacement therapy) ................................. 75
5
, 14.7.3 Correctie of compensatie van het gendefect met een geneesmiddel + Klinisch voorbeeld:
Hutchinson-Gilford progeria syndroom ....................................................................................................... 75
14.7.4 Correctie van een prematuur stopcodon op niveau van translatie (nonsense suppression) ........... 76
14.7.5 Ontwikkeling van antisense RNA oligonucleotiden (antisense therapy) .......................................... 76
14.7.6 Verhinderen van mutant mtDNA transmissie ................................................................................... 76
BRONNENLIJST ............................................................................................................................................... 77
6
,7
,1 What can we learn from a family history?
1.1 Wat te kennen
• Familiale anamneses afleggen
• Stamboom opmaken en overervingswijzen afleiden
• Begrippen:
o Penetrantie: statistisch begrip dat weergeeft hoe vaak het afwijkende
fenotype wordt vastgesteld bij individuen met het afwijkende genotype.
▪ Non-penetrant: je hebt de mutatie, maar je vertoont geen fenotype
en bent dus niet ziek ≠ variabele expressie
o Variabele expressie: soms kan eenzelfde gendefect resulteren in een ander
variabel klinisch beeld bij verschillende individuen, zelfs binnen 1 familie.
o Verwantschap: systeem van relaties tussen mensen
o Mosaïcisme: verwijst naar het fenomeen waarbij 1 individu tenminste 2
genetisch verschillende celpopulaties bezit. Deze 2 cellijnen zijn nochtans
afkomstig van dezelfde zygote
▪ Somatisch: aanwezig in somatische cellen
▪ Gonadaal: aanwezig in geslachtscellen
1.2 Genetische raadpleging
1.2.1 Hoe bereikt men diagnose
Verloop diagnose: anamnese patiënt → medisch dossier nakijken → familiale anamnese =
stamboom van familie → klinische evaluatie/onderzoek → aanvullende onderzoeken
(Genetisch: chromosomen onderzoek, DNA onderzoek; niet-genetisch: bloedanalyse,
radiologisch onderzoek, verwijzing naar andere medische discipline, …)
1.2.2 Symbolen vd stamboom
Generaties benoemen met romeinse cijfers en van links naar rechts gewone cijfers
1.3 Monogenische aandoening
1.3.1 Algemeen
= genetische aandoening als gevolg van een defect (mutatie) in 1 gen
Dit soort genen volgen de regels vd Mendeliaanse overerving.
Voor elk gen heb je (net zoals voor chromosomen) 2
exemplaren = allelen. Als beide allelen identiek zijn dan
spreken we van een homozygoot en als ze verschillen dan
spreken we van een heterozygoot.
8
, Dominant vs recessief:
• Een aandoening is dominant wanneer het ziektebeeld zich uit van zodra 1 vd allelen
afwijkend is → expressie bij heterozygoten
• Een aandoening is recessief wanneer het ziektebeeld zich enkel uit wanneer beide
allelen afwijkend zijn → expressie bij homozygoten
Voor het X-chromosoom ligt het anders:
• Mannen hebben maar 1 X-chromosoom en dus maar 1 allel en is er dus sprake van
een hemizygoot gen.
• Vrouwen hebben wel 2 allelen voor een bepaald gen op het X-chromosoom, maar in
elke cel is echter 1 vd 2 geïnactiveerd (Lyon hypothese)
1.3.2 Lyon hypothese
= een drieledige hypothese:
1. In somatische cellen vd vrouw is slechts 1 X-chromosoom actief. Het andere is
geïnactiveerd door het Barr-lichaampje
2. De inactivatie vindt al vroeg plaats in de embryonale ontwikkeling.
3. De inactivatie is willekeurig (vaderlijk of moederlijk X-chromosoom) en irreversibel
➔ deze hypothese verklaart de mozaïsche
structuur van actieve/inactieve genen. Owv het
feit dat de inactivatie at random gebeurt zal in de
ene cel het maternele X-chromosoom
geïnactiveerd zijn en in een andere cel het
paternele. Deze cellen zullen verder delen en zo
een embryo vormen met een mozaïsche
structuur. Deze verdeling is meestal 50-50. Soms
verdeling niet gelijk → mutaties op een X-
chromosoom krijgen de voorkeur om
geïnactiveerd te worden.
1.3.3 Mendeliaanse overervingen
• Autosomaal dominant:
o Verticale transmissie → bijna elke generatie zal zieken hebben
9
