HC1 – cancer biology I
Malignant transformation
Maligniteit:
- Ongecontroleerde groei (meer cellen)
- Geen organisatie
- Invasie naar omliggend weefsel (geen barrière)
- Metastering
Multistage evolutie van kanker
Kanker = ontwikkeling door accumulatie van mutaties (kwaadaardige tumor)
1. Normaal epitheel
2. Proliferatie
3. Lokale invasie
4. Lymfeknopen invasie
5. Distale metastasen
Mutaties
Mutatie = permanente wijziging in parentale DNA-sequentie in cel/organisme → dochtercellen
Tumorontwikkeling: mutatie die voordeel geeft op gebied van celgroei → (tweede mutatie die groei
nog meer versnelt) → (derde mutatie) → (vierde mutatie) → vorming tumor = opeenstapeling mutaties
Klassen mutaties
• Chromosoommutaties = chromosoom verlies/winst, translocatie & multi-locus deletie →
effect op expressie van veel genen
• Genmutaties = deletie/insertie (exon/intron), basepaar substitutie & frameshift → effect op
expressie weinig genen
Multi-locus deletie
Multi-locus deletie = deletie van aantal allelen op een autosomaal chromosoom → hemizygositeit
voor meerdere genen, omdat nog 1 allel intact is (verlies heterozygositeit)
Intragene deletie
Intragene deletie = exonen/intronen
Exon = coderend DNA voor eiwit Intron = eruit splicen dus niet coderend DNA
In-frame deletions = codeert nog voor hetzelfde eiwit – geen frameshift
Out-frame deletions = codeert niet voor hetzelfde eiwit – frameshift
Bij deletie normaal verlies van activiteit, behalve uitzonderingen die eiwit activeren (EGFR (inframe))
,Genmutaties plekken
1. Intron = vaak geen functioneel effect
2. Promotor = effect op transcriptie efficiency
3. Splicing plaats = effect hebben op splicing (bv exon skipping)
4. Exon = effect hebben op proteïnecompositie
Baseparensubstituties
• Frameshift
• Silent/synonomous = base verandert, maar heeft geen effect op het aminozuur
• Nonsense mutatie = base verandert → stopcodon → proteïne korter → functieverlies
• Missense mutatie = base verandert → ander aminozuur → functieverlies hangt af van:
o Aminozuren nog wel in dezelfde groep of niet (non conservative vs conservative)
o Evolutionary conserved regions = blijven gelijk in evolutie → belangrijke regio’s
Oncogenen
Proto-oncogenen → activerende, missense mutatie → oncogenen → kanker
• Coderende mutaties = abnormaal eiwit vormen
• Regulerende mutaties = excessieve hoeveelheid eiwit vormen
• Translocatie = nieuw eiwit vormen of meer eiwit expressie
• Genamplificatie = excessieve hoeveelheid eiwit vormen
KRAS (coderend)
KRAS = celgroei, proliferatie & overleving - puntmutatie → continu ras-activatie
- Normale cel: Ras gebonden aan GDP (inactief) → GEF → GDP laat los → GTP bindt → Ras
actief → GAP → GTP hydrolyse → Ras inactivatie
- Kanker cel: mutatie KRAS → niet verwijderen GTP → continu signaleren
Gen amplificatie
• Double minutes = extrachromosomaal DNA vermeerderen (minder stabiel doorgeven)
• Homogeneously staining regions (HSRs) = segment chromosoom vermeerderen
→ Overexpressie oncogenen
MYC-gen (neuroblastomen) ERBB2-gen/HER2 (borst, ovarium & maag)
,Chromosomale translocaties
Translocatie MYC & IGH → Burkitt lymfoom → upregulation MYC eiwit
Tumor suppressor genen vs oncogenen
Tumor suppressor genen
• Loss-of-function mutaties bij tumor
• Knudson’s two hit model = beide allelen moeten gemuteerd zijn
• Aangeboren aandoeningen verlies heterozygositeit → 1 mutatie → jonge leeftijd kanker
Uitzondering: TP53 = eiwitten in tetrameren → mutatie in 1 allel al 1 defectief eiwit → defectief
tetrameer = dominant negatieve mutatie (= niet functionerend eiwitcomplex, vaak missense mutatie)
Oncogenen
• Gain-of-function mutatie bij tumor
• 1 chromosoom mutatie nodig
Mutatie patronen in oncogenen vs TSG
TSG = truncating mutaties (stopcodon) → verlies functie
Oncogeen = missense mutaties → hotspots; plekken die
belangrijk zijn voor activeren eiwit (kinases)
Mutuale exclusiviteit = ene mutatie niet samen met een andere voorkomen
• Functional redundancy: mutaties leiden tot zelfde effect (KRAS & BRAF)
• Synthetische letaliteit: samen voorkomen is letaal
• Verschillende kankersubtypen: ene mutatie geeft ander subtypen dan andere mutatie
Random assortment = niks met elkaar te maken
Co-occurence = mutaties komen vaak samen voor
• Synergistische effecten = samenwerken effect groter dan apart
• Ameliorate deletie waarvan effect wordt verbetert bij tweede mutatie
• Mutationele processen, waarbij ene mutatie kans op ontwikkeling andere mutatie verhoogd
(HLA & mismatch repair systemen → neo-antigenen)
DNA-methylering
Methylering = onder epigenetische omstandigheden cytosine → 5-methylcytosine → DNA
condenseren → geen transcriptie door RNA polymerase
• Hypergemethyleerd oncogenen → hypomethylatie → kanker
• Hypogemethyleerde tumorsuppressorgenen → hypermethylatie → kanker
, HC2 – cancer biology II
Veroudering
Kanker is een ouderdomsziekte, al zijn er ook kankertypen die vaak voorkomen bij kinderen/puberteit,
zoals botkanker (= veel groei & proliferatie van botweefsel)
The (un)likelihood of getting cancer
• 2% van het DNA is coderend
• Driver genes = kanker veroorzakende genen in de minderheid
• DNA repair mechanisms
• Multifactorieel: veel biologische processen targeten om kanker te ontwikkelen
Algemene etiologie en pathogenese
Ontstaan mutaties
• DNA herstel faalt
• Genomische instabiliteit
→ activatie oncogenen, inactivatie tumorsuppressorgenen & verandering genen regeling apoptose →
expressie andere genproducten & verlies regulatoire genproducten
Stamcellen = progenitoren die constant voor nieuwe lading cellen zorgen → hoge kans op kanker
Carcinogenese
• Omgevingsfactoren = direct invloed DNA (behalve virussen invloed op cellulaire processen)
• Erfelijke factoren
→ veroudering, genetische factoren, exogene factoren (gas & straling), endogene factoren
(hormonen), chronische inflammatie, virussen, immunosuppresiva & obesitas
Alcohol & tabak
Alcohol (oppervlakte) → acetyladehyde = beschadigen cellen → leverkanker & borstkanker
Tabak (hele lichaam) – 7000 chemicaliën, waarvan 60 carcinogeen zijn
- Benzo(a)pyrene = binden aan DNA base → G > T & C > A → hoge proliferatie & lange
levensduur
Kankerontwikkeling is langzaam → duurt lang voordat effect risicofactor zichtbaar is
UV-straling
UV-straling: binden 2 thymines → DNA schade accumuleren → huidkanker (melanine kaatst UV
terug)
• Basaalcelcarcinoom
• Plaveiselcelcarnioom
• Melanoom = komt niet vaak voor, maar wel voornaamste doodsoorzaak
Hormonen
Oestrogeen → binden receptor (ovaria/borst) → celproliferatie
Exogene bron: menopausal hormon therapy
Endogene bron: ovaria
Obesitas
Oestrogeen productie & inflammatoire cytokinen (chronische inflammatie) → kanker
Exogenen factoren
• Controleren (hormoontherapie, borstvoeding) & niet controleren (leeftijd, menopauze)
• Cumulatief: in combinatie erger dan apart
Malignant transformation
Maligniteit:
- Ongecontroleerde groei (meer cellen)
- Geen organisatie
- Invasie naar omliggend weefsel (geen barrière)
- Metastering
Multistage evolutie van kanker
Kanker = ontwikkeling door accumulatie van mutaties (kwaadaardige tumor)
1. Normaal epitheel
2. Proliferatie
3. Lokale invasie
4. Lymfeknopen invasie
5. Distale metastasen
Mutaties
Mutatie = permanente wijziging in parentale DNA-sequentie in cel/organisme → dochtercellen
Tumorontwikkeling: mutatie die voordeel geeft op gebied van celgroei → (tweede mutatie die groei
nog meer versnelt) → (derde mutatie) → (vierde mutatie) → vorming tumor = opeenstapeling mutaties
Klassen mutaties
• Chromosoommutaties = chromosoom verlies/winst, translocatie & multi-locus deletie →
effect op expressie van veel genen
• Genmutaties = deletie/insertie (exon/intron), basepaar substitutie & frameshift → effect op
expressie weinig genen
Multi-locus deletie
Multi-locus deletie = deletie van aantal allelen op een autosomaal chromosoom → hemizygositeit
voor meerdere genen, omdat nog 1 allel intact is (verlies heterozygositeit)
Intragene deletie
Intragene deletie = exonen/intronen
Exon = coderend DNA voor eiwit Intron = eruit splicen dus niet coderend DNA
In-frame deletions = codeert nog voor hetzelfde eiwit – geen frameshift
Out-frame deletions = codeert niet voor hetzelfde eiwit – frameshift
Bij deletie normaal verlies van activiteit, behalve uitzonderingen die eiwit activeren (EGFR (inframe))
,Genmutaties plekken
1. Intron = vaak geen functioneel effect
2. Promotor = effect op transcriptie efficiency
3. Splicing plaats = effect hebben op splicing (bv exon skipping)
4. Exon = effect hebben op proteïnecompositie
Baseparensubstituties
• Frameshift
• Silent/synonomous = base verandert, maar heeft geen effect op het aminozuur
• Nonsense mutatie = base verandert → stopcodon → proteïne korter → functieverlies
• Missense mutatie = base verandert → ander aminozuur → functieverlies hangt af van:
o Aminozuren nog wel in dezelfde groep of niet (non conservative vs conservative)
o Evolutionary conserved regions = blijven gelijk in evolutie → belangrijke regio’s
Oncogenen
Proto-oncogenen → activerende, missense mutatie → oncogenen → kanker
• Coderende mutaties = abnormaal eiwit vormen
• Regulerende mutaties = excessieve hoeveelheid eiwit vormen
• Translocatie = nieuw eiwit vormen of meer eiwit expressie
• Genamplificatie = excessieve hoeveelheid eiwit vormen
KRAS (coderend)
KRAS = celgroei, proliferatie & overleving - puntmutatie → continu ras-activatie
- Normale cel: Ras gebonden aan GDP (inactief) → GEF → GDP laat los → GTP bindt → Ras
actief → GAP → GTP hydrolyse → Ras inactivatie
- Kanker cel: mutatie KRAS → niet verwijderen GTP → continu signaleren
Gen amplificatie
• Double minutes = extrachromosomaal DNA vermeerderen (minder stabiel doorgeven)
• Homogeneously staining regions (HSRs) = segment chromosoom vermeerderen
→ Overexpressie oncogenen
MYC-gen (neuroblastomen) ERBB2-gen/HER2 (borst, ovarium & maag)
,Chromosomale translocaties
Translocatie MYC & IGH → Burkitt lymfoom → upregulation MYC eiwit
Tumor suppressor genen vs oncogenen
Tumor suppressor genen
• Loss-of-function mutaties bij tumor
• Knudson’s two hit model = beide allelen moeten gemuteerd zijn
• Aangeboren aandoeningen verlies heterozygositeit → 1 mutatie → jonge leeftijd kanker
Uitzondering: TP53 = eiwitten in tetrameren → mutatie in 1 allel al 1 defectief eiwit → defectief
tetrameer = dominant negatieve mutatie (= niet functionerend eiwitcomplex, vaak missense mutatie)
Oncogenen
• Gain-of-function mutatie bij tumor
• 1 chromosoom mutatie nodig
Mutatie patronen in oncogenen vs TSG
TSG = truncating mutaties (stopcodon) → verlies functie
Oncogeen = missense mutaties → hotspots; plekken die
belangrijk zijn voor activeren eiwit (kinases)
Mutuale exclusiviteit = ene mutatie niet samen met een andere voorkomen
• Functional redundancy: mutaties leiden tot zelfde effect (KRAS & BRAF)
• Synthetische letaliteit: samen voorkomen is letaal
• Verschillende kankersubtypen: ene mutatie geeft ander subtypen dan andere mutatie
Random assortment = niks met elkaar te maken
Co-occurence = mutaties komen vaak samen voor
• Synergistische effecten = samenwerken effect groter dan apart
• Ameliorate deletie waarvan effect wordt verbetert bij tweede mutatie
• Mutationele processen, waarbij ene mutatie kans op ontwikkeling andere mutatie verhoogd
(HLA & mismatch repair systemen → neo-antigenen)
DNA-methylering
Methylering = onder epigenetische omstandigheden cytosine → 5-methylcytosine → DNA
condenseren → geen transcriptie door RNA polymerase
• Hypergemethyleerd oncogenen → hypomethylatie → kanker
• Hypogemethyleerde tumorsuppressorgenen → hypermethylatie → kanker
, HC2 – cancer biology II
Veroudering
Kanker is een ouderdomsziekte, al zijn er ook kankertypen die vaak voorkomen bij kinderen/puberteit,
zoals botkanker (= veel groei & proliferatie van botweefsel)
The (un)likelihood of getting cancer
• 2% van het DNA is coderend
• Driver genes = kanker veroorzakende genen in de minderheid
• DNA repair mechanisms
• Multifactorieel: veel biologische processen targeten om kanker te ontwikkelen
Algemene etiologie en pathogenese
Ontstaan mutaties
• DNA herstel faalt
• Genomische instabiliteit
→ activatie oncogenen, inactivatie tumorsuppressorgenen & verandering genen regeling apoptose →
expressie andere genproducten & verlies regulatoire genproducten
Stamcellen = progenitoren die constant voor nieuwe lading cellen zorgen → hoge kans op kanker
Carcinogenese
• Omgevingsfactoren = direct invloed DNA (behalve virussen invloed op cellulaire processen)
• Erfelijke factoren
→ veroudering, genetische factoren, exogene factoren (gas & straling), endogene factoren
(hormonen), chronische inflammatie, virussen, immunosuppresiva & obesitas
Alcohol & tabak
Alcohol (oppervlakte) → acetyladehyde = beschadigen cellen → leverkanker & borstkanker
Tabak (hele lichaam) – 7000 chemicaliën, waarvan 60 carcinogeen zijn
- Benzo(a)pyrene = binden aan DNA base → G > T & C > A → hoge proliferatie & lange
levensduur
Kankerontwikkeling is langzaam → duurt lang voordat effect risicofactor zichtbaar is
UV-straling
UV-straling: binden 2 thymines → DNA schade accumuleren → huidkanker (melanine kaatst UV
terug)
• Basaalcelcarcinoom
• Plaveiselcelcarnioom
• Melanoom = komt niet vaak voor, maar wel voornaamste doodsoorzaak
Hormonen
Oestrogeen → binden receptor (ovaria/borst) → celproliferatie
Exogene bron: menopausal hormon therapy
Endogene bron: ovaria
Obesitas
Oestrogeen productie & inflammatoire cytokinen (chronische inflammatie) → kanker
Exogenen factoren
• Controleren (hormoontherapie, borstvoeding) & niet controleren (leeftijd, menopauze)
• Cumulatief: in combinatie erger dan apart
