Hepatologie
Infectieuze hepatitis
Acute hepatitis – inflammatie en celschade Chronische hepatitis – inflammatie, celschade en fibrose
Microscopische kenmerken
Microscopische kenmerken: - Portale inflammatie/Lymfocytaire infiltratie, e.v.
- Ballooning – vacuolair of hydrops zwelling van lymfoide follikels
hepatocyten t.g.v. celschade door inflammatie - Interfase hepatitis/piecemeal necrose – disseminatie
- Apoptose – acidophylic body, picnose van kern en sterk van inflammatoire cellen vanuit portaal naar het
eosinofiel plasma leverparenchym
- Spotty lytic necrosis – ontstekingshaard in parenchym, - Apoptotische hepatocyten t.g.v. inflammatie
restanten hepatocyten omgeven door - Collecties van Kupffercellen rond beschadigde
ontsteking/aggregaten mononucleaire hepatocyten
- Canaliculaire cholestase – accumulatie van gal in de - Regeneratie van leverparenchym
canaliculi - Fibrose → levercirrose
- Regeneratie – deling van hepatocyten met twee kernen - Bridging necrose – uitbreiding naar centrolobulaire
- Hyperplasie van Kupffercellen/MF vene
- Lobulaire activiteit – inflammatoire - HepB – Ground glass cells/Matglas
cellen/ontstekingshaarden in het leverparenchym o Fijne cytoplasmatsche korreling niet zichtbaar →
(plasmacellen, lymfocyten, eosinofielen) immuuncytochemisch/HBsAg (= cytoplasma)
- Portale inflammatie o Actieve infectie – HBcAg+ in kern
- HepC :
- HepA – direct cytopathogeen effect met acute hepatitis o Macrovesiculaire steatose
- Interfase-hepatitis (portale inflammatie), intracell. o Lymfoïde aggregaten
cholestase en panlobulaire necrose o Aantasting galwegen
Evolutie Presentatie
- Herstel - Portale chronische hepatitis
- Litteken - +/- interfase hepatitis (piecemeal necrose)
- Leverfalen t.g.v. acute levercelnecrose - +/- lobulaire inflammatie
- Progressie tot chronische hepatitis en cirrose - Portale fibrose en/of lobulaire fibrose → levercirrose
- HCC
1
,Hepatitis A
Virus
- Cholestatisch virus – icterus met bilirubinestijging
- RNA-virus zonder envelop – open readingframe met splitsing tot
kleinere eiwitten na translatie
- Acute hepatitis – direct cytopathogeen effect
- Replicatie in de hepatocyt – excretie in feces via vesikels in de gal
o Hepatocellulaire necrose door immuunrespons
- Faeco-orale transmissie (slechte hygiënische omstandigheden):
persoonlijk (familie, kinderen, instelling), voedselhygiëne
(schaaldieren), bloedcontact (zz.)
Kliniek
- Subklinisch, acute hepatitis of fulminante hepatitis (stollingsstoornissen)
o Jongeren vooral cholestatisch – icterus en jeuk door intrahepatische cholestase
o Ouderen vooral icterisch en geassocieerd met beperkt mortaliteitsrisico door acuut
leverfalen en coma (= fulminante hepatitis)
- Incubatieperiode rond 30 d
o Eindigt met plotse donkere urine en gestoorde levertesten
o Transmissie 2-3w vóór icterus tot 2 weken na symptomen (daling transaminase)
- Prodromale fase – mild ~1 week
o Moeheid, spierzwakte, GI-stoornis, griepaal syndroom (HP, koorts, rilling), rash en
gewrichtspijn
- Icterische fase – geleidelijk of plots ~enkele dagen tot weken
o e.v. anorexie en lichte koorts
- Spontaan herstel binnen enkele weken – e.v. aanhoudende vermoeidheid
- Diagnose: asthenie, donkere urine, stijging ALT en e.v. AP
o IgM (acuut) – IgG enkel laattijdig met levenslang bescherming (niet diagnostisch)
2
, o Behandeling – geen, e.v. mijden van vet-voedsel en parenterale voeding bij anorexia
▪ Vermijden van alcohol en hepatotoxische medicatie
Epidemiologie
- Sero-prevalentie
o Hoge seroprevalentie – India en Subsahara Afrika: contact met Hep A op jonge
leeftijd
o Intermediaire seroprevalentie – Zuid-Amerika, noord Afrika en midden Oosten:
latere expositie met piek ~20 jaar (Age shift door toegenomen hygiëne)
o Lage prevalentie – Westerse landen: expositie op latere leeftijd >40 jaar, vooral door
reizigers
- Hepatitis A paradox: t.g.v. verbeterde socio-economische omstandigheden krijgt men
minder exposure tijdens de kinderjaren → toenemende proportie ‘kwetsbare’
adolescenten/volwassenen → toenemende proportie aan klinisch symptomatische patiënten
wegens het cummulatief verhoogd risico op cholestatisch leverlijden met de leeftijd
- Hepatitis A outbreaks – kleine epidemieën in scholen/instellingen of seizoenspatroon als
‘importpathologie’ t.g.v. vakantie naar risicogebied (vnl etnische minderheid)
o Transmissie door asymptomatische personen (kind) + viremie 2w vóór symptomen!
o 1e piek na de zomermaanden – 2e piek t.g.v. ‘huishoudcontact’
Preventie in België
- Verbeterde algehele hygiëne door handenwassen
- Vaccin – preventief of post-exposure (7-14d)
o Havrix en Vaqta – volwassen en pediatrische dosis
o Avaxim enkel volwassenen (>16 j)
o Veilig en immunogeen – zeer snelle immuunrespons
o Flexibel 2 dosis-schema: 2e vaccin op 6-18m IM
o Immunologisch geheugen met levenslange bescherming
- Risicogroepen
o Reizigers, ontwikkelingssamenwerkers, gezondheidsinstellingen, contactpersonen
van patiënten, chronische leverziekte, homoseksuele en IV-drugsgebruiker
o Vaccinatieschema voor kinderen in intermediair endemische regio’s
3
, Hepatitis B
Het Hepatitis B virus
DNA virus – ‘Dane particle’ bestaande uit een core en surface
- Surface/envelope – lipopolysaccharide en oppervlakte eiwitten
o Klein – HBsAg of S-proteïne
o Middelgroot – S en pre-S2
o Groot – S, pre-S2 en pre-S1
- Core/nucleocapside – opgebouwd uit HBcAg omheen het cDNA en
DNA polymerase
- Circulair Genoom – 4 polypeptiden (overlappende reading frames)
o 8 genotypes: A en D in Westen; B en C in ZuidOost Azië en
Verre Oosten – verband ernst van leverziekte en respons op behandeling
o Pre-S/S-gen – manteleiwitten: S-gen met ervoor het pre-S2 en pre-S1 gen.
▪ Pre-S1 = herkenning door receptor op hepatocyt – Ig-vorming voorkomt infectie
▪ S-gen = HBsAg
o Pre-core/C-gen – nucleocapside eiwit/HBcAg:
▪ Pre-core startcodon (wild-type virus): ER vorming tot HBeAg –
immuunmodulerende functie
▪ HBV variant zonder Pre-core/HBeAg vorming – viabel en kunnen repliceren
o P-gen – DNA polymerase met reverse transcriptase functie
o X-gen – eiwit met transactivatiefunctie bij transcriptie
Pathogenese
- Attachment: binding via preS1 aan leverspecifiek NTCP
- Transport van genoom naar de kern – vorming cccDNA door viraal DNA polymerase
- Transcriptie via gastheer enzymen – reverse transcriptie tot viraal DNA OF translatie tot
virale eiwitten/componenten
o Overproductie (lege) HBsAg – sferische en tubulaire filamenten in serum
o Volledig virion met HBV-DNA
o HBcAg cytoplasmatisch/NIET in serum
o HBeAg – wel in serum
- Geïnfecteerde hepatocyt – virale antigenen op het oppervlak → herkend door cT-cellen met
cellyse – immunologische aantasting van het leverparenchym, niet t.g.v. het virus!
o Inadequate immuniteit → blijvende cT-activatie met celschade
- E.v. integratie van viraal genoom in de hepatocyt → mogelijks HCC-ontwikkeling
4
Infectieuze hepatitis
Acute hepatitis – inflammatie en celschade Chronische hepatitis – inflammatie, celschade en fibrose
Microscopische kenmerken
Microscopische kenmerken: - Portale inflammatie/Lymfocytaire infiltratie, e.v.
- Ballooning – vacuolair of hydrops zwelling van lymfoide follikels
hepatocyten t.g.v. celschade door inflammatie - Interfase hepatitis/piecemeal necrose – disseminatie
- Apoptose – acidophylic body, picnose van kern en sterk van inflammatoire cellen vanuit portaal naar het
eosinofiel plasma leverparenchym
- Spotty lytic necrosis – ontstekingshaard in parenchym, - Apoptotische hepatocyten t.g.v. inflammatie
restanten hepatocyten omgeven door - Collecties van Kupffercellen rond beschadigde
ontsteking/aggregaten mononucleaire hepatocyten
- Canaliculaire cholestase – accumulatie van gal in de - Regeneratie van leverparenchym
canaliculi - Fibrose → levercirrose
- Regeneratie – deling van hepatocyten met twee kernen - Bridging necrose – uitbreiding naar centrolobulaire
- Hyperplasie van Kupffercellen/MF vene
- Lobulaire activiteit – inflammatoire - HepB – Ground glass cells/Matglas
cellen/ontstekingshaarden in het leverparenchym o Fijne cytoplasmatsche korreling niet zichtbaar →
(plasmacellen, lymfocyten, eosinofielen) immuuncytochemisch/HBsAg (= cytoplasma)
- Portale inflammatie o Actieve infectie – HBcAg+ in kern
- HepC :
- HepA – direct cytopathogeen effect met acute hepatitis o Macrovesiculaire steatose
- Interfase-hepatitis (portale inflammatie), intracell. o Lymfoïde aggregaten
cholestase en panlobulaire necrose o Aantasting galwegen
Evolutie Presentatie
- Herstel - Portale chronische hepatitis
- Litteken - +/- interfase hepatitis (piecemeal necrose)
- Leverfalen t.g.v. acute levercelnecrose - +/- lobulaire inflammatie
- Progressie tot chronische hepatitis en cirrose - Portale fibrose en/of lobulaire fibrose → levercirrose
- HCC
1
,Hepatitis A
Virus
- Cholestatisch virus – icterus met bilirubinestijging
- RNA-virus zonder envelop – open readingframe met splitsing tot
kleinere eiwitten na translatie
- Acute hepatitis – direct cytopathogeen effect
- Replicatie in de hepatocyt – excretie in feces via vesikels in de gal
o Hepatocellulaire necrose door immuunrespons
- Faeco-orale transmissie (slechte hygiënische omstandigheden):
persoonlijk (familie, kinderen, instelling), voedselhygiëne
(schaaldieren), bloedcontact (zz.)
Kliniek
- Subklinisch, acute hepatitis of fulminante hepatitis (stollingsstoornissen)
o Jongeren vooral cholestatisch – icterus en jeuk door intrahepatische cholestase
o Ouderen vooral icterisch en geassocieerd met beperkt mortaliteitsrisico door acuut
leverfalen en coma (= fulminante hepatitis)
- Incubatieperiode rond 30 d
o Eindigt met plotse donkere urine en gestoorde levertesten
o Transmissie 2-3w vóór icterus tot 2 weken na symptomen (daling transaminase)
- Prodromale fase – mild ~1 week
o Moeheid, spierzwakte, GI-stoornis, griepaal syndroom (HP, koorts, rilling), rash en
gewrichtspijn
- Icterische fase – geleidelijk of plots ~enkele dagen tot weken
o e.v. anorexie en lichte koorts
- Spontaan herstel binnen enkele weken – e.v. aanhoudende vermoeidheid
- Diagnose: asthenie, donkere urine, stijging ALT en e.v. AP
o IgM (acuut) – IgG enkel laattijdig met levenslang bescherming (niet diagnostisch)
2
, o Behandeling – geen, e.v. mijden van vet-voedsel en parenterale voeding bij anorexia
▪ Vermijden van alcohol en hepatotoxische medicatie
Epidemiologie
- Sero-prevalentie
o Hoge seroprevalentie – India en Subsahara Afrika: contact met Hep A op jonge
leeftijd
o Intermediaire seroprevalentie – Zuid-Amerika, noord Afrika en midden Oosten:
latere expositie met piek ~20 jaar (Age shift door toegenomen hygiëne)
o Lage prevalentie – Westerse landen: expositie op latere leeftijd >40 jaar, vooral door
reizigers
- Hepatitis A paradox: t.g.v. verbeterde socio-economische omstandigheden krijgt men
minder exposure tijdens de kinderjaren → toenemende proportie ‘kwetsbare’
adolescenten/volwassenen → toenemende proportie aan klinisch symptomatische patiënten
wegens het cummulatief verhoogd risico op cholestatisch leverlijden met de leeftijd
- Hepatitis A outbreaks – kleine epidemieën in scholen/instellingen of seizoenspatroon als
‘importpathologie’ t.g.v. vakantie naar risicogebied (vnl etnische minderheid)
o Transmissie door asymptomatische personen (kind) + viremie 2w vóór symptomen!
o 1e piek na de zomermaanden – 2e piek t.g.v. ‘huishoudcontact’
Preventie in België
- Verbeterde algehele hygiëne door handenwassen
- Vaccin – preventief of post-exposure (7-14d)
o Havrix en Vaqta – volwassen en pediatrische dosis
o Avaxim enkel volwassenen (>16 j)
o Veilig en immunogeen – zeer snelle immuunrespons
o Flexibel 2 dosis-schema: 2e vaccin op 6-18m IM
o Immunologisch geheugen met levenslange bescherming
- Risicogroepen
o Reizigers, ontwikkelingssamenwerkers, gezondheidsinstellingen, contactpersonen
van patiënten, chronische leverziekte, homoseksuele en IV-drugsgebruiker
o Vaccinatieschema voor kinderen in intermediair endemische regio’s
3
, Hepatitis B
Het Hepatitis B virus
DNA virus – ‘Dane particle’ bestaande uit een core en surface
- Surface/envelope – lipopolysaccharide en oppervlakte eiwitten
o Klein – HBsAg of S-proteïne
o Middelgroot – S en pre-S2
o Groot – S, pre-S2 en pre-S1
- Core/nucleocapside – opgebouwd uit HBcAg omheen het cDNA en
DNA polymerase
- Circulair Genoom – 4 polypeptiden (overlappende reading frames)
o 8 genotypes: A en D in Westen; B en C in ZuidOost Azië en
Verre Oosten – verband ernst van leverziekte en respons op behandeling
o Pre-S/S-gen – manteleiwitten: S-gen met ervoor het pre-S2 en pre-S1 gen.
▪ Pre-S1 = herkenning door receptor op hepatocyt – Ig-vorming voorkomt infectie
▪ S-gen = HBsAg
o Pre-core/C-gen – nucleocapside eiwit/HBcAg:
▪ Pre-core startcodon (wild-type virus): ER vorming tot HBeAg –
immuunmodulerende functie
▪ HBV variant zonder Pre-core/HBeAg vorming – viabel en kunnen repliceren
o P-gen – DNA polymerase met reverse transcriptase functie
o X-gen – eiwit met transactivatiefunctie bij transcriptie
Pathogenese
- Attachment: binding via preS1 aan leverspecifiek NTCP
- Transport van genoom naar de kern – vorming cccDNA door viraal DNA polymerase
- Transcriptie via gastheer enzymen – reverse transcriptie tot viraal DNA OF translatie tot
virale eiwitten/componenten
o Overproductie (lege) HBsAg – sferische en tubulaire filamenten in serum
o Volledig virion met HBV-DNA
o HBcAg cytoplasmatisch/NIET in serum
o HBeAg – wel in serum
- Geïnfecteerde hepatocyt – virale antigenen op het oppervlak → herkend door cT-cellen met
cellyse – immunologische aantasting van het leverparenchym, niet t.g.v. het virus!
o Inadequate immuniteit → blijvende cT-activatie met celschade
- E.v. integratie van viraal genoom in de hepatocyt → mogelijks HCC-ontwikkeling
4
