HOOFDSTUK 1: INLEIDING
Levenscyclus van geneesmiddelen: verschillende stadia om geneesmiddelen op
de markt te gaan brengen. Vanaf molecule in proefbuis tot commercieel preparaat.
Definitie geneesmiddel: eenvoudige of samengestelde substantie met
therapeutische of profylactische (= vaccins) eigenschappen ten opzichte ziekten bij
mens of dier.
Wordt aan mens of dier toegediend om medische diagnose te stellen of om
organische functie te herstellen, verbeteren of wijzigen.
Doel: verbeteren van de gezondheid van de patiënt en het verhogen van de
levensverwachting van de patiënt.
Werking geneesmiddel: molecule werkt in op bepaalde plaats in biologisch proces
zodat een specifiek mechanisme gestimuleerd of geïnhibeerd wordt. herstellen
van het evenwicht dat verstoord is door de ziekte opwekken van
therapeutische/profylactische respons.
Een geneesmiddel kan een antagonist en een agonist van een receptor zijn:
Agonist: geneesmiddel (de agonist) gaat samenwerken met de receptor deze
gaan effecten uitlokken stimulerend
Antagonist: antagonist gaat op receptor binden zodat overmaat dat aanwezig
is niet kan reageren met receptor minder therapeutische respons effect
willen stoppen
Meestal is de target van het geneesmiddel een enzym (er zijn veel enzymen in het
lichaam).
Voorbeeld:
Acetylsalicylzuur werkt in op een enzyme (cyclo-oxygenase).
Bij infectie wordt arachidonzuur vrijgesteld. Arachidonzuur wordt door cyclo-
oxygenase omgezet naar prostaglandines (deze maken pijnreceptoren gevoeliger).
Acetylsalicylzuur gaat de werking van cyclo-oxygenase onderdrukken zodat er
minder/geen arachidonzuur wordt omgezet naar prostaglandines.
1
,Stadia tijdens geneesmiddelontwikkeling
Verschillende stadia:
Ontdekking geneesmiddel
Synthese en isolatie van geneesmiddel
Toxiciteit
Formulatie
Farmacodynamiek en farmacokinetiek
Klinische studies
Registratieprocedure
Post-marketing surveillance (farmaco-vigilantie)
Kwaliteitscontroles
Ontdekking van het geneesmiddel
Molecule ontdekken die (in de toekomst) kan uitgroeien tot geneesmiddel.
= identificeren van componenten met therapeutische of profylactische activiteit ten
opzichte van bepaalde aandoeningen.
Dit kan door verschillende dingen gebeuren:
Per toeval (bv penicilline)
o Kan ook per toeval ontdekt zijn als nevenwerking van een bepaald
geneesmiddel, voorbeelden:
Acetylsalicylzuur bedoeld voor anti-stollende eigenschappen,
maar nu ook gebruikt voor preventie voor hartinfarct door anti
stollende eigenschappen
Viagra ontwikkeld voor cardiovasculaire aandoening met en
verhelpen van erectiestoornissen als neveneffecten
Disulfiran product gebruikt in rubberindustrie, mensen die er
werkten voelden zich niet goed bij alcoholinname nu gebruikt
voor alcoholverslaving.
Nitroglycerine mensen in springstofindustrie hadden last van
lage bloeddruk door vaatverwijdende effect nu gebruikt bij
cardiovasculaire aandoeningen.
Planten met geneeskrachtige werking (isolatie en identificatie van actieve
componenten)
o Voorbeeld: kinine, morfine, digoxine, warfarine, curare, cocaïne.
producten die uit planten geïsoleerd zijn.
Aanpassen van bestaande moleculen: versterken eigen patent/omzeilen
patent van concurrent (marktpositie verbeteren/ marktpositie van een
concurrent in te nemen) soms kleine aanpassingen aan de moleculen
andere molecule maar zelfde therapeutisch werking
o Voorbeeld: statines
Trial and error: groot aantal moleculen screenen en kijken of er iets uit komt
o Target identificator: kennis van ‘biological pathways’ (= ziektepatroon)
van ziektes is noodzakelijk target identificeren interactie met
target om therapeutische effect uit te lokken.
o Screening van moleculen: bibliotheek van moleculen in contact
brengen met target en kijken of er een respons is moet snel gaan,
eenvoudig en goedkoop
o Lead identification: leads van interactie tussen moleculen en target.
identificatie van molecule met voldoende potentieel.
2
, o Lead optimization: (lead aanpassen) aanpassen van structuur van de
lead om eigenschappen van kandidaat-geneesmiddel te optimaliseren
(activiteit, toxiciteit, opname, …) (kleine aanpassingen kijken of
interactie gaat verhogen)
Kleine aanpassingen kunnen verschil hebben in de werkzaamheid van
het geneesmiddel.
Voorbeeld: corticosteroïden moleculaire structuur zeer analoog,
zijketens kleine aanpassingen sterk verschil in werkzaamheid
(sommige sterk werkzaam en zwak werkzaam, verschillende
concentratie nodig)
o Rationele geneesmiddelontwikkeling: gaat gericht een molecule
gaan synthetiseren.
= identificatie van een 3D-strictuur van een target specifieke
synthese van molecule welke kan binden aan de target (sleutel slot)
Synthese en isolatie van geneesmiddel
Productie van geneesmiddel in voldoende hoeveelheden op een economisch
rendabele manier.
Oorsprong geneesmiddel:
Product synthetiseren chemische synthese (totaal synthese/chemische
synthese)
Natuurlijk oorsprong (planten (morfine, kinine, taxol) , dieren (insuline,
heparine, groeihormoon), mineralen (magnesium, fosfaten)).
Isolatie van werkzame componenten, structuuropheldering en (semi-)synthese:
Digitalis-planten (hartklachten), wilgenbast/moerasspirea (acetylsalicylzuur)
Toxiciteit
irritatie en allergie horen hier ook bij
Heel veel kandidaat moleculen gaan in dit traject sneuvelen.
3
, Evalueren van veiligheid voor toediening aan de mens.
Ideaal geneesmiddel: geneesmiddel met hoge affiniteit ( niet veel moeten
toedienen) en hoge selectiviteit (binden op de receptoren waarop ze moeten binden)
voor target.
Als geneesmiddel intrigeert met veel receptoren, dan ga je veel neveneffecten
hebben specificiteit belangrijk voor de neveneffecten te vermijden.
Therapeutische index: geeft je een beeld over de kracht van de index. geeft
index hoe goed je geneesmiddel is naar de toxiciteit toe.
ED50: dosis waarbij er bij 50% van de testpopulatie een respons wordt uitgelokt
TD50: dosis waarbij bij 50% van de testpopulatie neveneffecten optreden.
Grafieken van therapeutisch effect en toxisch effect moeten zo ver mogelijk uit elkaar
liggen. (= hoe hoger therapeutisch index)
Toxiciteit na éénmalige toediening en langdurig chronisch gebruik:
Acute toxiciteit (LD50): geneesmiddel gaan toedienen en kijken wat er
gebeurd (toxiciteit, neveneffecten optreden)
Subacute toxiciteit: toxiciteit bij toediening over een aantal dagen (beperkte
tijdsduur)
Chronische toxiciteit: langdurig worden ingenomen
Carcinogeniciteit: gaan er tumoren ontstaan? Meer tumoren in testgroep dan in
controlegroep?
Mutageniciteit: Gaat er ergens genetische schade optreden (mutatie)?
Teratogeniciteit: bescherming van ongeboren kind
Bij deze bovenstaande onderzoeken wordt er gebruik gemaakt van proefdieren.
Formulatie
4
Levenscyclus van geneesmiddelen: verschillende stadia om geneesmiddelen op
de markt te gaan brengen. Vanaf molecule in proefbuis tot commercieel preparaat.
Definitie geneesmiddel: eenvoudige of samengestelde substantie met
therapeutische of profylactische (= vaccins) eigenschappen ten opzichte ziekten bij
mens of dier.
Wordt aan mens of dier toegediend om medische diagnose te stellen of om
organische functie te herstellen, verbeteren of wijzigen.
Doel: verbeteren van de gezondheid van de patiënt en het verhogen van de
levensverwachting van de patiënt.
Werking geneesmiddel: molecule werkt in op bepaalde plaats in biologisch proces
zodat een specifiek mechanisme gestimuleerd of geïnhibeerd wordt. herstellen
van het evenwicht dat verstoord is door de ziekte opwekken van
therapeutische/profylactische respons.
Een geneesmiddel kan een antagonist en een agonist van een receptor zijn:
Agonist: geneesmiddel (de agonist) gaat samenwerken met de receptor deze
gaan effecten uitlokken stimulerend
Antagonist: antagonist gaat op receptor binden zodat overmaat dat aanwezig
is niet kan reageren met receptor minder therapeutische respons effect
willen stoppen
Meestal is de target van het geneesmiddel een enzym (er zijn veel enzymen in het
lichaam).
Voorbeeld:
Acetylsalicylzuur werkt in op een enzyme (cyclo-oxygenase).
Bij infectie wordt arachidonzuur vrijgesteld. Arachidonzuur wordt door cyclo-
oxygenase omgezet naar prostaglandines (deze maken pijnreceptoren gevoeliger).
Acetylsalicylzuur gaat de werking van cyclo-oxygenase onderdrukken zodat er
minder/geen arachidonzuur wordt omgezet naar prostaglandines.
1
,Stadia tijdens geneesmiddelontwikkeling
Verschillende stadia:
Ontdekking geneesmiddel
Synthese en isolatie van geneesmiddel
Toxiciteit
Formulatie
Farmacodynamiek en farmacokinetiek
Klinische studies
Registratieprocedure
Post-marketing surveillance (farmaco-vigilantie)
Kwaliteitscontroles
Ontdekking van het geneesmiddel
Molecule ontdekken die (in de toekomst) kan uitgroeien tot geneesmiddel.
= identificeren van componenten met therapeutische of profylactische activiteit ten
opzichte van bepaalde aandoeningen.
Dit kan door verschillende dingen gebeuren:
Per toeval (bv penicilline)
o Kan ook per toeval ontdekt zijn als nevenwerking van een bepaald
geneesmiddel, voorbeelden:
Acetylsalicylzuur bedoeld voor anti-stollende eigenschappen,
maar nu ook gebruikt voor preventie voor hartinfarct door anti
stollende eigenschappen
Viagra ontwikkeld voor cardiovasculaire aandoening met en
verhelpen van erectiestoornissen als neveneffecten
Disulfiran product gebruikt in rubberindustrie, mensen die er
werkten voelden zich niet goed bij alcoholinname nu gebruikt
voor alcoholverslaving.
Nitroglycerine mensen in springstofindustrie hadden last van
lage bloeddruk door vaatverwijdende effect nu gebruikt bij
cardiovasculaire aandoeningen.
Planten met geneeskrachtige werking (isolatie en identificatie van actieve
componenten)
o Voorbeeld: kinine, morfine, digoxine, warfarine, curare, cocaïne.
producten die uit planten geïsoleerd zijn.
Aanpassen van bestaande moleculen: versterken eigen patent/omzeilen
patent van concurrent (marktpositie verbeteren/ marktpositie van een
concurrent in te nemen) soms kleine aanpassingen aan de moleculen
andere molecule maar zelfde therapeutisch werking
o Voorbeeld: statines
Trial and error: groot aantal moleculen screenen en kijken of er iets uit komt
o Target identificator: kennis van ‘biological pathways’ (= ziektepatroon)
van ziektes is noodzakelijk target identificeren interactie met
target om therapeutische effect uit te lokken.
o Screening van moleculen: bibliotheek van moleculen in contact
brengen met target en kijken of er een respons is moet snel gaan,
eenvoudig en goedkoop
o Lead identification: leads van interactie tussen moleculen en target.
identificatie van molecule met voldoende potentieel.
2
, o Lead optimization: (lead aanpassen) aanpassen van structuur van de
lead om eigenschappen van kandidaat-geneesmiddel te optimaliseren
(activiteit, toxiciteit, opname, …) (kleine aanpassingen kijken of
interactie gaat verhogen)
Kleine aanpassingen kunnen verschil hebben in de werkzaamheid van
het geneesmiddel.
Voorbeeld: corticosteroïden moleculaire structuur zeer analoog,
zijketens kleine aanpassingen sterk verschil in werkzaamheid
(sommige sterk werkzaam en zwak werkzaam, verschillende
concentratie nodig)
o Rationele geneesmiddelontwikkeling: gaat gericht een molecule
gaan synthetiseren.
= identificatie van een 3D-strictuur van een target specifieke
synthese van molecule welke kan binden aan de target (sleutel slot)
Synthese en isolatie van geneesmiddel
Productie van geneesmiddel in voldoende hoeveelheden op een economisch
rendabele manier.
Oorsprong geneesmiddel:
Product synthetiseren chemische synthese (totaal synthese/chemische
synthese)
Natuurlijk oorsprong (planten (morfine, kinine, taxol) , dieren (insuline,
heparine, groeihormoon), mineralen (magnesium, fosfaten)).
Isolatie van werkzame componenten, structuuropheldering en (semi-)synthese:
Digitalis-planten (hartklachten), wilgenbast/moerasspirea (acetylsalicylzuur)
Toxiciteit
irritatie en allergie horen hier ook bij
Heel veel kandidaat moleculen gaan in dit traject sneuvelen.
3
, Evalueren van veiligheid voor toediening aan de mens.
Ideaal geneesmiddel: geneesmiddel met hoge affiniteit ( niet veel moeten
toedienen) en hoge selectiviteit (binden op de receptoren waarop ze moeten binden)
voor target.
Als geneesmiddel intrigeert met veel receptoren, dan ga je veel neveneffecten
hebben specificiteit belangrijk voor de neveneffecten te vermijden.
Therapeutische index: geeft je een beeld over de kracht van de index. geeft
index hoe goed je geneesmiddel is naar de toxiciteit toe.
ED50: dosis waarbij er bij 50% van de testpopulatie een respons wordt uitgelokt
TD50: dosis waarbij bij 50% van de testpopulatie neveneffecten optreden.
Grafieken van therapeutisch effect en toxisch effect moeten zo ver mogelijk uit elkaar
liggen. (= hoe hoger therapeutisch index)
Toxiciteit na éénmalige toediening en langdurig chronisch gebruik:
Acute toxiciteit (LD50): geneesmiddel gaan toedienen en kijken wat er
gebeurd (toxiciteit, neveneffecten optreden)
Subacute toxiciteit: toxiciteit bij toediening over een aantal dagen (beperkte
tijdsduur)
Chronische toxiciteit: langdurig worden ingenomen
Carcinogeniciteit: gaan er tumoren ontstaan? Meer tumoren in testgroep dan in
controlegroep?
Mutageniciteit: Gaat er ergens genetische schade optreden (mutatie)?
Teratogeniciteit: bescherming van ongeboren kind
Bij deze bovenstaande onderzoeken wordt er gebruik gemaakt van proefdieren.
Formulatie
4
