Samenvatting bloedingsziekten, bloedsomloop - prof. Verhamme

BLOEDINGSZIEKTEN EN VENEUZE TROMBOEMBOLIE –
PROF. VERHAMME
Hoofdstuk 1: bloedstolling en antistolling (anti-trombotica en anti-
aggregentia)

1. Inleiding
25% van de overlijdens wereldwijd is ten gevolge van trombotisch complicaties.
- Coronaire trombose
- Trombose in de hersenen
- Longembolie
een trombus kan elk vaatbed treffen

2. Bloedstolling – hemostase
Op moment van beschadiging van het bloedvatensysteem treedt bloedstolling (=hemostase) op. Het
hemostatisch systeem moet interageren met de vaatwand om het bloedverlies te beperken.

1) Vasocontrictie van het endotheel
 bloedverlies doen verminderen
Het endotheel secreteert een krachtige vasocontrictor:
endotheline
Patiënten met een collageen deficiënten, kunnen deze stap
onvoldoende.



2) Primaire hemostase (=bloedplaatjes)
= bloedplaatjes adhesie en aggregatie
 vorming van een bloedplaatjesplug waarop fibrine-netwerk later
kan hechten.
- Adhesie: BP binden aan collageen en vWF die vrijkomen bij
beschadigd endotheel
o Cirkulerend vWF hecht aan beschadigd endotheel
o BP gaat zich hechten aan beschadigde bloedvatwand
door vWF-/collageen-receptor
- Activatie: vormverandering van BP
o Activatie van BP door high shear stress, vaatbeschadiging, chemische stoffen en
stimulatie van hun membraanreceptoren
- Secretie: granules vrijzetting: ADP, TXA2
- Bloedplaatjes recruitment
- Bloedplaatjes aggregatie (vWF): BP gaan aan elkaar kleven en een bloedklonter vormen


Atherosclerotische plaque: pathogenese
Atheromatose onstaat door een fragiele bloedvatwand aan de binnenkant van slagaders
 collageen wordt tentoongesteld aan circulerende bloed
 vWF gaat op collageen kleven: plaque vorming van BP (BP plug), zorgt voor herstel van het defect
 stenosegraad zal toenemen, soms kan dit leiden tot een volledige occlusie

,Voor bloedplaatjes adhesie en aggregatie is von Willebrandfactor (vWF)
nodig:
- Adhesie: bloedplaatjes kunnen aan beschadigd endotheel binden
door hun collageenreceptor of door hun vWF receptor
- Aggregatie: bloedplaatjes binden aan elkaar met hun GPIIb/IIIa
receptor
o = integrine op het membraan van BP die geactiveerd wordt
o  bruggen vormen met andere integrines, op andere BP:
 Zowel fibrinogeen als vWF kunnen als briding
molecule dienen
 GPIIb/IIIa – fibrinogeen - GPIIb/IIIa
 GPIIb/IIIa – vWF - GPIIb/IIIa

Bloedingstijd = manier op BP-functie te evalueren
Techniek: manchette opblazen tot constante druk van 40mmHg - incisie maken in de onderarm -
timen hoe lang het duurt voordat de bloeding stopt
Nu: gespecialiseerde BPfunctietesten (aggregatie, secretie) beschikbaar

Verlenging van de bloedingstijd bij:
- Thrombocytopenie
- Kwalitatieve bloedplaatjesstoornis (incl aspirine)
- Von Willebrand ziekte (= erfelijke aandoening met afwezigheid
van vWF)
- Vasculaire afwijkingen




3) Bloedstolling
Schade aan de bloedvatwand (trauma, chirurgie,…)
Tissue-factor TF is aanwezig in de bloedvatwand, en zal in aanwezigheid van bloed de stolling
initiëren. TF heeft hiervoor een co-factor nodig, nl factor VIIa (altijd aanwezig in het bloed)
 TF-VIIa: activatie van zowel factor IX als X
o Xa – Va: protrombine omzetten in thrombine (IIa)
o IXa – VIIIa

Thrombine (IIa) zal bloedplaatjes activeren (= meest potente BP-activator)
Thrombine gaat zorgen voor 4 dingen
- Amplificatie van alle stollingsfactoren: amplificatie! Snel veel trombine krijgen.
- Activatie van bloedplaatjes
- Omzetting van fibrinogeen  fibrine
- Factor XIIIa: gaat fibrine bijkomend polymeriseren

Contactactivatie (vreemde voorwerpen, bacteriën, necrotische cellen, …)
= 2e manier om bloedstolling te activeren
 activatie van factor XIIa*
 activatie van factor XIa
*factor XII is geen essentieel onderdeel van de stollingscascade, bij factor XII deficiëntie is er geen
verhoogde bloedingsneiging (>< TF deficiëntie of TF pathway inhibitor: niet leefbaar – zeer essentieel)

,Vitamine K afhankelijke binding op fosfolipiden
Gele onderdelen van de stollingscasade zijn vitamine K afhankelijk.
Vitamine K is nodig voor de synthese van functionele stollingsfactoren (II, VII, IX, X, proteïne C en S)

Vitamine K afhankelijke stollingsfactoren hebben een GLA-
domein (=gamma-gecarboxyleerd AZ).
Gamma-carboxylgroepen complexeren met Ca2+ op
membranen van geactiveerde fosfolipiden.
 Gaan stollingsfactoren vastankeren op geactiveerde BP
Carboxylatie van vit K is nodig om te hechten aan
fosfolipiden op de membranen van BP.


4) Controlemechanismen
- Natuurlijke antistollingsmechanismen:
o Antitrombine
o Proteïne C/S pathway
- Fibrinolyse: afbraak van fibrineklonters

Antitrombine
Antitrombine gaat trombine en Xa (en IXa, XIa, XIIa) neutraliseren
 doel = geactiveerde factoren, aangemaakt op plaatsen waar ze
niet nodig zijn, inactiveren.

Wanneer antitrombine circuleert is het niet actief
Bij binding van antitrombine aan heparineachtige stoffen aan de
binnenkant van gezonde bloedvaten wordt antitrombine actief.
 antitrombine gaat trombine en factor Xa neutraliseren

Toepassing:
- Antistollende werking van heperines: indirecte (via antitrombine) trombine inhibitoren
- Bij antitrombine-deficiëntie: verhoogde vatbaarheid voor trombose

, - Zwangerschap: vrouw is zeer stolbaar door verminderde synthese van heparine (door risico
op bloeding tijdens bevalling) – na bevalling risico op trombose
Proteïne C/S pathway
Wanneer trombine bindt op trombomoduline-R (=endotheel-R) op een gezond bloedvat
 vorming van trombine-trombomoduline
 activatie van proteïne C tot aPC (met co-factor proteïne S)
 neutralisatie van factor VIIIa en factor Va

Toepassing:
- Tekort aan proteïne C/S  meer risico op trombose
- Factor V leiden < puntmutatie in het gen van factor V
o = variant van factor V bij 4-5% van
Kaukasische populatie
o = factor V resistent aan neutralisatie door aPC



TF pathway inhibitor
TF pathway inhibitor inhibeert TF
(kan alleen als we een beetje factor Xa hebben)

Fibrinolyse
= proces van afbraak van gepolymeriseerd fibrine
 zorgt ervoor dat een klonter beperkt blijft tot de beschadigde vaatwand en dat klonters opgeruimd
worden eens er volledige wondheling is.

Werking: Plasminogeen  plasmine: knipt fibrine tot afbraakproducten (oa D-dimeren)
tPA (=plasminogeen-activator) kan fibrinolyse initiëren
- = urokinase
- Streptokinase komt vrij bij streptokokkeninfectie
(=vleesetende bacterie) en heeft dezelfde werking als
tPA: plasmine genereren waardoor de bacterie fibrine
kan afbreken)




3. Onderzoek van de bloedstolling
Voorwaarde voor goede bloedafname
- Bloedname op anticoagulans
- Onderzoek op bloedplaatjesarm plasma
- Bijmengen van lichaams- of infuusvocht (heparine!) vermijden

Oriënterende stollingstesten
- Protrombinetijd (PT)
- Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT)
- Fibrinogeen
- D-dimeren