Les 1: Cel-celcommunicatie en signaling
(Algemene principes van cel-cel communicatie en signaaloverdracht - Stikstofmonoxide signalisatie)
Bacteriële Communicatie
• Bacteriën secreteren product dat bij hoge concentraties leidt tot gentranscriptie
o Weinig bacteriën: te weinig product in het milieu om gentranscriptie te induceren
o Veel bacteriën: veel product in het milieu → vanaf bepaalde limiet : gentranscriptie
Het gesecreteerd product werkt dus als een SIGNAALMOLECULE waardoor de bacteriën met elkaar
communiceren
• Quorum sensing
o bacteriën verspreiden pas licht als de concentratie van bepaalde afgescheiden producten
hoog genoeg is
o wordt ook gebruikt in vele andere bacteriën → coördinatie van hun gedrag (sociaal)
▪ bv voor de vorming van biofilms, coördinatie van virulentie, aanpassing aan
nutriënten in het milieu
Eencellig → Meercellig
• Zelfs in eenvoudige meercellige organismen zoals sponsen zijn de cellen georganiseerd volgens een
bepaald patroon en werken de cellen niet autonoom
→ Nood aan meer uitgebreide vormen van communicatie
Mens
• Véél vormen van communicatie
(bv. bij de ontwikkeling: cellen ontvangen signalen om een welbepaald deel te vormen van een orgaan
+ ook in adult organisme: bv. juiste metabole balans, juiste reactie op pathogenen, zenuwcellen + Vele
andere)
Essentiële celfuncties die gereguleerd worden door cel-cel communicatie
1) Proliferatie: vermenigvuldigen van cellen
2) Afsterven
3) Differentiatie
bv. een monocyte → macrofaa
bv. mesenchymcel → beencel, kraakbeencel, vetcel e.a
4) Secretie van bepaalde eiwitten (antilichamen, cytokines...)
5) Migratie
Top 16 best verkopende medicijnen: medicijnen die direct inwerken direct op signaaloverdracht
1.1 Algemene principes van cell signaling
• Extracellulaire signalen kunnen over korte of lange afstand werken (a)
• Extracellulaire signaalmoleculen binden aan specifieke receptoren (b)
• Elke cel is geprogrammeerd om verschillende combinaties van extracellulaire signalen te herkennen ©
• Er zijn 3 grote groepen van receptoren op het celmembraan (d)
• Transmembranaire receptoren geven signalen door via intracellulaire signaalmoleculen (e)
• Intracellulaire signalen moeten specifiek en robust zijn tegen een “noisy” achtergrond (f)
• Intracellulaire signaaltransductiecomplexen vormen aan geactiveerde receptoren op het
plasmamembraan (g)
, Cel-cel communicatie verloopt
A) Via gespecialiseerde directe verbindingen tussen cellen: gap junctions
o afstand tussen membranen van buurcellen minimaal en overbrugd door homogene
aggregaten van eiwit
o 10 -1000den kanaaltjes die het cytoplasma van twee cellen rechtstreeks verbinden
o opgebouwd uit buisvormige eiwitverbindingen: connexons
▪ bestaan uit connexines
➢ Er zijn bij de mens 14 verschillende connexine genen
- 1 connexin protein heeft 4 TM domeinen
- 6 connexines vormen 1 connexon
- 2 connexons op elkaar vormen 1 intercellulair kanaaltje
▪ hydrofiele aminozuren van de amfipatische helix van de connexines naar de
binnenzijde van het kanaal gericht
➢ connexines vormen een kanaal met een hydrofiele binnenzijde
➢ Het kanaaltje met diameter tot 2nm is met water gevuld
o Functioneren van gap junctions
▪ Via de kanaaltjes gevormd door connexons kunnen wateroplosbare moleculen snel
worden uitgewisseld tussen cellen: Ca2+, cyclisch AMP, glucose …
(GEEN eiwitten, die zijn te groot)
➢ De cellen zijn hierdoor functioneel en metabool gekoppeld
Cellulaire responskoppeling is mogelijk via gap junctions
➢ In de hartspier gedragen de myocyten zich als één elektrisch gekoppeld
syncytium dankzij gap junctions.
Vanuit een pacemaker verspreidt het elektrisch signaal zich over grote
celgroepen → gecoördineerde contractie van celgroepen
➢ Bij elektrisch exciteerbare cellen (bv; zenuwcel) kan een actiepotentiaal
zich via gap junctions ontzettend snel verspreiden over de gekoppelde
neuronen
o Het openen en sluiten van gap junctions kan gereguleerd worden
▪ gap junctions zijn geen rigide kanalen, maar dynamische structuren, waarvan de
permeabiliteit gereguleerd wordt
➢ voorbeeld: gap junctions kunnen sluiten bij verhoogde Ca concentraties
- Normaal: Ca concentratie in de cel= zeer laag
- Sterk verhoogde Ca concentraties kunnen wijzen op een
“lekkende” cel
➔ Gap junctions sluiten om te voorkomen dat één lekkende cel leidt tot
verlies van metabolieten en dergelijke uit intacte naburige cellen
➢ ander voorbeeld: dopamine leidt in de retina neuronen tot sluiten van gap
junctions (zie ook figuur op slide)
➔ Dit is belangrijk bij de omschakeling van het gebruik van lichtgevoelige
staafjes naar kleurgevoelige kegeltjes
B) Via ligand-receptor interacties
o Binding van ligand aan zijn receptor triggert een signaaltransductiecascade
o Communicatie via extracellulaire signaalmoleculen
1) Synthese signaalmolecule (door cel 1)
2) Secretie signaalmolecule (door cel 1)
3) Transport naar doelwitcel (cel 2)
4) Binding op specifieke receptor***
5) Wijziging van functies van de doelwitcel
6) Uitdoven van het signaal
(Algemene principes van cel-cel communicatie en signaaloverdracht - Stikstofmonoxide signalisatie)
Bacteriële Communicatie
• Bacteriën secreteren product dat bij hoge concentraties leidt tot gentranscriptie
o Weinig bacteriën: te weinig product in het milieu om gentranscriptie te induceren
o Veel bacteriën: veel product in het milieu → vanaf bepaalde limiet : gentranscriptie
Het gesecreteerd product werkt dus als een SIGNAALMOLECULE waardoor de bacteriën met elkaar
communiceren
• Quorum sensing
o bacteriën verspreiden pas licht als de concentratie van bepaalde afgescheiden producten
hoog genoeg is
o wordt ook gebruikt in vele andere bacteriën → coördinatie van hun gedrag (sociaal)
▪ bv voor de vorming van biofilms, coördinatie van virulentie, aanpassing aan
nutriënten in het milieu
Eencellig → Meercellig
• Zelfs in eenvoudige meercellige organismen zoals sponsen zijn de cellen georganiseerd volgens een
bepaald patroon en werken de cellen niet autonoom
→ Nood aan meer uitgebreide vormen van communicatie
Mens
• Véél vormen van communicatie
(bv. bij de ontwikkeling: cellen ontvangen signalen om een welbepaald deel te vormen van een orgaan
+ ook in adult organisme: bv. juiste metabole balans, juiste reactie op pathogenen, zenuwcellen + Vele
andere)
Essentiële celfuncties die gereguleerd worden door cel-cel communicatie
1) Proliferatie: vermenigvuldigen van cellen
2) Afsterven
3) Differentiatie
bv. een monocyte → macrofaa
bv. mesenchymcel → beencel, kraakbeencel, vetcel e.a
4) Secretie van bepaalde eiwitten (antilichamen, cytokines...)
5) Migratie
Top 16 best verkopende medicijnen: medicijnen die direct inwerken direct op signaaloverdracht
1.1 Algemene principes van cell signaling
• Extracellulaire signalen kunnen over korte of lange afstand werken (a)
• Extracellulaire signaalmoleculen binden aan specifieke receptoren (b)
• Elke cel is geprogrammeerd om verschillende combinaties van extracellulaire signalen te herkennen ©
• Er zijn 3 grote groepen van receptoren op het celmembraan (d)
• Transmembranaire receptoren geven signalen door via intracellulaire signaalmoleculen (e)
• Intracellulaire signalen moeten specifiek en robust zijn tegen een “noisy” achtergrond (f)
• Intracellulaire signaaltransductiecomplexen vormen aan geactiveerde receptoren op het
plasmamembraan (g)
, Cel-cel communicatie verloopt
A) Via gespecialiseerde directe verbindingen tussen cellen: gap junctions
o afstand tussen membranen van buurcellen minimaal en overbrugd door homogene
aggregaten van eiwit
o 10 -1000den kanaaltjes die het cytoplasma van twee cellen rechtstreeks verbinden
o opgebouwd uit buisvormige eiwitverbindingen: connexons
▪ bestaan uit connexines
➢ Er zijn bij de mens 14 verschillende connexine genen
- 1 connexin protein heeft 4 TM domeinen
- 6 connexines vormen 1 connexon
- 2 connexons op elkaar vormen 1 intercellulair kanaaltje
▪ hydrofiele aminozuren van de amfipatische helix van de connexines naar de
binnenzijde van het kanaal gericht
➢ connexines vormen een kanaal met een hydrofiele binnenzijde
➢ Het kanaaltje met diameter tot 2nm is met water gevuld
o Functioneren van gap junctions
▪ Via de kanaaltjes gevormd door connexons kunnen wateroplosbare moleculen snel
worden uitgewisseld tussen cellen: Ca2+, cyclisch AMP, glucose …
(GEEN eiwitten, die zijn te groot)
➢ De cellen zijn hierdoor functioneel en metabool gekoppeld
Cellulaire responskoppeling is mogelijk via gap junctions
➢ In de hartspier gedragen de myocyten zich als één elektrisch gekoppeld
syncytium dankzij gap junctions.
Vanuit een pacemaker verspreidt het elektrisch signaal zich over grote
celgroepen → gecoördineerde contractie van celgroepen
➢ Bij elektrisch exciteerbare cellen (bv; zenuwcel) kan een actiepotentiaal
zich via gap junctions ontzettend snel verspreiden over de gekoppelde
neuronen
o Het openen en sluiten van gap junctions kan gereguleerd worden
▪ gap junctions zijn geen rigide kanalen, maar dynamische structuren, waarvan de
permeabiliteit gereguleerd wordt
➢ voorbeeld: gap junctions kunnen sluiten bij verhoogde Ca concentraties
- Normaal: Ca concentratie in de cel= zeer laag
- Sterk verhoogde Ca concentraties kunnen wijzen op een
“lekkende” cel
➔ Gap junctions sluiten om te voorkomen dat één lekkende cel leidt tot
verlies van metabolieten en dergelijke uit intacte naburige cellen
➢ ander voorbeeld: dopamine leidt in de retina neuronen tot sluiten van gap
junctions (zie ook figuur op slide)
➔ Dit is belangrijk bij de omschakeling van het gebruik van lichtgevoelige
staafjes naar kleurgevoelige kegeltjes
B) Via ligand-receptor interacties
o Binding van ligand aan zijn receptor triggert een signaaltransductiecascade
o Communicatie via extracellulaire signaalmoleculen
1) Synthese signaalmolecule (door cel 1)
2) Secretie signaalmolecule (door cel 1)
3) Transport naar doelwitcel (cel 2)
4) Binding op specifieke receptor***
5) Wijziging van functies van de doelwitcel
6) Uitdoven van het signaal
