Neuronale aandoeningen – deeltoets 1
HC2: Pre-synaptopathien
Vaak is er sprake van comobiliteit = meerdere aandoeningen samen
-bv. epilepie, autisme spectrum disorder en intellectueel disability
-combinatie van meerdere mutaties in moleculen
Familaire en sporadische orrzaken
-erfelijke vormen van epilepsie en migraine
-calciumkanalen aangedaan
-dit zijn monogenetische ziektes = één gen heeft puntmutatie wat zorgt voor verandering
aminozuur, ander eiwit en dit heeft andere functie
-deze zijn vaak early onset = ontstaan vroeg in leven
-ook te herleiden in familie stamboom
-neuronale aandoeningen die genetisch zijn (schizofrenie), maar 10% kans
-niet precies duidelijk welke genen dit zijn, polygenetisch = meerdere genen kunnen
aangedaan zijn (100-1000)
-late onset = kan later in leven ontstaan
-zijn idiopathisch = zonder bekende oorzaak ontstaan ze…
Idiopathische/polygenetische vormen verschillen ook per locus
-meerdere SNPs (single nucleotide polymorphisms) in genoom
-één base verschillend tussen individuen (hoeft niet in coderende regio)
-CNVs (copy number variants) = grotere verschillen in genoom
-deleties of duplicaties in genoom (zie hieronder)
1
,Genome wide association studies (GWAS)
-waar SNPs en CNVs? Elk bolletje is er een
-hieronder voor epilepsie, niet precies duidelijk waardoor de ziekte dus komt…
-kan ook in centromeren (down-syndroom)
-long non-coding repeats worden vaak weggelaten, want veel variatie tussen mensen, maar
geen verschillen tussen patiëntpopulatie en controle
-veel van de SNPs dragen controlegroepen ook, combinaties van verschillende SNPs zorgen voor
ziekten, daarom is dit zo lastig
-GWAS epilepsie, welke genen dragen bij aan ziekte?
-p-waarde = indicatie of SNP vaker voorkomt bij patiëntpopulatie dan controle
-vind je meer dan verwacht? Dan dragen die genen misschien bij aan aandoening
Epilepsie, veel kanaal problemen = channelopathy
-combinaties mutaties belangrijk bij fenotype
-belangrijke kanalen die vaak zijn aangedaan:
-Na voor depolarisatie -> overexcitatie
2
, -K voor hyperpolarisatie -> extra excitatie bij fout
Synaptische eiwitten betrokken bij epilepsie
-synaptotagmine bindt Ca2+ en induceert SNARE-complex -> fusie
Epileptische aanval, 1x aanval heb je het al, elke keer neemt kans toe
-hypersynchrone neuronale activiteit = alle neuronen lokaal tegelijkertijd actief
-duur = 5 minuten (status epilepticus), te meten met EEG
-bij wakker persoon = hoge frequentie, lage amplitude
-bij slaap/epileptische aanval = lage frequentie, hoge amplitude = synchronisatie
-delta waves oscillaties
-incidentie Nederland = 0,05% (nieuw per jaar)
-prevalentie in NL = 10-12 per 1000
-oorzaken en risicofactoren: hersenletsel, hersentumor, beroerte, infectie, complicaties bij
geboorte, genetisch, ideopatisch
Verschillende vormen:
-generalized = door hele brein, geen bewustzijn
-tonic-clonic = klassieke vorm, duurt 5 minuten
-absence = 10s, merk je niet veel van
-atonic = verlies spierspanning
-focal/partial seizure
3
, -simpel = gelokaliseerd motorisch (focale verlamming), sensorisch (tintelingen),
autonoom (zweten)
-complex = combinatie alles, begint prefocaal, activatie steeds meer gebieden
Primaire gegeneraliseerde seizure
-vaak is thalamus betrokken, in verbinding met hele cortex
-hyperactief signaal naar alle regio’s
-depolarisatie -> spikes groepen
-balans tussen excitatie en inhibitie, maar inhibitie verdwijnt
-meer Ca2+ instroom -> meer vesicle afgifte -> meer excitatie
-ook magnesiumblock weg, NMDA receptoren constant actief
-na een aantal seconden over in clonisch
-neuronale netwerken uitgeput, geen neurotransmitters meer om af te geven
-hierdoor rhytmische oscillaties door steeds aanmaken neurotransmitters
-AMPA = glutamaatreceptor -> excitatoir -> bij binding glutamaat Na+ naar binnen
-GABA = ionotroop -> Cl- naar binnen -> hyperpolarisatie
-Gca = VGCC -> calciuminstroom
-NMDA = ionotroop glutamaatreceptor -> Na+ + Ca, geblokkeerd door Mg2+ bij rustpotentiaal,
depolarisatie AMPA verwijdert Mg2+ blokkade
4
HC2: Pre-synaptopathien
Vaak is er sprake van comobiliteit = meerdere aandoeningen samen
-bv. epilepie, autisme spectrum disorder en intellectueel disability
-combinatie van meerdere mutaties in moleculen
Familaire en sporadische orrzaken
-erfelijke vormen van epilepsie en migraine
-calciumkanalen aangedaan
-dit zijn monogenetische ziektes = één gen heeft puntmutatie wat zorgt voor verandering
aminozuur, ander eiwit en dit heeft andere functie
-deze zijn vaak early onset = ontstaan vroeg in leven
-ook te herleiden in familie stamboom
-neuronale aandoeningen die genetisch zijn (schizofrenie), maar 10% kans
-niet precies duidelijk welke genen dit zijn, polygenetisch = meerdere genen kunnen
aangedaan zijn (100-1000)
-late onset = kan later in leven ontstaan
-zijn idiopathisch = zonder bekende oorzaak ontstaan ze…
Idiopathische/polygenetische vormen verschillen ook per locus
-meerdere SNPs (single nucleotide polymorphisms) in genoom
-één base verschillend tussen individuen (hoeft niet in coderende regio)
-CNVs (copy number variants) = grotere verschillen in genoom
-deleties of duplicaties in genoom (zie hieronder)
1
,Genome wide association studies (GWAS)
-waar SNPs en CNVs? Elk bolletje is er een
-hieronder voor epilepsie, niet precies duidelijk waardoor de ziekte dus komt…
-kan ook in centromeren (down-syndroom)
-long non-coding repeats worden vaak weggelaten, want veel variatie tussen mensen, maar
geen verschillen tussen patiëntpopulatie en controle
-veel van de SNPs dragen controlegroepen ook, combinaties van verschillende SNPs zorgen voor
ziekten, daarom is dit zo lastig
-GWAS epilepsie, welke genen dragen bij aan ziekte?
-p-waarde = indicatie of SNP vaker voorkomt bij patiëntpopulatie dan controle
-vind je meer dan verwacht? Dan dragen die genen misschien bij aan aandoening
Epilepsie, veel kanaal problemen = channelopathy
-combinaties mutaties belangrijk bij fenotype
-belangrijke kanalen die vaak zijn aangedaan:
-Na voor depolarisatie -> overexcitatie
2
, -K voor hyperpolarisatie -> extra excitatie bij fout
Synaptische eiwitten betrokken bij epilepsie
-synaptotagmine bindt Ca2+ en induceert SNARE-complex -> fusie
Epileptische aanval, 1x aanval heb je het al, elke keer neemt kans toe
-hypersynchrone neuronale activiteit = alle neuronen lokaal tegelijkertijd actief
-duur = 5 minuten (status epilepticus), te meten met EEG
-bij wakker persoon = hoge frequentie, lage amplitude
-bij slaap/epileptische aanval = lage frequentie, hoge amplitude = synchronisatie
-delta waves oscillaties
-incidentie Nederland = 0,05% (nieuw per jaar)
-prevalentie in NL = 10-12 per 1000
-oorzaken en risicofactoren: hersenletsel, hersentumor, beroerte, infectie, complicaties bij
geboorte, genetisch, ideopatisch
Verschillende vormen:
-generalized = door hele brein, geen bewustzijn
-tonic-clonic = klassieke vorm, duurt 5 minuten
-absence = 10s, merk je niet veel van
-atonic = verlies spierspanning
-focal/partial seizure
3
, -simpel = gelokaliseerd motorisch (focale verlamming), sensorisch (tintelingen),
autonoom (zweten)
-complex = combinatie alles, begint prefocaal, activatie steeds meer gebieden
Primaire gegeneraliseerde seizure
-vaak is thalamus betrokken, in verbinding met hele cortex
-hyperactief signaal naar alle regio’s
-depolarisatie -> spikes groepen
-balans tussen excitatie en inhibitie, maar inhibitie verdwijnt
-meer Ca2+ instroom -> meer vesicle afgifte -> meer excitatie
-ook magnesiumblock weg, NMDA receptoren constant actief
-na een aantal seconden over in clonisch
-neuronale netwerken uitgeput, geen neurotransmitters meer om af te geven
-hierdoor rhytmische oscillaties door steeds aanmaken neurotransmitters
-AMPA = glutamaatreceptor -> excitatoir -> bij binding glutamaat Na+ naar binnen
-GABA = ionotroop -> Cl- naar binnen -> hyperpolarisatie
-Gca = VGCC -> calciuminstroom
-NMDA = ionotroop glutamaatreceptor -> Na+ + Ca, geblokkeerd door Mg2+ bij rustpotentiaal,
depolarisatie AMPA verwijdert Mg2+ blokkade
4
