Stofwisseling en hormonen 1
Endocriene pancreas : fysiologie
& fysiopathologie
Pancreas heeft een endocrien en exocrien gedeelte. Wij zullen ons focussen op het
endocriene gedeelte. De endocriene cellen zijn gegroepeerd in eilandjes van Langerhans
(1-1,5% van totale pancreas massa, 1-1,5 miljoen eilandjes van Langerhans).
4 types cellen hierin:
- ß-cellen: vormen het hoofdaandeel (60-75%),
maken insuline aan (belangrijkste stimulus insuline
vrijstelling is glucose)
- 𝛼-cellen (20-25%): maken glucagon, deze heeft
een dubbele rol
o Enerzijds beperkte stimulator insuline
secretie (soort natuurlijke bescherming?)
o Anderzijds 1 van de belangrijkste Counter
regulatory hormones (tegenspeler) van
insuline, beschermen tegen diepgaande
hypoglycemie. Doen dit door thv lever
gluconeogenese en glycogenolyse te
realiseren
- Deltacellen (4%): somatostatine, gaat insuline en glucagon secretie remmen, maar ook
die van andere hormonen (bv ACTH en groeihormoon). Wordt gebruikt bij mensen met
hypofyseprobleem (als iemand tumor heeft die veel groeihormoon maakt, hebben
acromegalie (grote handen en voeten))
- PP of F-cellen (2%): pancreatic polypeptide
Secretie van die hormonen gebeurt door stimulus van verschillende zaken. de cellen van
Langerhans communiceren met elkaar en beïnvloeden elkaars secretie, en krijgen ook
signamen van daarbuiten.
Humorale communicatie: die eilandjes zijn rijk gevasculariseerd, bloedvoorziening loopt
van centrum naar periferie, met glucose, AZ’en en andere elementen die hierin
circuleren. Dit is de reden waarom in klassieke omstandigheden weinig glucagon de
insuline secretie zal stimuleren.
Cel-tot-cel communicatie: zowel gap junctions als tight junctions verbinden de
verschillende eilandjescellen met elkaar.
Neurale communicatie: de hormonale secretie wordt ook beïnvloed door zowel
sympatische als parasympatische takken van het autonoom ZS. Cholinerge signalen
zetten ß cellen aan tot productie insuline. Adrenerge stimulatie kan zowel een
stimulerend als inhiberend effect hebben, afh van ofwel 𝛼- of ß-adrenerge effecten
domineren.
Mensen met type 1 diabetes: zijn sterk ontregeld, schommelende glycemies, voelen na een
tijd hypoglycemie niet meer (gevaarlijk, vallen op straat) wanneer hypo unawareness, dan
kan er gekozen worden voor transplantatie. 2 opties: ß cel transplantatie (endocriene cellen
transplanteren) of full pancreas transplantatie. Vooraleer een succesvolle transplantatie er
,Stofwisseling en hormonen 1
is, moeten we van 5-6 mensen pancreata harvesten om voldoende endocriene cellen te
hebben om die persoon te helpen (celmassa van endocriene cel is heel laag, sterft af)
Gebeurt via vena porta, ß-cellen worden in lever gespoten, dan heb je kans op insuline
onafhankelijkheid. In lever want rijk gevasculariseerd orgaan, met hoge O 2 capaciteit.
Hormonen distributie over menselijke pancreas
Insuline producerende cellen zitten overal geconcentreerd,
maar vnl in het centrum van een eilandje van Langerhans.
Pancreatic polypeptide zie je meer conc in processus
uncinatus, en glucagon meer thv cauda (niet kennen)
Biosynthese van insuline
Wordt gesynthetiseerd vanuit gen op chrom11 in respons vnl
op glucose. Er wordt een preproinsuline in ER gemaakt,
wordt verder gevouwen thv golgi, er zijn S-bruggen die a – en
b ketens verbinden, beide ketens verbonden door connecting
peptide (C-peptide) . Die proinsuline wordt verpakt in
secretoire granules en wordt in equimolaire hoeveelheden
uitgescheiden en verwerkt naar C-peptide en insuline dat
bestaat uit A- en B-keten verbonden door disulfide-bruggen.
De secretoire granules bevatten dus equimolair
hoeveelheden van insuline en C-peptide, en tevens een
kleine conc aan proinsuline.
Pt die met diabetes type 1 inspuiten, insuline bevat enkel a
en b ketens, bevat geen c-keten.
o Onderscheid type 1 en 2: C-peptide meten, merker
van endogene insuline synthese. Als type 1 pt, dan
gaat er geen C-peptide zijn. Bij type 2 is er nog redelijk
hoge C-peptide, maken nog insuline.
Ongeveer 60% van het insuline dat wordt gesecreteerd in de portale circulatie wordt tijdens
een first pass in de lever geëlimineerd, in tegenstelling tot C-peptide dat niet door de lever
geëlimineerd wordt. C-peptide wordt uiteindelijk geëxcreteerd door de nieren.
Insuline & C peptide structuur
Farma heeft door AZ wisseling in b keten ervoor gezorgd dat die ingespoten insuline andere
farmacokinetische en -dynamische eigenschappen krijgt. Je kan traagwerkende en
snelwerkende insuline krijgen door AZ aanpassing.
,Stofwisseling en hormonen 1
Secretie van insuline (KENNEN!)
1. VIA KREBCYCLUS, CA2+-CALMODULINE, PROTEIN KINASE B PATHWAY:
Belangrijkste stimulus: glucose
Glucose gaat via GLUT2 transporter binnenkomen in ß cel, transporter wordt
geëxprimeerd op membraan ß cel, is insuline onafhankelijk (!). glucose wordt door
glucokinase omgezet tot glucose-6-P, dan tot pyruvaat. In Kreb wordt het verder omgezet
tot acetyl-CoA, daar elektronen geproduceerd die in elektronenketen zorgen voor
productie ATP, ATP zorgt dat ATP gevoelige K-kanalen sluiten depolarisatie
celmembraan (membraanpotentiaal wordt positiever), Voltage gated Ca-kanalen gaan
open in celmembraan, je krijgt Ca-influx, deze zorgt dat Ca dat in ER opgeslagen is ook
wordt vrijgesteld dus Ca-induced Ca release
(2 bronnen van Ca). verhoogde IC Ca concentraties, zorgen dat insuline dat in secretoire
granules is opgeslagen, wordt gesecreteerd (exocytose en secretie insuline in
bloedbaan).
AZ (Arginine, leucine) kunnen via Kreb en K-kanalen ook zelfde weg volgen, maar
zwakkere stimulus dan glucose.
Ketonzuren
Vrije vetzuren
Fructose
2. VIA ADENYLAAT CYCLASE, cAMP, PROTEIN KINASE A PATHWAY:
Er zijn ook andere producten die insuline secretie kunnen stimuleren, zoals glucagon en
ß-adrenerge agonisten. Die koppelen aan hun receptor (G-proteine gekoppeld), hierdoor
adenylaat cyclase geactiveerd met vorming cAMP, dit zorgt voor protein kinase A
secretie, die opnieuw ervoor zal zorgen dat insuline opgeslagen in secretoire granules
kan gesecreteerd worden.
o Glucagon zit in periferie, ß cellen zitten centraal, dus op zich heeft glucagon een heel
zwak effect. Waarom gebeurt dit toch, stel diabetespatienten hebben teveel
medicatie genomen of teveel gesport (type 1 pt), die hebben hypo, krijgen glucagon
toegediend dan stijgt suiker, dus beetje controlerend mechanisme, maar zwakke
stimulus.
, Stofwisseling en hormonen 1
In kliniek gebruikt: glucagon-like peptide-1 (GLP1) receptor agonisten: spuitjes 1 keer
per week toegediend, hebben een zeer goed glucose verlagend effect, en blijken cardio-
en nefroprotectief.
REMMEN insuline secretie: somatostatine en 𝛼-agonisten (glucagon inhibeert adenylaat
cyclase waardoor insuline vrijstelling geremd wordt).
3. VIA PHOSPHOLIPASE C, IP3 + DAG, PROTEIN KINASE C PATHWAY:
Cholecystokinine (CCK)
Acetylcholine (Ach)
Binden aan hun G-gekoppelde receptor, phospholipase C wordt vrijgesteld met vorming
diacylglycerol (DAG) en PIP-2: PIP-2 geeft vorming inositol trifosfaat (IP 3) dat Ca vrijzetting
opnieuw stimuleert, en DAG geeft vorming proteine kinase C, zorgt voor gentranscriptie en
opnieuw vrijstelling insuline.
Behandeling diabetes type 2 : GLP-1 gebruikt. Men is nu ook trials bezig met GIP (glucose-
afhankelijke insulinotroop polypeptide) .
o GLP-1 kan niet bij type 1 gebruikt worden, want geen insuline productie. (wat betreft
glucose effecten)
GLP-1
Werkt op een glucose-afhankelijke wijze, dus in omstandigheden van hyperglycemie gaat
het actief zijn (bij euglycemie weinig actief).
Stel in euglycemie (glucose verdwijnt), en je spuit GLP-1 in, dan zie je weinig insuline
vrijstelling. Bij hyperglycemie, dan zie je bij binding GLP-1 een potentiatie, je krijgt veel
insuline vrijstelling. dus GLP-1 handige molecule.
Insulinesecretie via Sulfonylurea
Op de celmembraan van de ß-cellen zit er
een sulfonyl-ureum receptor. Wanneer
sulfonylureum bindt aan receptor, krijg je op
nieuw vrijstelling insuline naar circulatie.
Verschil met GLP-1: GLP-1 doet dit op
glucose afhankelijke wijze, sulfonylurea doet
dit op glucose-onafhankelijke wijze (bindt
op receptor en je krijgt vrijstelling). dus
continue vrijstelling insuline door
sulfonylurea geeft gevaar op hypoglycemie.
Endocriene pancreas : fysiologie
& fysiopathologie
Pancreas heeft een endocrien en exocrien gedeelte. Wij zullen ons focussen op het
endocriene gedeelte. De endocriene cellen zijn gegroepeerd in eilandjes van Langerhans
(1-1,5% van totale pancreas massa, 1-1,5 miljoen eilandjes van Langerhans).
4 types cellen hierin:
- ß-cellen: vormen het hoofdaandeel (60-75%),
maken insuline aan (belangrijkste stimulus insuline
vrijstelling is glucose)
- 𝛼-cellen (20-25%): maken glucagon, deze heeft
een dubbele rol
o Enerzijds beperkte stimulator insuline
secretie (soort natuurlijke bescherming?)
o Anderzijds 1 van de belangrijkste Counter
regulatory hormones (tegenspeler) van
insuline, beschermen tegen diepgaande
hypoglycemie. Doen dit door thv lever
gluconeogenese en glycogenolyse te
realiseren
- Deltacellen (4%): somatostatine, gaat insuline en glucagon secretie remmen, maar ook
die van andere hormonen (bv ACTH en groeihormoon). Wordt gebruikt bij mensen met
hypofyseprobleem (als iemand tumor heeft die veel groeihormoon maakt, hebben
acromegalie (grote handen en voeten))
- PP of F-cellen (2%): pancreatic polypeptide
Secretie van die hormonen gebeurt door stimulus van verschillende zaken. de cellen van
Langerhans communiceren met elkaar en beïnvloeden elkaars secretie, en krijgen ook
signamen van daarbuiten.
Humorale communicatie: die eilandjes zijn rijk gevasculariseerd, bloedvoorziening loopt
van centrum naar periferie, met glucose, AZ’en en andere elementen die hierin
circuleren. Dit is de reden waarom in klassieke omstandigheden weinig glucagon de
insuline secretie zal stimuleren.
Cel-tot-cel communicatie: zowel gap junctions als tight junctions verbinden de
verschillende eilandjescellen met elkaar.
Neurale communicatie: de hormonale secretie wordt ook beïnvloed door zowel
sympatische als parasympatische takken van het autonoom ZS. Cholinerge signalen
zetten ß cellen aan tot productie insuline. Adrenerge stimulatie kan zowel een
stimulerend als inhiberend effect hebben, afh van ofwel 𝛼- of ß-adrenerge effecten
domineren.
Mensen met type 1 diabetes: zijn sterk ontregeld, schommelende glycemies, voelen na een
tijd hypoglycemie niet meer (gevaarlijk, vallen op straat) wanneer hypo unawareness, dan
kan er gekozen worden voor transplantatie. 2 opties: ß cel transplantatie (endocriene cellen
transplanteren) of full pancreas transplantatie. Vooraleer een succesvolle transplantatie er
,Stofwisseling en hormonen 1
is, moeten we van 5-6 mensen pancreata harvesten om voldoende endocriene cellen te
hebben om die persoon te helpen (celmassa van endocriene cel is heel laag, sterft af)
Gebeurt via vena porta, ß-cellen worden in lever gespoten, dan heb je kans op insuline
onafhankelijkheid. In lever want rijk gevasculariseerd orgaan, met hoge O 2 capaciteit.
Hormonen distributie over menselijke pancreas
Insuline producerende cellen zitten overal geconcentreerd,
maar vnl in het centrum van een eilandje van Langerhans.
Pancreatic polypeptide zie je meer conc in processus
uncinatus, en glucagon meer thv cauda (niet kennen)
Biosynthese van insuline
Wordt gesynthetiseerd vanuit gen op chrom11 in respons vnl
op glucose. Er wordt een preproinsuline in ER gemaakt,
wordt verder gevouwen thv golgi, er zijn S-bruggen die a – en
b ketens verbinden, beide ketens verbonden door connecting
peptide (C-peptide) . Die proinsuline wordt verpakt in
secretoire granules en wordt in equimolaire hoeveelheden
uitgescheiden en verwerkt naar C-peptide en insuline dat
bestaat uit A- en B-keten verbonden door disulfide-bruggen.
De secretoire granules bevatten dus equimolair
hoeveelheden van insuline en C-peptide, en tevens een
kleine conc aan proinsuline.
Pt die met diabetes type 1 inspuiten, insuline bevat enkel a
en b ketens, bevat geen c-keten.
o Onderscheid type 1 en 2: C-peptide meten, merker
van endogene insuline synthese. Als type 1 pt, dan
gaat er geen C-peptide zijn. Bij type 2 is er nog redelijk
hoge C-peptide, maken nog insuline.
Ongeveer 60% van het insuline dat wordt gesecreteerd in de portale circulatie wordt tijdens
een first pass in de lever geëlimineerd, in tegenstelling tot C-peptide dat niet door de lever
geëlimineerd wordt. C-peptide wordt uiteindelijk geëxcreteerd door de nieren.
Insuline & C peptide structuur
Farma heeft door AZ wisseling in b keten ervoor gezorgd dat die ingespoten insuline andere
farmacokinetische en -dynamische eigenschappen krijgt. Je kan traagwerkende en
snelwerkende insuline krijgen door AZ aanpassing.
,Stofwisseling en hormonen 1
Secretie van insuline (KENNEN!)
1. VIA KREBCYCLUS, CA2+-CALMODULINE, PROTEIN KINASE B PATHWAY:
Belangrijkste stimulus: glucose
Glucose gaat via GLUT2 transporter binnenkomen in ß cel, transporter wordt
geëxprimeerd op membraan ß cel, is insuline onafhankelijk (!). glucose wordt door
glucokinase omgezet tot glucose-6-P, dan tot pyruvaat. In Kreb wordt het verder omgezet
tot acetyl-CoA, daar elektronen geproduceerd die in elektronenketen zorgen voor
productie ATP, ATP zorgt dat ATP gevoelige K-kanalen sluiten depolarisatie
celmembraan (membraanpotentiaal wordt positiever), Voltage gated Ca-kanalen gaan
open in celmembraan, je krijgt Ca-influx, deze zorgt dat Ca dat in ER opgeslagen is ook
wordt vrijgesteld dus Ca-induced Ca release
(2 bronnen van Ca). verhoogde IC Ca concentraties, zorgen dat insuline dat in secretoire
granules is opgeslagen, wordt gesecreteerd (exocytose en secretie insuline in
bloedbaan).
AZ (Arginine, leucine) kunnen via Kreb en K-kanalen ook zelfde weg volgen, maar
zwakkere stimulus dan glucose.
Ketonzuren
Vrije vetzuren
Fructose
2. VIA ADENYLAAT CYCLASE, cAMP, PROTEIN KINASE A PATHWAY:
Er zijn ook andere producten die insuline secretie kunnen stimuleren, zoals glucagon en
ß-adrenerge agonisten. Die koppelen aan hun receptor (G-proteine gekoppeld), hierdoor
adenylaat cyclase geactiveerd met vorming cAMP, dit zorgt voor protein kinase A
secretie, die opnieuw ervoor zal zorgen dat insuline opgeslagen in secretoire granules
kan gesecreteerd worden.
o Glucagon zit in periferie, ß cellen zitten centraal, dus op zich heeft glucagon een heel
zwak effect. Waarom gebeurt dit toch, stel diabetespatienten hebben teveel
medicatie genomen of teveel gesport (type 1 pt), die hebben hypo, krijgen glucagon
toegediend dan stijgt suiker, dus beetje controlerend mechanisme, maar zwakke
stimulus.
, Stofwisseling en hormonen 1
In kliniek gebruikt: glucagon-like peptide-1 (GLP1) receptor agonisten: spuitjes 1 keer
per week toegediend, hebben een zeer goed glucose verlagend effect, en blijken cardio-
en nefroprotectief.
REMMEN insuline secretie: somatostatine en 𝛼-agonisten (glucagon inhibeert adenylaat
cyclase waardoor insuline vrijstelling geremd wordt).
3. VIA PHOSPHOLIPASE C, IP3 + DAG, PROTEIN KINASE C PATHWAY:
Cholecystokinine (CCK)
Acetylcholine (Ach)
Binden aan hun G-gekoppelde receptor, phospholipase C wordt vrijgesteld met vorming
diacylglycerol (DAG) en PIP-2: PIP-2 geeft vorming inositol trifosfaat (IP 3) dat Ca vrijzetting
opnieuw stimuleert, en DAG geeft vorming proteine kinase C, zorgt voor gentranscriptie en
opnieuw vrijstelling insuline.
Behandeling diabetes type 2 : GLP-1 gebruikt. Men is nu ook trials bezig met GIP (glucose-
afhankelijke insulinotroop polypeptide) .
o GLP-1 kan niet bij type 1 gebruikt worden, want geen insuline productie. (wat betreft
glucose effecten)
GLP-1
Werkt op een glucose-afhankelijke wijze, dus in omstandigheden van hyperglycemie gaat
het actief zijn (bij euglycemie weinig actief).
Stel in euglycemie (glucose verdwijnt), en je spuit GLP-1 in, dan zie je weinig insuline
vrijstelling. Bij hyperglycemie, dan zie je bij binding GLP-1 een potentiatie, je krijgt veel
insuline vrijstelling. dus GLP-1 handige molecule.
Insulinesecretie via Sulfonylurea
Op de celmembraan van de ß-cellen zit er
een sulfonyl-ureum receptor. Wanneer
sulfonylureum bindt aan receptor, krijg je op
nieuw vrijstelling insuline naar circulatie.
Verschil met GLP-1: GLP-1 doet dit op
glucose afhankelijke wijze, sulfonylurea doet
dit op glucose-onafhankelijke wijze (bindt
op receptor en je krijgt vrijstelling). dus
continue vrijstelling insuline door
sulfonylurea geeft gevaar op hypoglycemie.
