Mechanisms of disease 2 thema 3 (zelf een 9 mee gehaald)

HC 21 – primaire hemostase
Kanker & trombose


- Trombose op 1 na grootste doodsorzaak bij kanker (naast kanker zelf)
- Khorana risk score = voorspelling kanker-geassocieerde trombose
- Trousseau syndroom = trombose + kanker  slechte prognose



Epidemiologie
Risico veneuze trombose bij kanker is het hoogst in de eerste 3 maanden na diagnose – odds ratio
- < 3 maanden 54 3-12 maanden 14 12-36 maanden: 4

10% veneuze trombose zonder duidelijke oorzaak  kanker eerste 3 jaar
1,6% veneuze trombose met duidelijke oorzaak  kanker eerste 3 jaar
Enkele episode Superficial trombophelitis  geen duidelijke associatie met kanker
 mensen met veneuze trombose vroegtijdig screenen  geen invloed overleving  niet screenen

Behandeling veneuze trombose
Kankerpatiënten: anticoagulatie om veneuze trombose te voorkomen: DOAC of LMWH > vitamine-K
antagonisten (onderzoek of LMWH ook kankerontwikkeling remt  geen invloed)

Mechanismen hemostase
Hemostase = schade endotheelwand  vormen korstjes & bloedpropjes
 Primaire hemostase
o Vasoconstrictie = verlagen bloedstroom beschadigd gebied
o Blootstelling collageen  plaatjesadhesie & aggregatie – plaatjesplug
o Plaatjes aggregatie  stoffen afgeven (serotonine & TxA2)  vasoconstrictie
 Secundaire hemostase = bloedcoagulatie (blootstellen TF  trombine  fibrine –
plaatjesplug met sterk netwerk fibrinedraden)
o Trombine vanuit bloedcoagulatie stimuleren adhesie/aggregatie
Fibrinolyse = fibrine clot oplossen/verwijderen




Balans
Balans tussen bloeden & trombose = balans tussen anticoagulant & procoagulant (verschilt pp iets)
> anticoagulant: bloeden > procoagulant: trombose

Trombose vs embolie
Trombose = bloedpropje blijft op plek van ontstaan  geen bloed flow  oedeem
Embolie = bloedpropje laat los en komt ergens anders terecht (bv longen)

Primaire hemostase
Normaal: endotheel barrière tussen bloed-weefsels  geen adhesie/aggregatie
Beschadiging: vasoconstrictie  adhesie & aggregatie  platelet plug

Adhesie
Beschadiging  subendotheel collageen  hechten glycoproteïne receptoren bloedplaatjes
 GP-VI & GP-Ia = binden collageen – helpen extra goed vastgrijpen
 GP-Ib bindt vWF = brug bloedplaatje & collageen (pas binden bij activatie vWF (uncoiled)
door collageen  alleen GP binding niet genoeg) – snel vloeien bloed  grijpen bloedplaatjes
o Endotheel: vWF ook naar beneden ipv naar bloed  vWF al aan collageen binden
 altijd aanwezig en wachten op collageen

,Activatie
Receptoren: PAR1 (trombine), P2Y12 (ADP) & TXA2R (thromboxaan A2)  aggregatie (GPIIb/IIIa)

Aggregatie
Adhesie  morfologische veranderingen  activatie bloedplaatjes  activeren GPIIb/IIIa 
binden fibrinogenen & vWF (ook niet geactiveerd)  onderling binden bloedplaatjes

Granulesecretie
 Alfa granules vWF & fibrinogenen (hoge hoeveelheid op nodige plek), factor V
 Dense granules serotonine (vasoconstrictie) & ADP (plaatjes die langskomen activeren)
 Cyclo-oxygenase: arachidonic acid (AA)  thromboxaan A2 (TxA2)
o Andere bloedplaatjes binden  activeren bloedplaatjes  aggregatie
o Vasoconstrictie
Trombine uit bloedcoagulatie  stimuleren aggregatie

 allemaal: GP IIb/IIIa  binden fibrinogenen  brug bloedplaatjes aan elkaar aggregeren  fibrine
(oiv trombine)  stevig stolsel dat bloeding afsluit

, HC 22 – primaire hemostase (von willebrand)
Endotheliale cellen
Endotheliale cellen = barrière bloed & weefsel  geen contact bloed met collageen & TF  geen
adhesie/aggregatie & geen initatie van coagulatie

Anti-trombotische eigenschappen
Endotheel niet alleen afgeven stollingsfactoren, maar ook antistollingsfactoren
 Vasodilatatie NO & PGI2 (prostacycline)
 Coagulatie inhibitoren thrombomoduline, heparine-achtige glycoaminoglycanen &
tissue factor pathway inhibitor (TFPI)
 Fibrinolyse activatoren tissue plasminogen activator (tPA)

Von willebrand factor productie
 Endotheel  constitutive & opslaan in weibel palade bodies (regulated – bij schade)
 Megakaryocyten & trombocyten  opslaan in alfa-granules (regulated – bij schade)

Binding vWF
vWF bestaat uit verschillende onderdelen die verschillende dingen binden, waaronder:
vWF = transporteren CF VIII in het bloed en beschermt het tegen afbraak  bij schade laat vWF los
en komt CF VIII automatisch ook vrij voor de bloedcoagulatie

Multimeren
vWF dimeer (disulfide bindingen)  golgi-apparaat: dimeren  multimeren  opslaan in weibel
palade bodies  endotheelschade: multimeren afgeven aan de bloedbaan
 HMW: brug bloedplaatje & collageen + VIII binden - veel multimeren
 LMW: VIII binden - minder multimeren




Abnormaal eiwit
2 genen betrokken bij productie vWF (moeder & vader)  1 gen mutatie  multimeer bestaat uit
normale & gemuteerde subunits  hele eiwit abnormaal

Inactief maken vWF
ADAMTS13 = enzym die vWF knipt en dus inactief maakt

Von willebrandziekte (vWD)
Von willebrandziekte = bloedingsziekte door aangeboren afwijkingen in concentratie/structuur/functie
vWF  spontaan bloeden slijmvliezen, overmatig bloeden wonden, hevige menstruatie & epistaxis
(neusbloeden) – huid & mucoseale membranen (minder gewrichten & spieren)

Van weinig naar veel voorkomend:
- CNS bloeden
- Spier bloeden
- Postpartum bloeden
- Epistaxis (neusbloeden)
- Menorrhagia (heftige menstruatie)




Classificatie