SAMENVATTING FAMA102
Gegeneraliseerde angstoorniseen (GAD, GAS)
- Aanhoudende nervositeit ( > 6 mnd): bezorgheid en piekeren over kleine dagelijkse
problemen en gebeurtenissen
- Overhand: dagen met klachten
- Moeite om het piekeren onder controle te houden
- Symptomen: vermoeidheid, concentratie en slaapproblemen, prikkelbaarheid en
spierspanning
Sociale angststoornis (sociale fobie, SAD, SAS)
- Angst waar de patiënt wordt blootgesteld aan mogelijke kritische beoordeling door
anderen -> bang is zich belachelijk te maken
● Specifiek: angst gekoppeld aan 1 specifieke situatie (podiumvrees)
● Gegeneraliseerd: in meerdere situaties angst
Paniekstoornis
- Terugkomende, niet voorspelbare paniekaanvallen: tussen de aanvallen door ook
bang om een nieuwe aanval te krijgen -> agorafobie
● Agorafobie: angst waardoor vermijdingsgedrag ontstaan (buitenshuis zijn)
SSRI’s: werkingsmechanisme
- Selectieve en potente inhibitie van 5ht heropname: inhibitie van SERT (serotonine
transporter)
- Actie in presynaptische axon terminal en ook somatodentritische eind van serotonine
neuron dichtbij lichaamscel
- 5ht zal stijgen door blokkade van SERT
- Blokkeren van presynaptische SERT leidt niet gelijk tot veel 5ht in de synaps
- Leidt tot gelijke verhoging 5ht in somatodendritische gebied in de raphe door SERT
blokkeren daar, meer dan in de gebieden van het brein waar de axonen eindigen
- 5ht stijgt in somatodendritisch gebied -> 5ht1a autoreceptoren worden gestimuleerd
-> bijwerkingen wanneer de behandeling begint
- Na verloop van tijd: verhoogde 5ht levels bij somatodentrische 5ht1a autoreceptoren
-> downregulatie en desensitisatie -> 5ht kan niet meer effectief uitzetten van zijn
eigen afgifte -> 5ht neuron is gedisinhibeerd -> toename neuronale impuls flow
- Presynaptische somatodendritische 5ht1a autoreceptoren zijn gedesensitiseerd ->
5ht wordt opgebouwd in de synapsen -> postsynaptische 5ht receptoren worden ook
gedesensitiseerd of gedownreguleerd -> minder bijwerkingen
- Kortom: krachtige maar vertraagde disinhibitie van 5ht afgifte
SNRI’s
- Naast SERT inhibitie ook NET inhibitie: norepinephrine transporter
- Venlafaxine: sterke antidepressiva want meer NET inhibitie als de dosis wordt
verhoogd
- Zorgt ook voor dopamine toename in prefrontale cortex want DA wordt door NET
opgenomen. In PFC zijn er weinig DATs -> DA kan in de synaps diffunderen
,TCA’s
- Blokkeren heropname pompen voor norepinefrine NET en serotonine SERT
- Clomipramine: meer SERT inhibitie
- Desipramine, maprotiline, nortriptyline en protriptyline: meer selectief voor NET
inhibitie
- Sommige TCA’s hebben antagonist acties voor 5ht2a en c receptoren
- Ongewenste effecten: blokkade muscarine cholinerge receptoren, H1 histamine
receptoren, alfa 1 adrenerge receptoren en ATP afhankelijke K+ kanalen
● Blok H1 receptoren → sedatie en gewichtstoename
● Blok muscarine cholinerge receptoren → anticholinerge bijw. zoals droge
mond, urineretentie, constipatie, wazig beeld
● Blok alfa 1 adrenerge receptoren → orthostatische hypotensie en duizeligheid
● Blok ATP K+ kanalen → hoge dosering dan coma en schade aan CNS
Benzodiazepines:
- PAM: positieve allosterische modulators → bindt aan allosterische side en
neurotransmitter ook in zijn side → PAM zorgt voor conformationele veranderingen
→ kanaal nog meer open
● PAM bindt en de agonist ook → kanaal nog meer open en vaker dan wanneer
alleen agonist bindt → meer ionen in de cel
- GABA activiteit verhoogd bij GABAa types chloride ion flux → chloridekanaal opent
meer en vaker → meer ionen in de cel naar binnen → minder angst, meer slaap,
convulsies blokkeren, blokkeren kortetermijngeheugen en relaxeren spieren
Pregabaline en gabapentine
- Auxiliaire subeenheid α2-δ van spanningsafhankelijke Ca2+ kanalen op centrale
neuronen → blokkeren excitatoire neurotransmitters zoals glutamaat
● In amygdala: veroorzaakt angst
● CSTC circuits: veroorzaakt zorgen
- Binden aan α2-δ subunit van voltage sensitive calcium channels (VSCCs) →
verandering conformatie → minder Ca2+ influx → minder excessieve stimulatie van
postsynaptische receptoren
- Toepasbaar icm SSRI of SNRI of benzo’s bij patiënten die gedeeltelijk een respons
hebben en niet in remissie zijn
Buspiron
- Partiële agonist 5ht1a pre en postsynaptisch → meer 5ht activiteit in projecties naar
amygdale, pfc, thalamus → minder angst en zorgen
- Toenemen van effect SSRI’s en SNRI’s
Amygdala en de neurobiologie van angst
- Motor responses van angst worden gereguleerd door connecties tussen de
amygdala en grijze deel van hersenstam
- Endocriene reacties dat angst veroorzaakt: door connecties tussen de amygdala en
hypothalamus → veranderingen in HPA hypothalamic pituitary adrenal axis en dus
van cortisol levels
Eerste stap interventies paniekstoornis
, - Stap 1: zelfhulp is effectiever dan geen specifieke behandeling bij paniekstoornis
met/ zonder agorafobie
- SSRI:
● Zn in het begin van behandeling ondersteunen met een benzo, kortdurend
voorgeschreven
● Evidence: veilig en effectief bij PS, goed getolereerd ondanks 18% staken in
het begin van behandeling
● Langzaam ingeslopen om bijw. te beperken: 2 wkn om streefdosis in te
stellen, vervolgens na min 4 weken effect evalueren
● Dagdosering min een jaar handhaven, daarna bij remissie kan het worden
verlaagd
● Afbouwen gaat langzaam en in stappen van 3 maanden → anders kans op
onthoudingsverschijnselen → kan afbouw iets vertragen maar wel
continueren
- angst, gespannenheid, duizeligheid, tremor, slaapstoornissen, gastro-
intestinale verschijnselen
● Bij recidiveren van PS → terug naar dosering waarop geen verschijnselen
van de PS waren en langer door behandelen met de medicatie
● Vnl in het begin bijwerkingen
● Bij gelijkwaardige effectiviteit en afwezigheid van voorkeur → kies
goedkoopste
- Lage doseringen kunnen in individuele gevallen ook effectief zijn
- Dosis effect studies voor: (es)citalopram, fluoxetine, paroxetine
● Langdurig gebruik: alle SSRI’s zijn effectief → na een jaar dosering
verminderen
- citalopram, fluvoxamine, paroxetine
● Geen gewenning en verslaving want geen sprake van psychische
afhankelijkheid
Paniekstoornis TCA
- Bij voorkeur eerst middel SSRI → ineffectief of intolerantie → TCA: voorkeur
clomipramine
- Langzaam ingeslopen om bijwerkingen te beperken: 2 wkn instellen op streefdosis,
na 4 weken effect evalueren
- zn kortdurend ondersteunen met benzo
- Ook weer min 1 jaar handhaven dagdosering en evt verlagen bij remissie, let op
onthoudingsverschijnselen
- Aanbevolen dosering clomipranine is afgeleid uit aanwezigheid placebo-
gecontroleerd onderzoek en klinische ervaring
, - Te snel afbouwen → onthoudingsverschijnselen
- Evidence:
● Clomipramine en imipramine zijn effectief bij PS (ook op lange termijn),
clomipramine effectiever
● SSRI: citalopram en paroxetine effectiever dan clomipramine
● TCA’s minder veilig dan SSRI en minder goede tolerantie → uitval 30%
Moderne antidepressiva
- Venlafaxine XR: vòòr toepassen MAOI of benzo, en evt ook vòòr een TCA
- Langzaam insluiten om bijw te voorkomen
- Middel is veilig, wordt goed verdragen en waarschijnlijk blijft het effectief op lange
termijn
- vnl effectief in 75 en 150 mg → bewezen uit placebo gecontroleerd onderzoek en
klinische ervaring
MAOI PS
- Beperkt onderzocht op effectiviteit bij PS
- Fenelzine minder goed verdragen dan TCA of SSRI → meer bijw en uitval, minder
veilig
● Effectief in dosering tussen 40 en 60 mg per dag, maar geen verschil
gevonden met TCA imipramine
- Aanraden eerst benzo en dan pas fenelzine, en iig eerst met cognitieve
gedragstherapie
- Alleen door psychiater voorschrijven en langdurig behandelen bij effectiviteit
- Patiënten moeten een tyraminebeperkt dieet houden
(High potency) Benzodiazepinen
- Alprazolam, clonazepam, diazepam, lorazepam effectief gebleken
- Vanwege afhankelijkheid en bijw (sedatie) → niet 1e keuze en pas geven na
behandeling met SSRI/ TCA
● Geen verschil tussen effectiviteit benzo’s en benzo’s en imipramine
- Eerst cognitieve gedragstherapie, NB: bijw kunnen negatief effect hebben hierop
Gegeneraliseerde angstoorniseen (GAD, GAS)
- Aanhoudende nervositeit ( > 6 mnd): bezorgheid en piekeren over kleine dagelijkse
problemen en gebeurtenissen
- Overhand: dagen met klachten
- Moeite om het piekeren onder controle te houden
- Symptomen: vermoeidheid, concentratie en slaapproblemen, prikkelbaarheid en
spierspanning
Sociale angststoornis (sociale fobie, SAD, SAS)
- Angst waar de patiënt wordt blootgesteld aan mogelijke kritische beoordeling door
anderen -> bang is zich belachelijk te maken
● Specifiek: angst gekoppeld aan 1 specifieke situatie (podiumvrees)
● Gegeneraliseerd: in meerdere situaties angst
Paniekstoornis
- Terugkomende, niet voorspelbare paniekaanvallen: tussen de aanvallen door ook
bang om een nieuwe aanval te krijgen -> agorafobie
● Agorafobie: angst waardoor vermijdingsgedrag ontstaan (buitenshuis zijn)
SSRI’s: werkingsmechanisme
- Selectieve en potente inhibitie van 5ht heropname: inhibitie van SERT (serotonine
transporter)
- Actie in presynaptische axon terminal en ook somatodentritische eind van serotonine
neuron dichtbij lichaamscel
- 5ht zal stijgen door blokkade van SERT
- Blokkeren van presynaptische SERT leidt niet gelijk tot veel 5ht in de synaps
- Leidt tot gelijke verhoging 5ht in somatodendritische gebied in de raphe door SERT
blokkeren daar, meer dan in de gebieden van het brein waar de axonen eindigen
- 5ht stijgt in somatodendritisch gebied -> 5ht1a autoreceptoren worden gestimuleerd
-> bijwerkingen wanneer de behandeling begint
- Na verloop van tijd: verhoogde 5ht levels bij somatodentrische 5ht1a autoreceptoren
-> downregulatie en desensitisatie -> 5ht kan niet meer effectief uitzetten van zijn
eigen afgifte -> 5ht neuron is gedisinhibeerd -> toename neuronale impuls flow
- Presynaptische somatodendritische 5ht1a autoreceptoren zijn gedesensitiseerd ->
5ht wordt opgebouwd in de synapsen -> postsynaptische 5ht receptoren worden ook
gedesensitiseerd of gedownreguleerd -> minder bijwerkingen
- Kortom: krachtige maar vertraagde disinhibitie van 5ht afgifte
SNRI’s
- Naast SERT inhibitie ook NET inhibitie: norepinephrine transporter
- Venlafaxine: sterke antidepressiva want meer NET inhibitie als de dosis wordt
verhoogd
- Zorgt ook voor dopamine toename in prefrontale cortex want DA wordt door NET
opgenomen. In PFC zijn er weinig DATs -> DA kan in de synaps diffunderen
,TCA’s
- Blokkeren heropname pompen voor norepinefrine NET en serotonine SERT
- Clomipramine: meer SERT inhibitie
- Desipramine, maprotiline, nortriptyline en protriptyline: meer selectief voor NET
inhibitie
- Sommige TCA’s hebben antagonist acties voor 5ht2a en c receptoren
- Ongewenste effecten: blokkade muscarine cholinerge receptoren, H1 histamine
receptoren, alfa 1 adrenerge receptoren en ATP afhankelijke K+ kanalen
● Blok H1 receptoren → sedatie en gewichtstoename
● Blok muscarine cholinerge receptoren → anticholinerge bijw. zoals droge
mond, urineretentie, constipatie, wazig beeld
● Blok alfa 1 adrenerge receptoren → orthostatische hypotensie en duizeligheid
● Blok ATP K+ kanalen → hoge dosering dan coma en schade aan CNS
Benzodiazepines:
- PAM: positieve allosterische modulators → bindt aan allosterische side en
neurotransmitter ook in zijn side → PAM zorgt voor conformationele veranderingen
→ kanaal nog meer open
● PAM bindt en de agonist ook → kanaal nog meer open en vaker dan wanneer
alleen agonist bindt → meer ionen in de cel
- GABA activiteit verhoogd bij GABAa types chloride ion flux → chloridekanaal opent
meer en vaker → meer ionen in de cel naar binnen → minder angst, meer slaap,
convulsies blokkeren, blokkeren kortetermijngeheugen en relaxeren spieren
Pregabaline en gabapentine
- Auxiliaire subeenheid α2-δ van spanningsafhankelijke Ca2+ kanalen op centrale
neuronen → blokkeren excitatoire neurotransmitters zoals glutamaat
● In amygdala: veroorzaakt angst
● CSTC circuits: veroorzaakt zorgen
- Binden aan α2-δ subunit van voltage sensitive calcium channels (VSCCs) →
verandering conformatie → minder Ca2+ influx → minder excessieve stimulatie van
postsynaptische receptoren
- Toepasbaar icm SSRI of SNRI of benzo’s bij patiënten die gedeeltelijk een respons
hebben en niet in remissie zijn
Buspiron
- Partiële agonist 5ht1a pre en postsynaptisch → meer 5ht activiteit in projecties naar
amygdale, pfc, thalamus → minder angst en zorgen
- Toenemen van effect SSRI’s en SNRI’s
Amygdala en de neurobiologie van angst
- Motor responses van angst worden gereguleerd door connecties tussen de
amygdala en grijze deel van hersenstam
- Endocriene reacties dat angst veroorzaakt: door connecties tussen de amygdala en
hypothalamus → veranderingen in HPA hypothalamic pituitary adrenal axis en dus
van cortisol levels
Eerste stap interventies paniekstoornis
, - Stap 1: zelfhulp is effectiever dan geen specifieke behandeling bij paniekstoornis
met/ zonder agorafobie
- SSRI:
● Zn in het begin van behandeling ondersteunen met een benzo, kortdurend
voorgeschreven
● Evidence: veilig en effectief bij PS, goed getolereerd ondanks 18% staken in
het begin van behandeling
● Langzaam ingeslopen om bijw. te beperken: 2 wkn om streefdosis in te
stellen, vervolgens na min 4 weken effect evalueren
● Dagdosering min een jaar handhaven, daarna bij remissie kan het worden
verlaagd
● Afbouwen gaat langzaam en in stappen van 3 maanden → anders kans op
onthoudingsverschijnselen → kan afbouw iets vertragen maar wel
continueren
- angst, gespannenheid, duizeligheid, tremor, slaapstoornissen, gastro-
intestinale verschijnselen
● Bij recidiveren van PS → terug naar dosering waarop geen verschijnselen
van de PS waren en langer door behandelen met de medicatie
● Vnl in het begin bijwerkingen
● Bij gelijkwaardige effectiviteit en afwezigheid van voorkeur → kies
goedkoopste
- Lage doseringen kunnen in individuele gevallen ook effectief zijn
- Dosis effect studies voor: (es)citalopram, fluoxetine, paroxetine
● Langdurig gebruik: alle SSRI’s zijn effectief → na een jaar dosering
verminderen
- citalopram, fluvoxamine, paroxetine
● Geen gewenning en verslaving want geen sprake van psychische
afhankelijkheid
Paniekstoornis TCA
- Bij voorkeur eerst middel SSRI → ineffectief of intolerantie → TCA: voorkeur
clomipramine
- Langzaam ingeslopen om bijwerkingen te beperken: 2 wkn instellen op streefdosis,
na 4 weken effect evalueren
- zn kortdurend ondersteunen met benzo
- Ook weer min 1 jaar handhaven dagdosering en evt verlagen bij remissie, let op
onthoudingsverschijnselen
- Aanbevolen dosering clomipranine is afgeleid uit aanwezigheid placebo-
gecontroleerd onderzoek en klinische ervaring
, - Te snel afbouwen → onthoudingsverschijnselen
- Evidence:
● Clomipramine en imipramine zijn effectief bij PS (ook op lange termijn),
clomipramine effectiever
● SSRI: citalopram en paroxetine effectiever dan clomipramine
● TCA’s minder veilig dan SSRI en minder goede tolerantie → uitval 30%
Moderne antidepressiva
- Venlafaxine XR: vòòr toepassen MAOI of benzo, en evt ook vòòr een TCA
- Langzaam insluiten om bijw te voorkomen
- Middel is veilig, wordt goed verdragen en waarschijnlijk blijft het effectief op lange
termijn
- vnl effectief in 75 en 150 mg → bewezen uit placebo gecontroleerd onderzoek en
klinische ervaring
MAOI PS
- Beperkt onderzocht op effectiviteit bij PS
- Fenelzine minder goed verdragen dan TCA of SSRI → meer bijw en uitval, minder
veilig
● Effectief in dosering tussen 40 en 60 mg per dag, maar geen verschil
gevonden met TCA imipramine
- Aanraden eerst benzo en dan pas fenelzine, en iig eerst met cognitieve
gedragstherapie
- Alleen door psychiater voorschrijven en langdurig behandelen bij effectiviteit
- Patiënten moeten een tyraminebeperkt dieet houden
(High potency) Benzodiazepinen
- Alprazolam, clonazepam, diazepam, lorazepam effectief gebleken
- Vanwege afhankelijkheid en bijw (sedatie) → niet 1e keuze en pas geven na
behandeling met SSRI/ TCA
● Geen verschil tussen effectiviteit benzo’s en benzo’s en imipramine
- Eerst cognitieve gedragstherapie, NB: bijw kunnen negatief effect hebben hierop
