Inleiding
1. Chromosomale afwijkingen vs genafwijkingen
❖ vroeger: chromosomenonderzoek (of cytogenetisch onderzoek) vs DNA (of moleculair)
onderzoek
❖ nu: chromosomen- en DNA onderzoek kunnen beide types van genetische varianten
detecteren
❖ onderscheid blijft belangrijk omdat bepaalde chromosomale afwijkingen een aparte
overerving hebben (bv translocaties) of bijzondere aandoeningen kunnen veroorzaken
(bv chromosomale trisomies)
2. Volgens het overervingspatroon
Mendeliaans of monogene overerving
❖ bepaald door één gen, monogeen
❖ Mendeliaanse erfelijkheid beschrijft regels die aan de basis liggen van deze
overerving
❖ autosomaal dominant, autosomaal recessief en X-gebonden (meestal recessief,
soms dominant)
polygene en multifactoriële overerving
❖ oligene en polygene kenmerken worden bepaald door enkele of meerdere genen
❖ elk gen volgt afzonderlijk de Mendeliaanse wetmatigheden
❖ fenotype: complexer, niet te vatten in eenvoudige wetten
❖ effect van genen op een kenmerk beïnvloed door een interactie met
omgevingsfactoren en levensstijl = multifactoriële kenmerken
niet-Mendeliaanse of niet-traditionele overerving
❖ de overerving of het optreden v/e bepaald kenmerk of aandoening is soms niet te
verklaren door de klassieke Mendeliaanse wetten, bv
➢ mozaïcisme (zeldzaam in kliniek, uitz. kanker)
➢ genomische imprinting en epigenetische erfelijkheid (beperkt tot enkele zeldzame
aandoeningen, epigenetische effecten zijn nog weinig bestudeerd)
➢ uniparentale disomie (zeer uitzonderlijk)
➢ mitochondriële erfelijkheid (slechts enkele zeldzame aandoeningen)
➢ onstabiele trinucleotide repeats (meerdere, maar meestal zeldzame aandoeningen)
1
, 3. Constitutioneel of verworven
❖ constitutioneel (germline): genetische variant aanwezig in de bevruchte eicel en dus
in alle lichaamscellen
❖ verworven genetische afwijkingen ontstaan tijdens het leven, na de bevruchting
(postzygotisch)
➢ in een gedeelte v/d cellen aanwezig (mozaïcisme)
➢ meest voorkomende: kanker
genetische raadpleging: stamboom v/d familie; ook:
- miskramen
- consanguiniteit bij ouders (bloedverwantschap)
- natuurlijke zwangerschap of vruchtbaarheidsbehandeling
- afstamming: geografisch
- personen aanduiden die een (medisch) ‘probleem’ hebben
- aanleiding voor genetische raadpleging + vraag
2
,Humane genoom: structuur en variatie
1. Samenstelling van het humane genoom
❖ humaan genoom = geheel v/h DNA, aanwezig in bijna alle lichaamscellen
❖ cel bevat kern-DNA en circulair DNA in mitochondriën
❖ gemiddelde haploïde humane genoom bestaat uit 3,05 miljard basenparen
➢ 2x 3 miljard basenparen
❖ genoom bevat 63 494 genen, die coderen voor 233 615 RNA’s (transcripts)
➢ één gen kan coderen voor meerdere transcripts, door alternatieve
startcodons of door alternatieve splicing
❖ genen zijn 25% v/h totale genoom
➢ 19 969 proteïne-coderend (86 245 transcripts); elk proteïne-coderend gen heeft
ong 4 transcripts
➢ coderende delen (exons) van alle genen zijn ong 1% v/h genoom
➢ ook intronen, UTR’s (untranslated regions) en regulerende sequenties
■ bepaalde regulerende sequenties (enhancers) kunnen op grote
afstand v/h gen gelegen zijn (soms meer dan 1 miljoen basenparen)
→ gen als als ‘functionele eenheid’ komt niet altijd goed overeen met een
duidelijk afgelijnde ‘structurele eenheid’ in een bepaalde regio v/e
chromosoom
❖ per cel 6µg DNA → 180g DNA in lichaam
❖ ong 44 000 genen zijn niet coderend voor eiwitten, rol als non-coding RNA (ncRNA)
➢ housekeeping ncRNA: in alle cellen aanwezig, rol in basale cellulaire
processen
■ bv rRNA en tRNA, betrokken in de translatie van mRNA naar eiwitten;
en small nuclear RNA (snRNA) en small nucleolar RNA (snoRNA) die
een rol hebben in RNA processing en modificatie
➢ regulerende ncRNA: rol in verschillende stappen van genexpressie
■ bv miRNA
➢ short ncRNA (<200 nt) en long ncRNA (>200 nt)
❖ 75% v/h genoom is niet coderend voor genen → niet overgeschreven naar RNA;
verschillende manieren om dit DNA te klasseren
➢ unieke sequenties of repetitieve sequenties
■ minstens de helft v/h intergenische DNA is repetitief
■ onderscheidt in sequenties die geclusterd voorkomen (bv aan de
centromeren van elk chromosoom) of verspreid zijn over de chromosomen
➢ sequenties met een gekende structurele functie zoals de centromeren en
telomeren v/d chromosomen
➢ transposons (jumping genes): DNA sequenties die zich kunnen verplaatsen
van één plaats naar een andere
3
, ➢ restanten van evolutie v/h humaan genoom
■ bv pseudogenen, endogene retrovirus sequenties, DNA van verwante
Homo species (neanderthaler, denisovian)
pseudogenen = DNA-sequenties die op een gen lijken, maar in de loop v/d evolutie in een
actieve vorm zijn gemuteerd.
- bepaalde DNA-analysetechnieken laten niet toe om het onderscheid te maken
tussen functioneel en pseudogen → foutieve resultaten bij het opsporen van mutaties
in het gen
- bv vit. C: niet meer zelf kunnen aanmaken, dus innemen via voeding
endogene retrovirus-like sequenties: meestal niet functioneel
❖ permanent in DNA
❖ syncytin = endogeen retrovirus gen, functioneel zoals enveloppe
➢ fusie membranen van cytotrofoblastcellen → vormen syncytiotrofoblast
❖ humane genoom bij mens
➢ 24 chromosomen, autosomen (chromosoom 1-22) en 2
geslachtschromosomen (X en Y)
➢ mitochondriën: klein, circulair DNA (mitochondriaal DNA)
❖ databanken: genoom, sequentie, positie van genen en andere functionele of
structurele elementen (enhancers, repetitieve sequenties) en positie van elke locus
❖ locus (plaats): duidt een specifieke positie of locatie aan in het genoom
2. Gen tot kenmerk - van genotype naar fenotype
4
1. Chromosomale afwijkingen vs genafwijkingen
❖ vroeger: chromosomenonderzoek (of cytogenetisch onderzoek) vs DNA (of moleculair)
onderzoek
❖ nu: chromosomen- en DNA onderzoek kunnen beide types van genetische varianten
detecteren
❖ onderscheid blijft belangrijk omdat bepaalde chromosomale afwijkingen een aparte
overerving hebben (bv translocaties) of bijzondere aandoeningen kunnen veroorzaken
(bv chromosomale trisomies)
2. Volgens het overervingspatroon
Mendeliaans of monogene overerving
❖ bepaald door één gen, monogeen
❖ Mendeliaanse erfelijkheid beschrijft regels die aan de basis liggen van deze
overerving
❖ autosomaal dominant, autosomaal recessief en X-gebonden (meestal recessief,
soms dominant)
polygene en multifactoriële overerving
❖ oligene en polygene kenmerken worden bepaald door enkele of meerdere genen
❖ elk gen volgt afzonderlijk de Mendeliaanse wetmatigheden
❖ fenotype: complexer, niet te vatten in eenvoudige wetten
❖ effect van genen op een kenmerk beïnvloed door een interactie met
omgevingsfactoren en levensstijl = multifactoriële kenmerken
niet-Mendeliaanse of niet-traditionele overerving
❖ de overerving of het optreden v/e bepaald kenmerk of aandoening is soms niet te
verklaren door de klassieke Mendeliaanse wetten, bv
➢ mozaïcisme (zeldzaam in kliniek, uitz. kanker)
➢ genomische imprinting en epigenetische erfelijkheid (beperkt tot enkele zeldzame
aandoeningen, epigenetische effecten zijn nog weinig bestudeerd)
➢ uniparentale disomie (zeer uitzonderlijk)
➢ mitochondriële erfelijkheid (slechts enkele zeldzame aandoeningen)
➢ onstabiele trinucleotide repeats (meerdere, maar meestal zeldzame aandoeningen)
1
, 3. Constitutioneel of verworven
❖ constitutioneel (germline): genetische variant aanwezig in de bevruchte eicel en dus
in alle lichaamscellen
❖ verworven genetische afwijkingen ontstaan tijdens het leven, na de bevruchting
(postzygotisch)
➢ in een gedeelte v/d cellen aanwezig (mozaïcisme)
➢ meest voorkomende: kanker
genetische raadpleging: stamboom v/d familie; ook:
- miskramen
- consanguiniteit bij ouders (bloedverwantschap)
- natuurlijke zwangerschap of vruchtbaarheidsbehandeling
- afstamming: geografisch
- personen aanduiden die een (medisch) ‘probleem’ hebben
- aanleiding voor genetische raadpleging + vraag
2
,Humane genoom: structuur en variatie
1. Samenstelling van het humane genoom
❖ humaan genoom = geheel v/h DNA, aanwezig in bijna alle lichaamscellen
❖ cel bevat kern-DNA en circulair DNA in mitochondriën
❖ gemiddelde haploïde humane genoom bestaat uit 3,05 miljard basenparen
➢ 2x 3 miljard basenparen
❖ genoom bevat 63 494 genen, die coderen voor 233 615 RNA’s (transcripts)
➢ één gen kan coderen voor meerdere transcripts, door alternatieve
startcodons of door alternatieve splicing
❖ genen zijn 25% v/h totale genoom
➢ 19 969 proteïne-coderend (86 245 transcripts); elk proteïne-coderend gen heeft
ong 4 transcripts
➢ coderende delen (exons) van alle genen zijn ong 1% v/h genoom
➢ ook intronen, UTR’s (untranslated regions) en regulerende sequenties
■ bepaalde regulerende sequenties (enhancers) kunnen op grote
afstand v/h gen gelegen zijn (soms meer dan 1 miljoen basenparen)
→ gen als als ‘functionele eenheid’ komt niet altijd goed overeen met een
duidelijk afgelijnde ‘structurele eenheid’ in een bepaalde regio v/e
chromosoom
❖ per cel 6µg DNA → 180g DNA in lichaam
❖ ong 44 000 genen zijn niet coderend voor eiwitten, rol als non-coding RNA (ncRNA)
➢ housekeeping ncRNA: in alle cellen aanwezig, rol in basale cellulaire
processen
■ bv rRNA en tRNA, betrokken in de translatie van mRNA naar eiwitten;
en small nuclear RNA (snRNA) en small nucleolar RNA (snoRNA) die
een rol hebben in RNA processing en modificatie
➢ regulerende ncRNA: rol in verschillende stappen van genexpressie
■ bv miRNA
➢ short ncRNA (<200 nt) en long ncRNA (>200 nt)
❖ 75% v/h genoom is niet coderend voor genen → niet overgeschreven naar RNA;
verschillende manieren om dit DNA te klasseren
➢ unieke sequenties of repetitieve sequenties
■ minstens de helft v/h intergenische DNA is repetitief
■ onderscheidt in sequenties die geclusterd voorkomen (bv aan de
centromeren van elk chromosoom) of verspreid zijn over de chromosomen
➢ sequenties met een gekende structurele functie zoals de centromeren en
telomeren v/d chromosomen
➢ transposons (jumping genes): DNA sequenties die zich kunnen verplaatsen
van één plaats naar een andere
3
, ➢ restanten van evolutie v/h humaan genoom
■ bv pseudogenen, endogene retrovirus sequenties, DNA van verwante
Homo species (neanderthaler, denisovian)
pseudogenen = DNA-sequenties die op een gen lijken, maar in de loop v/d evolutie in een
actieve vorm zijn gemuteerd.
- bepaalde DNA-analysetechnieken laten niet toe om het onderscheid te maken
tussen functioneel en pseudogen → foutieve resultaten bij het opsporen van mutaties
in het gen
- bv vit. C: niet meer zelf kunnen aanmaken, dus innemen via voeding
endogene retrovirus-like sequenties: meestal niet functioneel
❖ permanent in DNA
❖ syncytin = endogeen retrovirus gen, functioneel zoals enveloppe
➢ fusie membranen van cytotrofoblastcellen → vormen syncytiotrofoblast
❖ humane genoom bij mens
➢ 24 chromosomen, autosomen (chromosoom 1-22) en 2
geslachtschromosomen (X en Y)
➢ mitochondriën: klein, circulair DNA (mitochondriaal DNA)
❖ databanken: genoom, sequentie, positie van genen en andere functionele of
structurele elementen (enhancers, repetitieve sequenties) en positie van elke locus
❖ locus (plaats): duidt een specifieke positie of locatie aan in het genoom
2. Gen tot kenmerk - van genotype naar fenotype
4
