Samenvatting Lecture 1 pharmacogenetica
Wat kan de oorzaak zijn van lage medicijnen spiegels?
- Geneesmiddelinteractie
- Voedselinteractie (grapefruit verlaagd CYP3A4 activiteit
- Gen-geneesmiddel interactie (bijv. tacrolius wordt gemetaboliseerd door CYP3A4
activiteit te verlagen)
Polymorfisme in CYP3A4 kunnen verlaagde enzymcapaciteit veroorzaken: zouden
verhoogde spiegels geven.
Polymorfisme in CYP3A5 beïnvloeden expressie: zou lage spiegels kunnen verklaren
Genotypering kan worden uitgevoerd voor bijv. CYP3A4 en CYP3A5
CYP3A4 *1/*1 betekend geen afwijkingen gevonden
CYP3A5 *1/*1 homozygoot gebruik 2.5x de start doses.
Moeten we altijd genotype bepalen van CYP3A5 als we patiënt hebben met
transplantatie+tacrolimus NEE prevalentie is laag, spiegels worden frequent
gemonitord. Bij lage spiegels pas aanvragen. Bij voorbeeld cases adviseerde je de
patient grapefruit juice te nemen zodat de metabolizering van CYP3A4 afnam wat
zorgt voor hoge drug concentratie in het bloed.
Farmacogenetica omvat zowel PK als PD.
PK:
- Kan invloed hebben op presystemisch metabolism in de darm en first-pass
effect in de lever na eerste opname (A), effect op verdeling door transporters (D),
systematisch metabolisme (M) en uitscheiding (E).
- Fase 1 reactie: enzymen veranderen moleculen van geneesmiddel (maken meer
hydrofiel)
- Fase 2 reactie: koppeling van geneesmiddel (evt. na fase 1 reactie) aan een
endogeen hydrofiel molecuul (bv glucuronidering, sulfatie)
- CYP-enzymen zijn betrokken bij fase 1 reacties
Belangrijke CYP enzymen met relevante polymorphisms in de dagelijkse praktijk
- CYP2C9 couamirnes, fenytoine, glimepride
- CYP2C19 amitriptyline, clopidogrel, omeprazol
- CYP2D6 amitripytline, codeine, fluoxetine, metoprolol
- CYP3A5 tacrolimus
Huidige terminologie
Voorspeld fenotype
- Poormetabolizer: geen/nauwelijks metabole capaciteit
- Intermediate metabolizer: verlaagde metabole capciteit
- Normal metabolizer: normale metabole capaciteit door twee kopieen van
normaal functionele enzymen (let op bij CYP3A5) vroeger werd de term
extensieve metabolizer gebruikt voor deze groep
- Ultra-rapid metabolizer: verhoogde metabole capaciteit, dit is aan de orde bij
enkele farmaco-genen (belangrijkst CYP2C19 en CYP2D6)
Genotype (in de genetica noemen we dit haplotype)
- Volgt voor de meeste mensen genen de ster-allel nomenclatuur (definities
verschillen per gen)
- *1 betekend dat er geen mutaties aangetoond zijn. Let bij de interpretatie van
een resultaat goed op waar het lab op getest heeft!!
Van genotype naar voorspeld fenotype
- Bij genotyperen stellen we vast of er op een bepaalde locatie : A, T, C, of G
aanwezig zijn.
- Er kunnen op meerdere locaties in een gen mutaties aanwezig zijn. De combinatie
van genotypen voor het hele gen noemen we een haplotype (bv. SNP1A, SNP2C
Wat kan de oorzaak zijn van lage medicijnen spiegels?
- Geneesmiddelinteractie
- Voedselinteractie (grapefruit verlaagd CYP3A4 activiteit
- Gen-geneesmiddel interactie (bijv. tacrolius wordt gemetaboliseerd door CYP3A4
activiteit te verlagen)
Polymorfisme in CYP3A4 kunnen verlaagde enzymcapaciteit veroorzaken: zouden
verhoogde spiegels geven.
Polymorfisme in CYP3A5 beïnvloeden expressie: zou lage spiegels kunnen verklaren
Genotypering kan worden uitgevoerd voor bijv. CYP3A4 en CYP3A5
CYP3A4 *1/*1 betekend geen afwijkingen gevonden
CYP3A5 *1/*1 homozygoot gebruik 2.5x de start doses.
Moeten we altijd genotype bepalen van CYP3A5 als we patiënt hebben met
transplantatie+tacrolimus NEE prevalentie is laag, spiegels worden frequent
gemonitord. Bij lage spiegels pas aanvragen. Bij voorbeeld cases adviseerde je de
patient grapefruit juice te nemen zodat de metabolizering van CYP3A4 afnam wat
zorgt voor hoge drug concentratie in het bloed.
Farmacogenetica omvat zowel PK als PD.
PK:
- Kan invloed hebben op presystemisch metabolism in de darm en first-pass
effect in de lever na eerste opname (A), effect op verdeling door transporters (D),
systematisch metabolisme (M) en uitscheiding (E).
- Fase 1 reactie: enzymen veranderen moleculen van geneesmiddel (maken meer
hydrofiel)
- Fase 2 reactie: koppeling van geneesmiddel (evt. na fase 1 reactie) aan een
endogeen hydrofiel molecuul (bv glucuronidering, sulfatie)
- CYP-enzymen zijn betrokken bij fase 1 reacties
Belangrijke CYP enzymen met relevante polymorphisms in de dagelijkse praktijk
- CYP2C9 couamirnes, fenytoine, glimepride
- CYP2C19 amitriptyline, clopidogrel, omeprazol
- CYP2D6 amitripytline, codeine, fluoxetine, metoprolol
- CYP3A5 tacrolimus
Huidige terminologie
Voorspeld fenotype
- Poormetabolizer: geen/nauwelijks metabole capaciteit
- Intermediate metabolizer: verlaagde metabole capciteit
- Normal metabolizer: normale metabole capaciteit door twee kopieen van
normaal functionele enzymen (let op bij CYP3A5) vroeger werd de term
extensieve metabolizer gebruikt voor deze groep
- Ultra-rapid metabolizer: verhoogde metabole capaciteit, dit is aan de orde bij
enkele farmaco-genen (belangrijkst CYP2C19 en CYP2D6)
Genotype (in de genetica noemen we dit haplotype)
- Volgt voor de meeste mensen genen de ster-allel nomenclatuur (definities
verschillen per gen)
- *1 betekend dat er geen mutaties aangetoond zijn. Let bij de interpretatie van
een resultaat goed op waar het lab op getest heeft!!
Van genotype naar voorspeld fenotype
- Bij genotyperen stellen we vast of er op een bepaalde locatie : A, T, C, of G
aanwezig zijn.
- Er kunnen op meerdere locaties in een gen mutaties aanwezig zijn. De combinatie
van genotypen voor het hele gen noemen we een haplotype (bv. SNP1A, SNP2C
