TRASTORNOS ASOCIADOS A DEFECTOS EN LAS PROTEÍNAS RECEPTORAS
Hipercolesterolemia Familiar
Es una enfermedad del receptor porque es consecuencia de una MUTACIÓN DEL GEN que codifica el RECEPTOR PARA
LDL implicada en transporte y metabolismo de Col→ como consecuencia se pierde el control mediante la
Gen retroalimentación y aumentan las concentraciones de colesterol, lo que determina aterosclerosis prematura, con riesgo
defectuoso aumentado de IAM.
Es uno de los trastornos mendelianos más frecuentes→ los heterocigotos con un gen mutante representan 1 de cada
500 individuos y desde el nacimiento tienen colesterolemia aumentado dos a tres veces.
Proceso normal de metabolismo y trasporte de colesterol:
La cantidad de colesterol plasmático depende de la síntesis y el catabolismo, y es el hígado el que desempeña un gran
papel en ambos mecanismos.
1) Secreción de las VLDL del hígado al torrente
sanguíneo.
2)Cuando alcanza los capilares del tejido adiposo o
muscular, la VLDL es degradada por la lipoproteín
lipasa (LPL), un proceso que extrae TAG para
almacenar como energía→ esta nueva molécula se
denomina ahora IDL tiene menos TAG y más
ésteres de COL
3) Se liberan del endotelio capilar y pueden seguir
dos caminos:
a) 50%: es captada por el hígado, el
receptor de LDL reconoce tanto la B-100 como la
ApoE porque reconoce IDL y LDL. En los
hepatocitos la IDL es reciclada para generar
nuevamente VLDL.
b) Otro 50%: tiene un proceso metabólico
más por el cual eliminan los TAG restantes y la
ApoE→ dan lugar a las partículas de LDL ricas en
ésteres de COL. La LDL es extraída del plasma por
el receptor de LDL y por el receptor “escoba o barredor” presente en células del sistema mononuclear
fagocítico (normalmente la cantidad de LDL que se transporta por esta vía es mucho menor, pero cuando
existe hipercolesterolemia el transporte de colesterol se desplaza hacia esta vía)
Las LDL luego de unirse a su Rc de superficie celular se internalizan, entran a la célula y se fusionan con los lisosomas
cuyas enzimas separan la LDL del Rc→ el Rc vuelve a la superficie celular, y la LDL sufre una degradación enzimática
donde su apoproteína se hidroliza a aa y los ésteres de COL, a COL libre. ESTE COLESTEROL LIBRE PASA LA MB
LISOSÓMICA (Npc1-Npc2) Y ENTRA EN EL CITOPLASMA DONDE SE EMPLEA PARA LA SÍNTESIS DE MEMBRANA Y
COMO REGULADOR DE LA HEMOSTASIA DEL COLESTEROL.
¿Qué hace el COL libre en el citoplasma?
1- Suprime la síntesis de colesterol por inhibición de la HMG CoA (hidroxi-metil-glutaril coenzima A) reductasa,
que es la enzima LIMITANTE en la vía de síntesis
2- Activa la enzima ACAT (Acil CoA Colesterol Acil transferasa) que favorece la esterificación y el depósito del
exceso de COL.
3- Suprime la síntesis de Rc de LDL, lo que protege a las células de una acumulación excesiva del mismo.
Por lo tanto si hay una mutación en el receptor de LDL, aumentan en sangre las concentraciones de IDL (precursor
inmediato de las LDL) y las LDL.
falta completa de síntesis del receptor (alelo nulo)
:el receptor se acumulan dentro del RE porque los defectos del plegamiento que sufren impiden que se
Clasificación transporte al complejo de Golgi.
de las afectan al dominio de unión a la LDL del receptor.
mutaciones síntesis y transporte a superficie es normal, union a la LDL pero no logran internalizarse al citoplasma.
idem IV pero sí se internalizan, sólo que no logran la disociación LDL- Rc y por ende quedan atrapados en el
endosoma y se degradan dentro de la vacuola.
Hipercolesterolemia Familiar
Es una enfermedad del receptor porque es consecuencia de una MUTACIÓN DEL GEN que codifica el RECEPTOR PARA
LDL implicada en transporte y metabolismo de Col→ como consecuencia se pierde el control mediante la
Gen retroalimentación y aumentan las concentraciones de colesterol, lo que determina aterosclerosis prematura, con riesgo
defectuoso aumentado de IAM.
Es uno de los trastornos mendelianos más frecuentes→ los heterocigotos con un gen mutante representan 1 de cada
500 individuos y desde el nacimiento tienen colesterolemia aumentado dos a tres veces.
Proceso normal de metabolismo y trasporte de colesterol:
La cantidad de colesterol plasmático depende de la síntesis y el catabolismo, y es el hígado el que desempeña un gran
papel en ambos mecanismos.
1) Secreción de las VLDL del hígado al torrente
sanguíneo.
2)Cuando alcanza los capilares del tejido adiposo o
muscular, la VLDL es degradada por la lipoproteín
lipasa (LPL), un proceso que extrae TAG para
almacenar como energía→ esta nueva molécula se
denomina ahora IDL tiene menos TAG y más
ésteres de COL
3) Se liberan del endotelio capilar y pueden seguir
dos caminos:
a) 50%: es captada por el hígado, el
receptor de LDL reconoce tanto la B-100 como la
ApoE porque reconoce IDL y LDL. En los
hepatocitos la IDL es reciclada para generar
nuevamente VLDL.
b) Otro 50%: tiene un proceso metabólico
más por el cual eliminan los TAG restantes y la
ApoE→ dan lugar a las partículas de LDL ricas en
ésteres de COL. La LDL es extraída del plasma por
el receptor de LDL y por el receptor “escoba o barredor” presente en células del sistema mononuclear
fagocítico (normalmente la cantidad de LDL que se transporta por esta vía es mucho menor, pero cuando
existe hipercolesterolemia el transporte de colesterol se desplaza hacia esta vía)
Las LDL luego de unirse a su Rc de superficie celular se internalizan, entran a la célula y se fusionan con los lisosomas
cuyas enzimas separan la LDL del Rc→ el Rc vuelve a la superficie celular, y la LDL sufre una degradación enzimática
donde su apoproteína se hidroliza a aa y los ésteres de COL, a COL libre. ESTE COLESTEROL LIBRE PASA LA MB
LISOSÓMICA (Npc1-Npc2) Y ENTRA EN EL CITOPLASMA DONDE SE EMPLEA PARA LA SÍNTESIS DE MEMBRANA Y
COMO REGULADOR DE LA HEMOSTASIA DEL COLESTEROL.
¿Qué hace el COL libre en el citoplasma?
1- Suprime la síntesis de colesterol por inhibición de la HMG CoA (hidroxi-metil-glutaril coenzima A) reductasa,
que es la enzima LIMITANTE en la vía de síntesis
2- Activa la enzima ACAT (Acil CoA Colesterol Acil transferasa) que favorece la esterificación y el depósito del
exceso de COL.
3- Suprime la síntesis de Rc de LDL, lo que protege a las células de una acumulación excesiva del mismo.
Por lo tanto si hay una mutación en el receptor de LDL, aumentan en sangre las concentraciones de IDL (precursor
inmediato de las LDL) y las LDL.
falta completa de síntesis del receptor (alelo nulo)
:el receptor se acumulan dentro del RE porque los defectos del plegamiento que sufren impiden que se
Clasificación transporte al complejo de Golgi.
de las afectan al dominio de unión a la LDL del receptor.
mutaciones síntesis y transporte a superficie es normal, union a la LDL pero no logran internalizarse al citoplasma.
idem IV pero sí se internalizan, sólo que no logran la disociación LDL- Rc y por ende quedan atrapados en el
endosoma y se degradan dentro de la vacuola.
