Casus 2; versuikering?
Leerdoelen
1) De pathofysiologie van diabetes type 2
- Insulineresistentie
2) Symptomen hyperglycemie
- Verklaring mechanismen achter symptomen
3) Wat zijn de chronische complicaties van hyperglycemie
- Rol AGE’s
4) Hoe kan je in coma raken door diabetes?
5) Wat is het werkingsmechanisme van metformine?
Uitwerken leerdoelen
1) De pathofysiologie van diabetes type 2
- Insulineresistentie
Type 2 diabetes is te wijten aan onvoldoende insulineproductie door bètacellen in het kader
van insuline resistentie. Insuline resistentie, het onvermogen van cellen om adequaat te
reageren op normale insuline spiegels, komt voornamelijk voor in de spieren, lever en
vetweefsel. In de lever onderdrukt insuline normaal gesproken de afgifte van glucose. Bij
insuline resistentie geeft de lever echter op ongepaste wijze glucose af aan het bloed. Het
aandeel insulineresistentie versus bètacel disfunctie verschilt van persoon tot persoon,
waarbij sommige voornamelijk insulineresistentie hebben slechts een klein defect in de
insulinesecretie en andere met een lichte insulineresistentie en voornamelijk een gebrek aan
insulinesecretie.
Andere potentieel belangrijke mechanismen die verband houden met diabetes type 2 en
insulineresistentie zijn; verhoogde afbraak van lipiden in vetcellen, resistentie tegen en
gebrek aan incretine (darmhormonen, bijvoorbeeld GLP-1), hoge glucagon spiegels in het
bloed, verhoogde retentie van zout en water door de nieren en ongepaste regulatie van
stofwisseling door het centrale zenuwstelsel. Echter ontwikkelen niet alle mensen met
insulineresistentie diabetes, omdat ook een verslechtering van de insulinesecretie door
bètacellen van de pancreas nodig is.
In vroege stadia van insulineresistentie breidt de massa van bètacellen zich uit, waardoor de
insulineproductie toeneemt om de insuline ongevoeligheid te compenseren. Maar wanneer
diabetes type 2 zich manifesteert, zijn ongeveer de helft van de bètacellen verloren. De
vetzuren in de bèta cellen activeren FOXO1 (transcriptiefactor), wat resulteert in
uitschakeling van de bèta cellen. Bij type 2 diabetes is er sprake van een relatieve tekort aan
insulineproducerende bètacellen, maar niet van een absoluut tekort. Dit komt doordat de
bètacellen wel nog steeds insuline produceren, maar het lichaam er minder gevoelig voor is
(insulineresistentie). Over de tijd kunnen bètacellen echter overbelast raken en hun functie
verliezen, maar dit leidt niet tot volledige uitputting of apoptose van alle bètacellen. Bij type 1
diabetes is de situatie anders. Dit is een auto-immuunziekte waarbij het immuunsysteem de
bètacellen van de alvleesklier aanvalt en vernietigt. Hierdoor ontstaat er een absoluut tekort
aan insulineproducerende bètacellen, wat uiteindelijk kan leiden tot volledige uitputting en
apoptose van deze cellen. Dit betekent dat er bij type 2 een meer drastische afname van het
aantal functionele bètacellen optreedt in vergelijking met type 1.
, Naast glucose zijn vrije vetzuren, afkomstig uit triglyceriden, de belangrijkste energiebron
voor het lichaam. Een triglyceride bestaat uit een glycerolmolecuul waaraan drie vrije
vetzuren zijn gebonden. In de lever stimuleert insuline de vorming van vrije vetzuren en hun
koppeling aan glycerol om triglyceriden te vormen, die vervolgens in VLDL-partikels worden
verpakt en uitgescheiden. Vetten zijn niet wateroplosbaar en worden daarom als
lipoproteïnen zoals VLDL naar de weefsels getransporteerd. In het capillaire vaatbed worden
de vetzuren door lipoproteïne lipase (LPL) van de triglyceriden afgesplitst en door vrije
vetzuurtransporters over het membraan van de adipocyt of spiercel getransporteerd.
Intracellulair worden deze vrije vetzuren opnieuw omgezet in triglyceriden en opgeslagen. In
vetweefsel stimuleert insuline de opname van glucose, wat bijdraagt aan de synthese van
triglyceriden, en remt het enzym hormone sensitive lipase (HSL) dat de omzetting van
triglyceriden naar vrije vetzuren bevordert.
Bij insulineresistentie zijn de insulineconcentraties in het bloed hoog, waardoor de rem op
HSL behouden blijft. Na de maaltijd worden geresorbeerde vetten in de darm verpakt in
chylomicronen, die vooral door perifere weefsels worden geklaard via LPL. De VLDL,
geproduceerd door de lever, wordt in perifere weefsels omgezet in LDL-partikels die
vervolgens door de lever worden opgeruimd. Nog rond circulerende LDL-partikels zijn
toxisch voor de vaatwand en zetten het proces van atherosclerose in gang. Het lichaam
beschikt ook over een "reverse cholesterol transport" mechanisme; HDL-partikels nemen
cholesterol uit de vaatwand op en transporteren het terug naar de lever. Bij type 2 diabetes
is de VLDL-productie verhoogd en de klaring verlaagd, wat resulteert in een verhoogde
triglyceridespiegel in het bloed, terwijl cholesterolspiegels niet of slechts beperkt stijgen door
de HDL-partikels die het terug transporteren naar de lever. Patiënten met type 2 diabetes
hebben door het verhoogde aantal en veranderde samenstelling van lipoproteïnepartikels,
gecombineerd met een verlaagd HDL, een verhoogd risico op hart- en vaatziekten (figuur 1
en 2).
Figuur 1; fysiologie lever in vetmetabolisme
Leerdoelen
1) De pathofysiologie van diabetes type 2
- Insulineresistentie
2) Symptomen hyperglycemie
- Verklaring mechanismen achter symptomen
3) Wat zijn de chronische complicaties van hyperglycemie
- Rol AGE’s
4) Hoe kan je in coma raken door diabetes?
5) Wat is het werkingsmechanisme van metformine?
Uitwerken leerdoelen
1) De pathofysiologie van diabetes type 2
- Insulineresistentie
Type 2 diabetes is te wijten aan onvoldoende insulineproductie door bètacellen in het kader
van insuline resistentie. Insuline resistentie, het onvermogen van cellen om adequaat te
reageren op normale insuline spiegels, komt voornamelijk voor in de spieren, lever en
vetweefsel. In de lever onderdrukt insuline normaal gesproken de afgifte van glucose. Bij
insuline resistentie geeft de lever echter op ongepaste wijze glucose af aan het bloed. Het
aandeel insulineresistentie versus bètacel disfunctie verschilt van persoon tot persoon,
waarbij sommige voornamelijk insulineresistentie hebben slechts een klein defect in de
insulinesecretie en andere met een lichte insulineresistentie en voornamelijk een gebrek aan
insulinesecretie.
Andere potentieel belangrijke mechanismen die verband houden met diabetes type 2 en
insulineresistentie zijn; verhoogde afbraak van lipiden in vetcellen, resistentie tegen en
gebrek aan incretine (darmhormonen, bijvoorbeeld GLP-1), hoge glucagon spiegels in het
bloed, verhoogde retentie van zout en water door de nieren en ongepaste regulatie van
stofwisseling door het centrale zenuwstelsel. Echter ontwikkelen niet alle mensen met
insulineresistentie diabetes, omdat ook een verslechtering van de insulinesecretie door
bètacellen van de pancreas nodig is.
In vroege stadia van insulineresistentie breidt de massa van bètacellen zich uit, waardoor de
insulineproductie toeneemt om de insuline ongevoeligheid te compenseren. Maar wanneer
diabetes type 2 zich manifesteert, zijn ongeveer de helft van de bètacellen verloren. De
vetzuren in de bèta cellen activeren FOXO1 (transcriptiefactor), wat resulteert in
uitschakeling van de bèta cellen. Bij type 2 diabetes is er sprake van een relatieve tekort aan
insulineproducerende bètacellen, maar niet van een absoluut tekort. Dit komt doordat de
bètacellen wel nog steeds insuline produceren, maar het lichaam er minder gevoelig voor is
(insulineresistentie). Over de tijd kunnen bètacellen echter overbelast raken en hun functie
verliezen, maar dit leidt niet tot volledige uitputting of apoptose van alle bètacellen. Bij type 1
diabetes is de situatie anders. Dit is een auto-immuunziekte waarbij het immuunsysteem de
bètacellen van de alvleesklier aanvalt en vernietigt. Hierdoor ontstaat er een absoluut tekort
aan insulineproducerende bètacellen, wat uiteindelijk kan leiden tot volledige uitputting en
apoptose van deze cellen. Dit betekent dat er bij type 2 een meer drastische afname van het
aantal functionele bètacellen optreedt in vergelijking met type 1.
, Naast glucose zijn vrije vetzuren, afkomstig uit triglyceriden, de belangrijkste energiebron
voor het lichaam. Een triglyceride bestaat uit een glycerolmolecuul waaraan drie vrije
vetzuren zijn gebonden. In de lever stimuleert insuline de vorming van vrije vetzuren en hun
koppeling aan glycerol om triglyceriden te vormen, die vervolgens in VLDL-partikels worden
verpakt en uitgescheiden. Vetten zijn niet wateroplosbaar en worden daarom als
lipoproteïnen zoals VLDL naar de weefsels getransporteerd. In het capillaire vaatbed worden
de vetzuren door lipoproteïne lipase (LPL) van de triglyceriden afgesplitst en door vrije
vetzuurtransporters over het membraan van de adipocyt of spiercel getransporteerd.
Intracellulair worden deze vrije vetzuren opnieuw omgezet in triglyceriden en opgeslagen. In
vetweefsel stimuleert insuline de opname van glucose, wat bijdraagt aan de synthese van
triglyceriden, en remt het enzym hormone sensitive lipase (HSL) dat de omzetting van
triglyceriden naar vrije vetzuren bevordert.
Bij insulineresistentie zijn de insulineconcentraties in het bloed hoog, waardoor de rem op
HSL behouden blijft. Na de maaltijd worden geresorbeerde vetten in de darm verpakt in
chylomicronen, die vooral door perifere weefsels worden geklaard via LPL. De VLDL,
geproduceerd door de lever, wordt in perifere weefsels omgezet in LDL-partikels die
vervolgens door de lever worden opgeruimd. Nog rond circulerende LDL-partikels zijn
toxisch voor de vaatwand en zetten het proces van atherosclerose in gang. Het lichaam
beschikt ook over een "reverse cholesterol transport" mechanisme; HDL-partikels nemen
cholesterol uit de vaatwand op en transporteren het terug naar de lever. Bij type 2 diabetes
is de VLDL-productie verhoogd en de klaring verlaagd, wat resulteert in een verhoogde
triglyceridespiegel in het bloed, terwijl cholesterolspiegels niet of slechts beperkt stijgen door
de HDL-partikels die het terug transporteren naar de lever. Patiënten met type 2 diabetes
hebben door het verhoogde aantal en veranderde samenstelling van lipoproteïnepartikels,
gecombineerd met een verlaagd HDL, een verhoogd risico op hart- en vaatziekten (figuur 1
en 2).
Figuur 1; fysiologie lever in vetmetabolisme
