Farmacologie 3de bach geneeskunde KUL
Absorptie
Mond
In het beste geval gebeurd er niks in de mond en wordt de tablet snel
doorgeslikt. De tablet kan echter ook gekauwd of opgelost worden. Een
tablet die doorgeslikt moet worden dus NIET PLETTEN!
Probleem 1: kauwen doet de actieve stof vrijkomen die irritatie
kan veroorzaken of afgebroken worden voor het effect heeft
Probleem 2: mensen die moeilijk kunnen slikken moeten hun
geneesmiddel laten oplossen maar kan actieve stof beïnvloeden
Maag
In de maag wordt de tablet verbrokkeld (desintegratie) en opgelost in
maagsappen (dissolutie), deze fase wordt de farmaceutische fase
genoemd. De pH in de maag is zeer laag en kan een invloed hebben op de
oplosbaarheid van GM.
Mechanismen bij de opname van stoffen over biologische
membranen
Het GM wordt geabsorbeerd over het darmepitheel en komt in het
vasculair compartiment terecht.
Paracellulair transport = tussen cellen (kleine hydrofiele moleculen
vb. lithium)
Transcellulair transport = over celmembraan
Passieve diffusie (J = D . (A/d) . P . (C0-C1))
Moleculen bewegen van hoge concentratie in lumen naar lage
concentratie in cellen volgens de concentratiegradiënt (C0-C1).
De snelheid van transport (J) hangt af van de diffusie-constante
(D), oppervlakte (A), dikte celmembraan (d) en partitiecoëfficiënt (P)
o Diffusieconstante (D) = hoe gemakkelijk gaat molecule
door het membraan obv grootte
Zeer kleine moleculen hebben een hoge
diffusieconstante
Zeer grote moleculen hebben een lage
diffusieconstante
o Oppervlakte (A)
Als de oppervlakte verkleint zal er minder GM worden
opgenomen
o Partitiecoëfficiënt (P) = hoe gemakkelijk gaat molecule
door het membraan obv lading
Zeer lipofiele moleculen hebben P = 1 blijft in
lipidenlaag steken
1
,Farmacologie 3de bach geneeskunde KUL
Zeer hydrofiele moleculen hebben P = 0 geraakt
niet door lipidenlaag
Ideale P is niet te groot en niet te klein zodat het snel
over het celmembraan beweegt (P ~ 0,75)
Carrier-gemedieerd actief transport
Carrier-gemedieerd actief transport verplaatst moleculen
tegen de concentratiegradiënt en gebruikt hierbij energie. Dit
systeem bestaat in de dunne darm, niertubuli en BBB.
Voornamelijk hydrofiele stoffen maken hier gebruik van omdat ze
anders niet over het celmembraan geraken (vb. glucose, galzouten,
aminozuren). De drageiwitten zijn substraatspecifiek,
verzadigbaar en onderhevig aan competitie.
o Snelheid van transport (Michaëlis-Menten kinetiek)
C . Vmax
V=
K m +C
Bij lage concentratie is er een lineair verband
tussen snelheid en concentratie
Bij hoge concentratie gaat snelheid tot Vmax
(saturatie wordt bereikt)
Mechanismen die opname van stoffen beïnvloeden
Effluxmechanismen en transportmoleculen
P-glycoproteïne (P-gp) is een eiwit gecodeerd door het multi drug
resistance (MDR) gen en speelt een rol bij resistentie aan
cytostatica. De P-gp eiwitten pompen GM actief uit de cel waardoor
sommige medicatie altijd parenteraal moet worden ingenomen.
P-gp expressie is beïnvloedbaar. Sommige medicatie (vb. rifampicine)
stimuleert P-gp expressie waardoor er andere medicatie minder wordt
opgenomen (therapeutische interactie).
P-gp inhibitoren (vb. verapamil, amiodarone) inhiberen de werking
van P-gp waardoor andere medicatie meer wordt opgenomen
(therapeutische interactie).
Metabole enzymen (= first-pass effect)
Metabole enzymen zoals CYP3A4 zorgen voor biotransformatie in de
enterocyten van de dunne darm en de hepatocyten van de lever
waardoor de biologische beschikbaarheid van een GM in de
systemische circulatie verlaagt wordt.
Vb. felodipine (-DIPINE = calciumkanaalblokkers)
2
,Farmacologie 3de bach geneeskunde KUL
CYP3A4 in de dunne darm en in de lever zorgen ervoor dat slechts
15% van felodipine in de systemische circulatie geraakt. 15% van
het GM heeft een effect
CAVE: pompelmoes
Pompelmoes bevat een stof die CYP3A4 inhibeert waardoor
sommige medicatie minder afgebroken wordt en een grotere
biologische beschikbaarheid zal hebben.
Interfererende factoren bij opname vanuit GI-stelsel
Zuurtegraad of pH
De zure omgeving van de maag is nodig om GM op te lossen. Een
verhoogde pH kan daarom zorgen voor absorptieproblemen. Factoren
die de pH verhogen zoals PPI kunnen de absorptie van zwakke zuren
(vb. ASA) verminderen maar wel de absorptie van zwakke basen
(vb. anti-mycotica -AZOLE) verbeteren.
De zure omgeving van de maag kan medicatie (vb. omeprazole,
penicilline, erythromycine) ook afbreken (degradatie). Dit kan vermeden
worden door het GM te verpakken in een zuurbestendige capsule of
door ze aan te bieden als pro-drug die wel zuurresistent is.
Adsorptie en chelaatvorming
Voedingsvezels kunnen GM adsorberen waardoor ze minder
opgenomen worden.
Sommige GM vormen chelaten met 2+/3+ kationen (Fe, Ca, Al, Mg)
waardoor ze precipiteren en opname onmogelijk wordt. Chelatie en
precipitatie is frequent bij tetracyclines, fluoroquinolonen (-
FLOXACINE), levothyroxine en bifosfonaten. Deze GM worden best
nuchter ingenomen en zeker niet met supplementen of calciumrijke
voeding.
CAVE bisfosfonaten: bisfosfonaten worden gebruikt in de behandeling
van osteoporose en worden aangevuld met calcium en vitD3. Het is
belangrijk dat deze pt hun bisfosfonaten en calcium minstens 2 uur
uit elkaar nemen zodat chelaatvorming voorkomen wordt.
Ziekten en bariatrische chirurgie
Ziekten zoals gastroparese, achloorhydrie of inflammatoire aandoeningen
de normale absorptie ernstig verstoren.
Bariatrische chirurgie verstoort de normale absorptie doordat de
passagetijd verkort wordt en het absorbeerbaar oppervlak verkleint.
3
, Farmacologie 3de bach geneeskunde KUL
Distributie
Distributievolume
Distributie is een reversibel proces waarbij er een evenwicht ontstaat
tussen ongebonden GM concentratie in de bloedbaan en
ongebonden GM concentratie in de weefsels. Als beide concentraties
gelijk zijn gaat er per tijdseenheid evenveel GM vanuit de bloedbaan in de
weefsels als anders.
Distributievolume (Vd) = totale volume geneesmiddel (Ab) /
concentratie in plasma (Cp)
Het distributievolume is een fictief volume dat veel groter kan zijn dan
het beschikbare plasmavolume. Een groot Vd betekent dat het GM zich
vooral extravasculair bevindt en een klein Vd betekent dat het GM zich
vooral intravasculair bevindt.
De snelheid van distributie hangt van de fysicochemische
eigenschappen en eiwitbinding en hoe goed het GM zich over
membranen kan bewegen. Het GM zal zich eerst in goed doorbloede
organen (hersenen, nieren, lever) begeven en nadien in minder doorbloede
organen (vetweefsel, skelet).
Wat bepaald distributievolume
Fysicochemische eigenschappen
- Lipofiel/hydrofiel: lipofiele GM hebben vaak een groot
distributievolume omdat ze zich makkelijk uit de bloedbaan bewegen
- Ionisatiegraad: geïoniseerde GM hebben vaak een klein
distributievolume omdat ze niet uit de bloedbaan geraken
- Molecuulgrootte: grote moleculen hebben een klein
distributievolume omdat ze niet uit de bloedbaan geraken
Eiwitbinding
4
Absorptie
Mond
In het beste geval gebeurd er niks in de mond en wordt de tablet snel
doorgeslikt. De tablet kan echter ook gekauwd of opgelost worden. Een
tablet die doorgeslikt moet worden dus NIET PLETTEN!
Probleem 1: kauwen doet de actieve stof vrijkomen die irritatie
kan veroorzaken of afgebroken worden voor het effect heeft
Probleem 2: mensen die moeilijk kunnen slikken moeten hun
geneesmiddel laten oplossen maar kan actieve stof beïnvloeden
Maag
In de maag wordt de tablet verbrokkeld (desintegratie) en opgelost in
maagsappen (dissolutie), deze fase wordt de farmaceutische fase
genoemd. De pH in de maag is zeer laag en kan een invloed hebben op de
oplosbaarheid van GM.
Mechanismen bij de opname van stoffen over biologische
membranen
Het GM wordt geabsorbeerd over het darmepitheel en komt in het
vasculair compartiment terecht.
Paracellulair transport = tussen cellen (kleine hydrofiele moleculen
vb. lithium)
Transcellulair transport = over celmembraan
Passieve diffusie (J = D . (A/d) . P . (C0-C1))
Moleculen bewegen van hoge concentratie in lumen naar lage
concentratie in cellen volgens de concentratiegradiënt (C0-C1).
De snelheid van transport (J) hangt af van de diffusie-constante
(D), oppervlakte (A), dikte celmembraan (d) en partitiecoëfficiënt (P)
o Diffusieconstante (D) = hoe gemakkelijk gaat molecule
door het membraan obv grootte
Zeer kleine moleculen hebben een hoge
diffusieconstante
Zeer grote moleculen hebben een lage
diffusieconstante
o Oppervlakte (A)
Als de oppervlakte verkleint zal er minder GM worden
opgenomen
o Partitiecoëfficiënt (P) = hoe gemakkelijk gaat molecule
door het membraan obv lading
Zeer lipofiele moleculen hebben P = 1 blijft in
lipidenlaag steken
1
,Farmacologie 3de bach geneeskunde KUL
Zeer hydrofiele moleculen hebben P = 0 geraakt
niet door lipidenlaag
Ideale P is niet te groot en niet te klein zodat het snel
over het celmembraan beweegt (P ~ 0,75)
Carrier-gemedieerd actief transport
Carrier-gemedieerd actief transport verplaatst moleculen
tegen de concentratiegradiënt en gebruikt hierbij energie. Dit
systeem bestaat in de dunne darm, niertubuli en BBB.
Voornamelijk hydrofiele stoffen maken hier gebruik van omdat ze
anders niet over het celmembraan geraken (vb. glucose, galzouten,
aminozuren). De drageiwitten zijn substraatspecifiek,
verzadigbaar en onderhevig aan competitie.
o Snelheid van transport (Michaëlis-Menten kinetiek)
C . Vmax
V=
K m +C
Bij lage concentratie is er een lineair verband
tussen snelheid en concentratie
Bij hoge concentratie gaat snelheid tot Vmax
(saturatie wordt bereikt)
Mechanismen die opname van stoffen beïnvloeden
Effluxmechanismen en transportmoleculen
P-glycoproteïne (P-gp) is een eiwit gecodeerd door het multi drug
resistance (MDR) gen en speelt een rol bij resistentie aan
cytostatica. De P-gp eiwitten pompen GM actief uit de cel waardoor
sommige medicatie altijd parenteraal moet worden ingenomen.
P-gp expressie is beïnvloedbaar. Sommige medicatie (vb. rifampicine)
stimuleert P-gp expressie waardoor er andere medicatie minder wordt
opgenomen (therapeutische interactie).
P-gp inhibitoren (vb. verapamil, amiodarone) inhiberen de werking
van P-gp waardoor andere medicatie meer wordt opgenomen
(therapeutische interactie).
Metabole enzymen (= first-pass effect)
Metabole enzymen zoals CYP3A4 zorgen voor biotransformatie in de
enterocyten van de dunne darm en de hepatocyten van de lever
waardoor de biologische beschikbaarheid van een GM in de
systemische circulatie verlaagt wordt.
Vb. felodipine (-DIPINE = calciumkanaalblokkers)
2
,Farmacologie 3de bach geneeskunde KUL
CYP3A4 in de dunne darm en in de lever zorgen ervoor dat slechts
15% van felodipine in de systemische circulatie geraakt. 15% van
het GM heeft een effect
CAVE: pompelmoes
Pompelmoes bevat een stof die CYP3A4 inhibeert waardoor
sommige medicatie minder afgebroken wordt en een grotere
biologische beschikbaarheid zal hebben.
Interfererende factoren bij opname vanuit GI-stelsel
Zuurtegraad of pH
De zure omgeving van de maag is nodig om GM op te lossen. Een
verhoogde pH kan daarom zorgen voor absorptieproblemen. Factoren
die de pH verhogen zoals PPI kunnen de absorptie van zwakke zuren
(vb. ASA) verminderen maar wel de absorptie van zwakke basen
(vb. anti-mycotica -AZOLE) verbeteren.
De zure omgeving van de maag kan medicatie (vb. omeprazole,
penicilline, erythromycine) ook afbreken (degradatie). Dit kan vermeden
worden door het GM te verpakken in een zuurbestendige capsule of
door ze aan te bieden als pro-drug die wel zuurresistent is.
Adsorptie en chelaatvorming
Voedingsvezels kunnen GM adsorberen waardoor ze minder
opgenomen worden.
Sommige GM vormen chelaten met 2+/3+ kationen (Fe, Ca, Al, Mg)
waardoor ze precipiteren en opname onmogelijk wordt. Chelatie en
precipitatie is frequent bij tetracyclines, fluoroquinolonen (-
FLOXACINE), levothyroxine en bifosfonaten. Deze GM worden best
nuchter ingenomen en zeker niet met supplementen of calciumrijke
voeding.
CAVE bisfosfonaten: bisfosfonaten worden gebruikt in de behandeling
van osteoporose en worden aangevuld met calcium en vitD3. Het is
belangrijk dat deze pt hun bisfosfonaten en calcium minstens 2 uur
uit elkaar nemen zodat chelaatvorming voorkomen wordt.
Ziekten en bariatrische chirurgie
Ziekten zoals gastroparese, achloorhydrie of inflammatoire aandoeningen
de normale absorptie ernstig verstoren.
Bariatrische chirurgie verstoort de normale absorptie doordat de
passagetijd verkort wordt en het absorbeerbaar oppervlak verkleint.
3
, Farmacologie 3de bach geneeskunde KUL
Distributie
Distributievolume
Distributie is een reversibel proces waarbij er een evenwicht ontstaat
tussen ongebonden GM concentratie in de bloedbaan en
ongebonden GM concentratie in de weefsels. Als beide concentraties
gelijk zijn gaat er per tijdseenheid evenveel GM vanuit de bloedbaan in de
weefsels als anders.
Distributievolume (Vd) = totale volume geneesmiddel (Ab) /
concentratie in plasma (Cp)
Het distributievolume is een fictief volume dat veel groter kan zijn dan
het beschikbare plasmavolume. Een groot Vd betekent dat het GM zich
vooral extravasculair bevindt en een klein Vd betekent dat het GM zich
vooral intravasculair bevindt.
De snelheid van distributie hangt van de fysicochemische
eigenschappen en eiwitbinding en hoe goed het GM zich over
membranen kan bewegen. Het GM zal zich eerst in goed doorbloede
organen (hersenen, nieren, lever) begeven en nadien in minder doorbloede
organen (vetweefsel, skelet).
Wat bepaald distributievolume
Fysicochemische eigenschappen
- Lipofiel/hydrofiel: lipofiele GM hebben vaak een groot
distributievolume omdat ze zich makkelijk uit de bloedbaan bewegen
- Ionisatiegraad: geïoniseerde GM hebben vaak een klein
distributievolume omdat ze niet uit de bloedbaan geraken
- Molecuulgrootte: grote moleculen hebben een klein
distributievolume omdat ze niet uit de bloedbaan geraken
Eiwitbinding
4
